Ryzodeg® FlexTouch®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RYZODEG® FLEXTOUCH®

Composizione:

Principi attivi: insulina degludec, insulina aspart;

1 ml di soluzione contiene 100 UI di insulina degludec/insulina aspart*, contenente il 70% di insulina degludec (equivalente a 2,56 mg) e il 30% di insulina aspart (equivalente a 1,05 mg).

Ogni penna preriempita contiene 3 ml di soluzione, pari a 300 UI di insulina degludec/insulina aspart;

Eccipienti: glicerolo; metacresolo; fenolo; cloruro di sodio; acetato di zinco, diidrato; acido cloridrico (per la regolazione del pH); idrossido di sodio (per la regolazione del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

* Prodotto mediante tecnologia di DNA ricombinante in Saccharomyces cerevisiae.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, senza opalescenza, praticamente privo di inclusioni meccaniche.

Categoria farmacoterapeutica. Apparato digerente e metabolismo. Preparati usati nel diabete mellito. Insuline e analoghi iniettabili, combinazioni di insuline a durata d'azione breve con insuline a durata d'azione intermedia e prolungata. Codice ATC A10A D06.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d’azione

L’insulina degludec e l’insulina aspart si legano specificamente al recettore dell’insulina umana e producono lo stesso effetto farmacologico dell’insulina umana.

L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina consiste nel favorire l’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti dopo il legame dell’insulina con i recettori delle cellule muscolari e adipose, nonché nell’inibizione simultanea del rilascio di glucosio da parte del fegato.

Farmacodinamica.

L’effetto farmacodinamico del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® è chiaramente definito da due componenti, e il profilo di azione ottenuto riflette l’azione dei singoli componenti: insulina aspart ad azione rapida e insulina degludec basale.

Il componente basale del medicinale (insulina degludec), dopo iniezione sottocutanea, forma un multiesameri solubile che genera un deposito dal quale l’insulina degludec viene assorbita in modo continuo e lento nel circolo ematico, garantendo una riduzione uniforme e costante della glicemia. Questa proprietà si mantiene anche nel medicinale combinato contenente insulina degludec e insulina aspart, senza interferire con l’assorbimento dei monomeri dell’insulina aspart ad azione rapida.

L’inizio dell’azione del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® è rapido, subito dopo l’iniezione, soddisfacendo così il fabbisogno di insulina durante i pasti, mentre il componente basale ha un profilo d’azione uniforme e prolungato e garantisce un costante apporto di insulina basale. La durata d’azione di una singola dose del medicinale supera le 24 ore.

L’effetto ipoglicemizzante massimo totale del medicinale aumenta linearmente con l’aumentare della dose. La concentrazione di equilibrio nel sangue viene raggiunta dopo 2-3 giorni di somministrazione del medicinale.

Non sono state osservate differenze nell’effetto farmacodinamico del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® tra pazienti giovani e anziani.

Efficacia clinica e sicurezza

Sono stati condotti sette studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati, aperti, di durata da 26 a 52 settimane, con un disegno basato sul raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, che hanno coinvolto complessivamente 1761 pazienti con diabete mellito (uno studio con 362 pazienti con diabete di tipo 1 e sei studi con 1399 pazienti con diabete di tipo 2). In due studi su pazienti con diabete di tipo 2, l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno è stato confrontato con l’uso di insulina glargina (100 UI/ml) una volta al giorno. L’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® due volte al giorno è stato confrontato in due studi su pazienti con diabete di tipo 2 con l’uso di insulina aspart bifasica 30 due volte al giorno e in uno studio su pazienti con diabete di tipo 2 con l’uso di insulina degludec una volta al giorno in combinazione con insulina aspart da due a quattro volte al giorno. In uno studio su pazienti con diabete di tipo 2, l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno è stato confrontato con l’uso di insulina glargina una volta al giorno in combinazione con insulina aspart. Dopo 26 settimane di trattamento con il medicinale Ryzodeg® FlexTouch®, la dose poteva essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. In tutti gli studi su pazienti con diabete di tipo 2 era consentito l’uso di medicinali ipoglicemizzanti orali.

