Sanaxon Plus – 1000
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SANAXONE PLUS – 1000 (SANAXONE PLUS – 1000)
Composizione:
Principi attivi: ceftriaxone, sulbactam;
1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg, sulbactam sodico equivalente a sulbactam 500 mg.
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore da quasi bianco a giallo.
Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone e inibitore delle β-lattamasi.
Codice ATC J01D D63.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Sanaxon Plus – 1000 è un medicinale combinato contenente:
− ceftriaxone (una cefalosporina di terza generazione), che esercita un ampio spettro di attività contro i microrganismi sensibili in fase di moltiplicazione attiva, inibendo la biosintesi del muropeptide della membrana cellulare;
− sulbactam, che è un inibitore irreversibile della maggior parte delle principali β-lattamasi prodotte da microrganismi resistenti alla penicillina. Esso esercita un’importante attività antibatterica solo nei confronti di Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis, Pseudomonas cepacia. Il sulbactam interagisce sinergicamente con penicilline e cefalosporine e si lega ad alcune proteine che inattivano la penicillina, pertanto alcuni ceppi sensibili mostrano un’aumentata sensibilità alla combinazione rispetto al monocomponente antibiotico β-lattamico.
Il sulbactam è attivo contro (inclusi ceppi resistenti produttori di β-lattamasi):
− Gram-positivi (aerobi): Staphylococcus aureus (ceppi sensibili alla meticillina), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (emolitico β, gruppo A), Streptococcus agalactiae (emolitico β, gruppo B), streptococchi emolitici β (esclusi gruppi A e B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. È necessario considerare che i ceppi resistenti alla meticillina di Staphylococcus spp., così come Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes sono resistenti alle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone;
− Gram-negativi (aerobi): Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (altri), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominata Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (altri), Providencia rettgeri, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non tifoidei), Serratia marcescens, Serratia spp. (altri), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).
La combinazione di ceftriaxone e sulbactam, così come la ceftriaxone da sola, viene utilizzata nel trattamento della gonorrea e della sifilide, poiché Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli studi sperimentali sugli animali, e le prove cliniche dimostrano che la ceftriaxone è altamente efficace contro la sifilide primaria e secondaria;
− Anaerobi: Bacteroides spp. (inclusi alcuni ceppi di B. fragilis), Clostridium spp. (escluso C. difficile), Fusobacterium spp. (ad eccezione di F. mortiferum e F. varium), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominata Peptococcus), Peptostreptococcus spp.
Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp. produttori di β-lattamasi, in particolare B. fragilis, così come Clostridium difficile, sono resistenti alla ceftriaxone.
Poiché il principio attivo principale del medicinale è la ceftriaxone, la sensibilità al sulbactam viene determinata sulla base della sensibilità alla ceftriaxone, che può essere valutata mediante metodo di diffusione su disco o metodo di diluizione in serie su agar o brodo.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
Somministrazione intramuscolare
Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma dopo una singola iniezione intramuscolare di 1 g di medicinale è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.
Somministrazione endovenosa
Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.
Distribuzione.
Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alla concentrazione inibitoria minima per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento della concentrazione plasmatica massima media dell’8–15% (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.
Penetrazione in tessuti specifici
La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria ed è presente in piccole concentrazioni anche nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
Legame proteico
La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).
Biotrasformazione
La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.
Eliminazione
Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene escreto immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, mentre il 40–50% viene escreto immodificato con la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.
Pazienti con insufficienza renale o epatica
Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.
L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.
Nei pazienti con alterazione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale del clearance totale del farmaco e un aumento del volume di distribuzione in relazione a tale clearance totale.
Pazienti anziani
Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.
Bambini
L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione del filtrato glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.
Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale nei bambini sono più elevati rispetto agli adulti.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche; pertanto, essa si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
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Infezioni delle basse vie respiratorie;
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Otite media acuta batterica;
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Infezioni dei tessuti molli e della cute;
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Infezioni renali e delle vie urinarie;
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Infezioni ossee e articolari;
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Setticemia;
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Infezioni addominali (peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
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Meningite;
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Gonorrea;
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Profilassi delle infezioni in chirurgia.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al ceftazidime o agli inibitori delle β-lattamasi, o agli antibiotici appartenenti ai gruppi delle cefalosporine e delle penicilline. In caso di ipersensibilità alla penicillina, si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche crociate. Presenza anamnestica di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agenti antibatterici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi); insufficienza renale e/o epatica; patologie gastrointestinali anamnestiche, in particolare colite ulcerosa non specifica, enterite o colite associata all’uso di agenti antibatterici.
Il ceftazidime è controindicato:
Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale)*.
Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):
- con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*,
- che richiedono (o si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale di calcio del ceftazidime (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).
* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftazidime può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.
Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare per quanto riguarda le controindicazioni.
Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftazidime in flaconi o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa della probabilità di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftazidime. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftazidime può verificarsi anche mescolando il ceftazidime con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Il ceftazidime non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluti per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftazidime e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le infusioni. Sono stati riportati alcuni casi letali dovuti alla formazione di precipitati di sali di calcio del ceftazidime nei polmoni e nei reni di neonati. In alcuni casi, i percorsi venosi e i tempi di somministrazione del ceftazidime e delle soluzioni contenenti calcio erano diversi. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio del ceftazidime nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).
L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto anti-vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftazidime (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con le cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.
Il ceftazidime non deve essere miscelato con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.
Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale con l’uso concomitante di alte dosi di ceftazidime e diuretici potenti come il furosemide.
Il ceftazidime contiene un gruppo N-metiltiotetrazolico che potrebbe causare intolleranza all’etanolo, nonché emorragie, effetti osservati anche con altre cefalosporine.
Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato usato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.
Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e prodotti orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftazidime somministrato per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale).
Nei pazienti trattati con ceftazidime, possono verificarsi risultati falsi positivi nel test di Coombs.
Il ceftazidime, come altri antibiotici, può causare falsi positivi nei test per la galattosemia.
Analogamente, la determinazione del glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici può dare risultati falsi positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidime, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.
Gli agenti batteriostatici possono interferire con l’azione battericida delle cefalosporine.
Il ceftazidime può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Per questo motivo, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per 1 mese dopo la fine della terapia.
Il probenecid non influenza l’escrezione del ceftazidime.
Come per altri antibiotici, il ceftazidime può ridurre l’efficacia del vaccino antitifico, ma tale effetto riguarda esclusivamente lo stirpe attenuato Ty21a.
Alcol. L’assunzione di alcol durante il trattamento e per 5 giorni dopo la fine della terapia può causare reazioni come arrossamento del volto, sudorazione aumentata, cefalea e tachicardia. Non sono stati osservati effetti simili al disulfiram (tetram) immediatamente dopo l’assunzione di alcol a seguito di somministrazione di ceftazidime. Reazioni analoghe sono state osservate anche con l’uso di altre cefalosporine. I pazienti devono essere cauti nell’assumere alcolici durante il trattamento con questo medicinale. Quando si utilizza nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere usate soluzioni contenenti etanolo.
Caratteristiche d'uso.
Reazioni di ipersensibilità.
Come con altri cefalosporini, durante l'uso di ceftriaxone sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche (incluso shock anafilattico) con esito fatale, anche in assenza di anamnesi positiva. Le reazioni di ipersensibilità possono evolvere in sindrome di Coombs, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare se il paziente ha avuto in precedenza gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri agenti β-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci β-lattamici. In caso di reazioni allergiche, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un trattamento appropriato.
Il rischio di reazioni anafilattiche aumenta nei pazienti con anamnesi di anafilassi e in quelli con reazioni di ipersensibilità a diversi allergeni; pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con predisposizione a diatesi allergiche.
Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/ necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)) associate all'uso di ceftriaxone, che possono mettere in pericolo la vita o avere esito fatale; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Il farmaco può aumentare il tempo di protrombina. Per questo motivo, in caso di sospetto deficit di vitamina K, è necessario determinare il tempo di protrombina.
Encefalopatia.
Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonie, convulsioni), si deve considerare la sospensione del farmaco.
Reazione di Jarisch-Herxheimer.
Nei pazienti con infezioni da spirochete, entro breve tempo dall'inizio del trattamento con ceftriaxone, può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR). Tale reazione di solito si risolve spontaneamente o può essere trattata sintomaticamente. In caso di comparsa di tale reazione, non si deve interrompere il trattamento antibiotico.
Il farmaco può aumentare il tempo di protrombina. Per questo motivo, in caso di sospetto deficit di vitamina K, è necessario determinare il tempo di protrombina.
Colite / crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.
Durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi ceftriaxone e sulbactam, può svilupparsi diarrea associata a Clostridium difficile, da lieve a colite con esito fatale. Gli agenti antibatterici alterano la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di Clostridium difficile. Clostridium difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea associata a Clostridium difficile. I ceppi di Clostridium difficile iperproduttori di tossine causano un aumento della morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti agli agenti antimicrobici e richiedere colectomia. È necessario escludere la diarrea associata a Clostridium difficile in tutti i pazienti in trattamento con antibiotici. È necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata, poiché la diarrea associata a Clostridium difficile può manifestarsi fino a 2 mesi dopo la sospensione degli agenti antibatterici. Si deve considerare la sospensione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.
In base alle indicazioni cliniche, si deve somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti, integratori proteici, terapia antibiotica efficace contro Clostridium difficile e valutare l'intervento chirurgico.
Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.
Durante un trattamento prolungato con ceftriaxone, può risultare difficile controllare i microrganismi non sensibili al farmaco. Per questo motivo, è necessario un monitoraggio attento del paziente. In caso di superinfezione, si devono adottare le misure appropriate.
Spettro di attività antibatterica.
Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto per l'uso come monoterapia in alcuni tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti siano presenti microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.
Litiasi biliare.
Dopo somministrazione del farmaco, solitamente a dosi superiori a quelle raccomandate, durante l'ecografia della colecisti possono essere osservate ombre erroneamente interpretate come calcoli. Si tratta di precipitati del sale calcico di ceftriaxone che scompaiono al termine o dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se sospendere il farmaco, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio per ogni singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Stasi biliare.
In pazienti trattati con ceftriaxone sono stati riportati casi isolati di pancreatite, probabilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari. La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso del farmaco possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.
Litiasi renale.
Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali che scompaiono dopo la sospensione del ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di somministrare il farmaco a pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio per ogni singolo caso.
Bambini.
Il ceftriaxone, componente del farmaco, può spostare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica. Per questo motivo, l'uso di ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).
Grave insufficienza renale e epatica.
In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa ma funzionalità epatica normale, non è necessario ridurre la dose del farmaco. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa ma funzionalità renale normale, non è necessario ridurre la dose del farmaco.
In caso di grave compromissione concomitante di fegato e reni, è necessario monitorare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura.
Si deve usare cautela nell'uso di ceftriaxone in pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente aminoglicosidi e diuretici.
Interazione con farmaci contenenti calcio.
In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno un caso, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che nei neonati esiste un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.
Durante l'uso di ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche se si usano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti diversi del corpo o che si sostituisca o si lavi accuratamente il sistema di infusione con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui uso non comporti un rischio simile di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione parenterale totale è considerato necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, pur attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).
Anemia emolitica immune-mediata.
Casi di anemia emolitica immune-mediata sono stati osservati in pazienti trattati con agenti antibatterici della classe dei cefalosporini, inclusi il ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di grave anemia emolitica, inclusi esiti fatali, sia in adulti che in bambini.
Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e sospendere il ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'etiologia.
Trattamento prolungato.
Durante un trattamento prolungato, si deve monitorare regolarmente l'ematologia.
Sodio.
Il sale sodico di ceftriaxone e il sale sodico di sulbactam contengono sodio, che deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.
Effetto sui risultati dei test sierologici.
Durante l'uso del farmaco, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Nei test per la glucosuria con metodi non enzimatici possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con il farmaco, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Uso di lidocaina.
Se come solvente si usa soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.
Smaltimento del medicinale.
L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Si deve evitare che il medicinale finisca nelle fognature o nei rifiuti domestici. Qualsiasi medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nell'imballaggio originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.
Uso durante gravidanza o allattamento.
Gravidanza.
Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, il ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.
Allattamento.
Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui neonati allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se sospendere l'allattamento o sospendere/interrompere il trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.
Fertilità.
Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, a causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati come vertigini, il farmaco può influenzare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi.
Modalità e dosi di somministrazione.
Somministrare per via endovenosa o intramuscolare. Prima dell’uso effettuare prove cutanee per verificare la sensibilità all’antibiotico e alla lidocaina.
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni: 1–2 g (in termini di ceftriaxone) una volta al giorno (ogni 24 ore). Nei casi gravi o in caso di infezioni causate da microrganismi con sensibilità ridotta al ceftriaxone, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 4 g (in termini di ceftriaxone).
Nati e bambini di età inferiore a 12 anni.
Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per una somministrazione giornaliera.
Nati (fino a 14 giorni di vita). Le dosi sono espresse in termini di ceftriaxone: 20–50 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. La dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo. Non vi sono differenze nel dosaggio tra neonati a termine e pretermine.
Il ceftriaxone è controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni quando è necessario (o si prevede la necessità) di un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose continue contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).
Neonati di età compresa tra 15 giorni e bambini di età inferiore a 12 anni. Le dosi sono espresse in termini di ceftriaxone: 20–80 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. Ai bambini con peso superiore a 50 kg devono essere somministrate le dosi previste per gli adulti.
La dose giornaliera totale nei bambini non deve superare i 2 g (in termini di ceftriaxone).
Le somministrazioni endovenose di dosi superiori a 50 mg/kg (in termini di ceftriaxone) devono essere effettuate per infusione lenta (in 30–60 minuti).
Pazienti anziani. Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.
La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. Dopo la normalizzazione della temperatura corporea e la conferma di laboratorio dell’assenza di agenti patogeni, il trattamento deve essere proseguito per almeno ulteriori 48–72 ore.
Terapia combinata.
Considerando i dati sull’effetto sinergico dell’associazione di ceftriaxone e aminoglicosidi contro molti microrganismi Gram-negativi, tale combinazione può essere utilizzata in caso di infezioni gravi e potenzialmente letali causate da Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, si deve considerare che l’efficacia potenziata di queste combinazioni non è sempre prevedibile. A causa dell’incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente nelle dosi raccomandate.
Dosi in casi particolari.
Meningite.
Nella meningite batterica nei neonati e nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, iniziare il trattamento con una dose di 100 mg/kg (ma non superiore a 4 g in termini di ceftriaxone) una volta al giorno. Non appena il patogeno viene identificato e la sua sensibilità determinata, la dose può essere ridotta di conseguenza. I risultati migliori sono stati ottenuti con le seguenti durate del trattamento:
Neisseria meningitidis 4 giorni
Streptococcus pneumoniae 7 giorni
Haemophilus influenzae 6 giorni
Enterobacteriaceae sensibili 10–14 giorni.
Gonorrea causata da ceppi produttori o non produttori di penicillinasi: somministrazione intramuscolare singola di 250 mg del farmaco.