Nei pazienti con diabete di tipo 1, l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno in combinazione con insulina aspart è stato confrontato con l’uso di insulina detemir una o due volte al giorno in combinazione con insulina aspart.

In 6 dei 7 studi è stata dimostrata una non inferiorità rispetto ai medicinali di confronto per quanto riguarda la variazione dell’HbA1c dal valore iniziale alla fine dello studio nel trattamento fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, mentre in uno studio su pazienti con diabete di tipo 2 (confronto tra insulina degludec/insulina aspart due volte al giorno e insulina degludec una volta al giorno in combinazione con insulina aspart da 2 a 4 volte al giorno) la non inferiorità non è stata confermata.

Non sono disponibili dati riguardo alla formazione clinicamente significativa di anticorpi anti-insulina durante un trattamento prolungato con il medicinale Ryzodeg® FlexTouch®.

Pazienti con diabete di tipo 2

In due studi su pazienti con diabete di tipo 2 trattati con combinazione di insulina e ipoglicemizzanti orali, tra cui pazienti mai trattati precedentemente con insulina e pazienti sottoposti a intensificazione della terapia insulinica, il medicinale Ryzodeg® FlexTouch® somministrato una volta al giorno ha dimostrato un controllo glicemico (HbA1c) analogo a quello dell’insulina glargina (somministrata secondo le istruzioni). Poiché il medicinale Ryzodeg® FlexTouch® contiene un’insulina ad azione rapida (insulina aspart) da assumere durante i pasti, il controllo glicemico postprandiale è risultato migliorato rispetto all’uso esclusivo di insulina basale. Con l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® si è osservata una frequenza inferiore di episodi di ipoglicemia notturna (definiti come episodi compresi tra mezzanotte e le 6 del mattino, confermati da un livello plasmatico di glucosio < 3,1 mmol/l o dalla necessità di assistenza da parte di terzi) rispetto all’uso di insulina glargina. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® due volte al giorno ha dimostrato un controllo glicemico (HbA1c) analogo a quello dell’insulina aspart bifasica 30 somministrata due volte al giorno. Con l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® si è osservato un miglioramento del controllo della glicemia a digiuno rispetto all’uso dell’insulina aspart bifasica 30. Il medicinale Ryzodeg® FlexTouch® riduce il livello di ipoglicemia generale e notturna.

L’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® due volte al giorno è stato confrontato con l’uso di insulina degludec una volta al giorno in combinazione con insulina aspart (da 2 a 4 iniezioni al giorno) in pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale e che necessitavano di intensificazione terapeutica con insulina prandiale. Il protocollo dello studio prevedeva un regime terapeutico standard, ma consentiva alcune correzioni individuali. Entrambi i trattamenti hanno migliorato il controllo glicemico: la riduzione media calcolata del punto finale primario – variazione dell’HbA1c dal valore iniziale al 26° settimana – è stata pari a -1,23% con Ryzodeg® FlexTouch® rispetto a -1,42% con insulina degludec in combinazione con insulina aspart. Tale differenza non soddisfaceva il limite prestabilito di non inferiorità dello 0,4% [0,18 (-0,04; 0,41)]. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento.

In uno studio su pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale e che necessitavano di intensificazione terapeutica con insulina prandiale, l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno è stato confrontato con l’uso di insulina glargina una volta al giorno in combinazione con insulina aspart una volta al giorno per 26 settimane. Dopo 26 settimane di trattamento con il medicinale Ryzodeg® FlexTouch®, la dose poteva essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere nel gruppo che assumeva Ryzodeg® FlexTouch®, mentre ulteriori dosi di insulina aspart potevano essere somministrate durante altri pasti (fino a tre volte al giorno) nel gruppo che assumeva insulina glargina. Il protocollo dello studio prevedeva un regime terapeutico standard, ma consentiva alcune correzioni individuali. L’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno ha dimostrato un controllo glicemico (HbA1c) analogo a quello dell’uso di insulina glargina una volta al giorno in combinazione con insulina aspart una volta al giorno per 26 settimane (riduzione media calcolata rispettivamente di -1,01% e -1,09%). L’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una o due volte al giorno ha dimostrato un controllo glicemico (HbA1c) analogo a quello dell’uso di insulina glargina una volta al giorno in combinazione con insulina aspart da 1 a 3 volte al giorno per 38 settimane (riduzione media calcolata rispettivamente di -1,17% e -1,26%). Con l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® si è osservata una frequenza inferiore di episodi di ipoglicemia notturna rispetto all’uso di insulina glargina una volta al giorno in combinazione con insulina aspart, sia a 26 settimane (0,42 contro 0,76 episodi calcolati per paziente-anno di esposizione) che a 38 settimane (0,51 contro 0,83 episodi calcolati per paziente-anno di esposizione).

Pazienti con diabete di tipo 1

Nei pazienti con diabete di tipo 1, l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno in combinazione con insulina aspart (per soddisfare il fabbisogno insulinico durante i pasti non principali) ha dimostrato un controllo glicemico (HbA1c e glucosio plasmatico a digiuno) analogo, con una frequenza inferiore di episodi di ipoglicemia notturna, rispetto al regime basale-bolus con insulina detemir in combinazione con insulina aspart (per soddisfare il fabbisogno insulinico durante tutti i pasti).

Non sono disponibili dati riguardo alla formazione clinicamente significativa di anticorpi anti-insulina durante un trattamento prolungato con il medicinale Ryzodeg® FlexTouch®.

Sicurezza cardiovascolare

Lo studio DEVOTE è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e guidato dagli eventi, sull’insulina degludec, componente ad azione prolungata del medicinale Ryzodeg® FlexTouch®. Lo studio clinico, della durata mediana di 2 anni, ha confrontato la sicurezza cardiovascolare dell’insulina degludec con quella dell’insulina glargina (100 UI/ml) in 7637 pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.

L’analisi principale ha valutato il tempo dal momento della randomizzazione fino al primo verificarsi di uno dei tre eventi avversi cardiovascolari gravi (MACE): morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Lo studio è stato progettato come studio di conferma della non maggiore rischio, con un limite di rischio prestabilito pari a 1,3 per il rapporto di rischio (HR) di sviluppo di MACE con insulina degludec rispetto a insulina glargina. È stata confermata la sicurezza cardiovascolare dell’insulina degludec rispetto all’insulina glargina (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (vedi tabella 1).

I risultati degli analisi di sottogruppo (ad esempio, per sesso, durata del diabete, rischio cardiovascolare e regime insulinico precedente) sono risultati coerenti con quelli dell’analisi principale.

Tabella 1. Risultati dell’analisi del parametro combinato MACE a 3 componenti e dei singoli endpoint cardiovascolari nello studio DEVOTE

N – numero di pazienti con un primo evento confermato dal Comitato di Valutazione Esperto (EAC) verificatosi durante lo studio.

% – percentuale di pazienti con un primo evento confermato dall’EAC rispetto al numero totale di pazienti randomizzati.

EAC – Comitato di Valutazione Esperto.

C-c – cardiovascolare.

IM – infarto del miocardio.

IC – intervallo di confidenza al 95 %.

All’inizio dello studio il livello di HbA1c era dell’8,4 % in entrambi i gruppi di trattamento, e dopo 2 anni l’HbA1c era del 7,5 % sia nel gruppo trattato con insulina degludec sia in quello trattato con insulina glargine.