Prevenzione delle infezioni postoperatorie. Le dosi sono espresse in termini di ceftriaxone. A seconda del livello di rischio di infezione, somministrare 1–2 g (in termini di ceftriaxone) una volta sola da 30 a 90 minuti prima dell’intervento chirurgico. Negli interventi chirurgici sul colon e sul retto, somministrare contemporaneamente (ma separatamente) un farmaco appartenente ai 5-nitroimidazoli (ad esempio ornidazolo).
Alterazione della funzionalità renale. Non è necessaria alcuna riduzione della dose se la funzionalità epatica rimane normale. Solo nei casi di insufficienza renale pre-terminale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, la dose giornaliera non deve superare i 2 g (in termini di ceftriaxone).
Nei pazienti sottoposti a dialisi, non è necessaria una somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi, ma è necessario monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero (e correggere la dose se necessario), poiché la velocità di eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.
La dose giornaliera nei pazienti sottoposti a dialisi non deve superare i 2 g.
Alterazione della funzionalità epatica. Non è necessaria alcuna riduzione della dose se la funzionalità renale rimane normale.
Insufficienza renale o epatica grave.
È necessario determinare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma e correggere la dose del farmaco se necessario, poiché l’eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.
Modalità di ricostituzione e somministrazione.
Dal punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato subito, la conservazione e le condizioni di mantenimento prima della somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e, di norma, non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che il ripristino/diluizione non avvenga in condizioni asettiche controllate e verificate.
Per iniezioni intramuscolari: ricostituire il contenuto del flaconcino con 3,5 ml di soluzione al 1 % di lidocaina o con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili; l’iniezione deve essere effettuata al centro del grande gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.
Se la lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si consiglia di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.
L’uso della lidocaina richiede preliminarmente la realizzazione di un test per verificare la sensibilità individuale a questo medicinale.
Per iniezioni endovenose: ricostituire il contenuto del flaconcino con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili; somministrare per via endovenosa lentamente (in 2–4 minuti).
L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per la preparazione della soluzione, ricostituire il contenuto del flaconcino con 40 ml di una delle seguenti soluzioni infusionali prive di ioni calcio:
− soluzione al 5 % di glucosio;
− soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
− soluzione al 5 % di glucosio + soluzione allo 0,225 % di cloruro di sodio;
− soluzione al 5 % di glucosio + soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
− acqua per preparazioni iniettabili.
Non utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il farmaco nei flaconcini o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il farmaco con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di infusione endovenosa. Il farmaco non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, comprese le infusioni prolungate contenenti calcio, come la nutrizione parenterale. Tuttavia, ad eccezione dei neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, purché il sistema di infusione venga accuratamente lavato con una soluzione compatibile tra le infusioni (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Bambini.
Il farmaco è utilizzato nella pratica pediatrica.
È controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni quando è necessario (o si prevede la necessità) di un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone (vedi «Modalità e dosi di somministrazione»).
Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei polmoni e nei reni, con esiti letali, in neonati e neonati pretermine a seguito della somministrazione contemporanea di ceftriaxone e di farmaci a base di calcio. In alcuni di questi casi, veniva utilizzato lo stesso sistema di infusione endovenosa sia per il ceftriaxone che per le soluzioni contenenti calcio, e in alcuni sistemi di infusione è stata osservata la formazione di precipitati.
Sovradosaggio.
Sintomi: informazioni limitate sui casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, è possibile un potenziamento delle reazioni avverse.
Trattamento: emodialisi o dialisi peritoneale non sono efficaci. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.
Effetti indesiderati.
Infezioni e infestazioni: candidosi, micosi genitali, infezioni fungine secondarie e infezioni causate da microrganismi resistenti, colite pseudomembranosa, superinfezioni.
Disturbi del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, neutropenia, leucopenia, leucocitosi, linfopenia, granulocitopenia, anemia, compresa anemia emolitica, trombocitopenia, trombocitosi, basofilia, aumento/diminuzione del tempo di protrombina, alterazioni della coagulazione, ipoprotrombinemia, agranulocitosi. Durante un trattamento prolungato si raccomanda un controllo regolare dell’emocromo.