Bambini

L’efficacia e la sicurezza di Ryzodeg® FlexTouch® sono state valutate in uno studio clinico randomizzato della durata di 16 settimane (n = 362) su bambini e adolescenti affetti da diabete mellito di tipo 1. Lo studio ha coinvolto 40 bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, 61 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e 80 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni. Ryzodeg® FlexTouch® somministrato una volta al giorno con il pasto principale, più insulina aspart con gli altri pasti, ha mostrato una riduzione simile dell’emoglobina glicata alla 16ª settimana e nessuna differenza nei livelli di glucosio plasmatico a digiuno e nell’autosorveglianza della glicemia plasmatica rispetto all’insulina detemir somministrata una o due volte al giorno più insulina aspart ai pasti. Alla 16ª settimana, la dose media giornaliera totale di insulina Ryzodeg® FlexTouch® e detemir è stata rispettivamente di 0,88 contro 1,01 UI/kg. I tassi (eventi per anno di esposizione-paziente) di ipoglicemia confermata (definizione ISPAD-2009: 46,23 contro 49,55) e di ipoglicemia notturna confermata (5,77 contro 5,40) sono risultati comparabili tra i gruppi trattati con Ryzodeg® FlexTouch® e insulina detemir, mentre il tasso di ipoglicemia grave (0,26 contro 0,07) è risultato più elevato nel gruppo Ryzodeg® FlexTouch®, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. In ciascun gruppo sono stati registrati diversi episodi di ipoglicemia grave; la frequenza di ipoglicemia grave nel gruppo Ryzodeg® FlexTouch® è risultata più elevata nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 6-11 anni o 12-17 anni (0,42 contro 0,21 e 0,21 rispettivamente). La valutazione dell’efficacia e della sicurezza nell’uso negli adolescenti con diabete mellito di tipo 2 è stata effettuata utilizzando dati provenienti da uno studio su adolescenti e adulti con diabete di tipo 1 e da pazienti adulti con diabete di tipo 2. Tale valutazione supporta l’uso di Ryzodeg® FlexTouch® negli adolescenti con diabete di tipo 2.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo iniezione sottocutanea, si formano multiesameri solubili e stabili di insulina degludec che creano un deposito di insulina nel tessuto sottocutaneo, senza ostacolare il rapido rilascio dei monomeri di insulina aspart nel circolo ematico. I monomeri di insulina degludec si staccano gradualmente dai multiesameri, garantendo un lento e costante ingresso dell’insulina degludec nel circolo ematico. La concentrazione plasmatica di equilibrio del componente basale (insulina degludec) viene raggiunta dopo 2-3 giorni di somministrazione giornaliera di Ryzodeg® FlexTouch®.

La rapida assorbanza tipica dell’insulina aspart ben studiata è mantenuta in Ryzodeg® FlexTouch®. Il profilo farmacocinetico dell’insulina aspart si manifesta entro 14 minuti dall’iniezione, con il picco plasmatico raggiunto dopo 72 minuti.

Distribuzione

L’affinità dell’insulina degludec per l’albumina plasmatica umana è > 99 %. L’insulina aspart presenta un basso legame con le proteine plasmatiche (< 10 %), simile a quello osservato con l’insulina umana standard.

Metabolismo

La degradazione dell’insulina degludec e dell’insulina aspart è simile a quella dell’insulina umana; nessuno dei metaboliti formati possiede attività biologica.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea di Ryzodeg® FlexTouch®, il tempo di dimezzamento è determinato dalla velocità di assorbimento dal tessuto sottocutaneo. Il tempo di dimezzamento del componente basale (insulina degludec) in condizioni di concentrazione di equilibrio è di 25 ore, indipendentemente dalla dose.

Linearità

L’esposizione totale a Ryzodeg® FlexTouch® aumenta proporzionalmente all’aumentare della dose del componente basale (insulina degludec) e del componente prandiale (insulina aspart) nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2.

Sesso

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche del farmaco in base al sesso del paziente.

Età, razza, insufficienza renale ed epatica

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di Ryzodeg® FlexTouch® tra adulti giovani e anziani, tra pazienti di diverse razze, né tra volontari sani e pazienti con insufficienza renale o epatica.

Bambini

La farmacocinetica di Ryzodeg® FlexTouch® nel diabete mellito di tipo 1 è stata studiata in bambini (6–11 anni) e adolescenti (12–18 anni) e confrontata con quella degli adulti dopo una singola dose. La farmacocinetica stabile dell’insulina degludec contenuta in Ryzodeg® FlexTouch® è stata studiata mediante analisi farmacocinetica di popolazione in bambini di età inferiore a 1 anno.

L’esposizione totale e la concentrazione massima di insulina aspart nei bambini sono risultate più elevate rispetto agli adulti, mentre simili negli adolescenti e negli adulti.