Disturbi del sistema gastrointestinale: evacuazioni molli, diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stomatite, alterazioni del gusto, glossite; pancreatite sviluppatasi probabilmente a seguito di ostruzione delle vie biliari, emorragia gastrointestinale. Non si può escludere il ruolo dei precipitati formatisi per effetto della ceftriaxone nelle vie biliari nello sviluppo della pancreatite; sono stati riportati casi di enterocolite pseudomembranosa.
Disturbi del sistema epatobiliare: pseudolitiasi della colecisti, precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti con sintomatologia corrispondente nei bambini, litiasi biliare reversibile nei bambini, aumento dell’attività delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina, iperbilirubinemia, ittero nucleare, epatite1, epatite colostatica1, 2.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee; dermatite allergica; prurito; orticaria; edemi, inclusi edema angioneurotico; pustolosi esantematica generalizzata acuta, esantema; eritema multiforme essudativo; sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Disturbi renali e del sistema urinario: aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina, oliguria, ematuria, glucosuria; cilindruria, nefrite interstiziale, formazione di precipitati nei reni (reversibili).
Disturbi neurologici: cefalea e vertigini, tremore, convulsioni, encefalopatia.
Disturbi cardiaci: aumento o diminuzione della pressione arteriosa, palpitazioni, sindrome di Coombs (frequenza sconosciuta).
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: dispnea, broncospasmo.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche o anafilattoidi, shock anafilattico, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer.
Disturbi dell’udito e dell’equilibrio: vertigini.
Disturbi generali: malessere, brividi, malattia da siero, edemi, epistassi, debolezza.
Reazioni locali: in caso di somministrazione endovenosa – flebiti, dolore, indurimento lungo il decorso della vena; in caso di somministrazione intramuscolare – dolore nel sito di iniezione. L’iniezione intramuscolare senza l’uso di lidocaina è dolorosa.
Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.
Aumento del livello ematico di creatinina. In singoli casi, durante il trattamento con il medicinale, possono verificarsi risultati falsamente positivi del test di Coombs. Come per altri antibiotici, il medicinale può indurre risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia. Risultati falsamente positivi possono verificarsi anche nella determinazione della glucosuria; pertanto, durante il trattamento con il medicinale, la glucosuria, se necessario, deve essere determinata esclusivamente mediante metodo enzimatico.
Casi di diarrea dopo l’assunzione di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.
Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con medicinali contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo tempo di emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, principalmente in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del medicinale (≥ 80 mg/kg/die) o dosi cumulative superiori a 10 g, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ridotto apporto di liquidi, riposo a letto). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. La formazione di precipitati nei reni può essere asintomatica o manifestarsi clinicamente e può causare insufficienza renale, che regredisce dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.
Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Nei bambini, secondo dati di studi prospettici, la frequenza di formazione di precipitati con somministrazione endovenosa del medicinale è variabile, in alcuni studi superiore al 30%. Con una somministrazione lenta del medicinale (in 20-30 minuti) la frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione della ceftriaxone, i precipitati generalmente scompaiono (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
1 Di solito di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone.
2 Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Il medicinale non deve in alcun caso essere aggiunto a soluzioni per infusione contenenti calcio, ad esempio soluzione di Hartmann o di Ringer, inclusi soluzioni per nutrizione parenterale totale (vedi sezioni «Modalità e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»), poiché possono formarsi precipitati! Non si devono inoltre somministrare soluzioni contenenti calcio entro 48 ore dall’ultima somministrazione di ceftriaxone. Il medicinale è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi, nonché con altri antibiotici.
Confezione.
1 flaconcino per confezione in cartone.
Categoria farmaceutica.
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore.
Sens Laboratory Pvt. Ltd.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
VI/51B, Post Office No. 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.