Le proprietà farmacocinetiche dell’insulina degludec nei bambini (1–11 anni) e negli adolescenti (12–18 anni) in stato stazionario sono risultate comparabili a quelle degli adulti con diabete di tipo 1. Tuttavia, l’esposizione totale all’insulina degludec dopo una singola dose è risultata più elevata nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti con diabete di tipo 1.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'insulina degludec, all'insulina aspart o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È noto che diversi medicinali influenzano il metabolismo del glucosio.

Medicinali che possono ridurre il fabbisogno di insulina

Farmaci ipoglicemizzanti orali (FIO), agonisti recettoriali del GLP-1, inibitori della monoamino ossidasi (MAO), beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfoniluree.

Medicinali che possono aumentare il fabbisogno di insulina

Contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.

I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi di ipoglicemia.

L'octreotide/lanreotide può sia ridurre che aumentare il fabbisogno di insulina.

L'alcol può potenziare o ridurre l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina.

Caratteristiche d'uso.

Ipo glicemia

Saltare un pasto o un'intensa attività fisica possono causare ipoglicemia.

L'ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo elevata rispetto ai fabbisogni di insulina.

L'uso nei bambini richiede particolare cautela: le dosi di insulina devono corrispondere ai pasti e all'attività fisica per minimizzare il rischio di ipoglicemia. Ryzodeg® FlexTouch® può favorire un'insorgenza più frequente di ipoglicemia grave rispetto al regime basale-bolus di insulina nei bambini, specialmente tra i 2 e i 5 anni di età (vedere sezione «Farmacodinamica»). Per questa fascia d'età, l'opportunità di utilizzare Ryzodeg® FlexTouch® deve essere valutata caso per caso.

I pazienti nei quali il controllo della glicemia è notevolmente migliorato grazie a un'intensa terapia insulinica possono notare un cambiamento nei sintomi premonitori abituali di ipoglicemia; essi devono essere informati in anticipo. I sintomi premonitori abituali possono scomparire nei pazienti con diabete di lunga durata.

Le malattie concomitanti, in particolare infezioni e febbre, generalmente aumentano il fabbisogno di insulina. Malattie renali, epatiche o delle ghiandole surrenali, dell'ipofisi o della tiroide possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina.

Come per altri farmaci contenenti insulina basale o insulina con componente basale, l'azione prolungata di Ryzodeg® FlexTouch® può ritardare il ripristino dei livelli glicemici dopo un episodio di ipoglicemia.

Iperglicemia

L'insulina ad azione rapida è raccomandata in caso di iperglicemia grave.

Un dosaggio inadeguato o l'interruzione del trattamento nei pazienti che richiedono insulina può portare a iperglicemia e chetoacidosi diabetica. Inoltre, malattie concomitanti, in particolare infezioni, possono causare iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno di insulina.

I primi sintomi dell'iperglicemia di solito si sviluppano gradualmente nel corso di alcune ore o giorni. Essi includono sete, minzione frequente, nausea, vomito, sonnolenza, arrossamento e secchezza della pelle, secchezza della bocca, perdita di appetito e alito con odore di acetone. Nel diabete di tipo 1, l'iperglicemia non trattata porta alla chetoacidosi diabetica, che è potenzialmente letale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

I pazienti devono essere istruiti sull'importanza di variare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. L'iniezione in aree con tali reazioni comporta un potenziale rischio di assorbimento ritardato dell'insulina e di peggioramento del controllo glicemico. Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo un'improvvisa modifica del sito di iniezione da un'area colpita a una non colpita. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia dopo il passaggio da un sito di iniezione colpito a uno non colpito e l'eventuale aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici.

Passaggio da un altro tipo di insulina

Il passaggio da un altro tipo o marca di insulina o da un'insulina prodotta da un altro fabbricante deve avvenire sotto stretto controllo medico e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina.

Combinazione di pioglitazone con farmaci a base di insulina

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia quando il pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per insufficienza cardiaca congestizia. Questo deve essere tenuto presente quando si prescrive la combinazione di pioglitazone con Ryzodeg® FlexTouch®. Durante il trattamento combinato con questi farmaci, i pazienti devono essere monitorati dal medico per rilevare precocemente sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso e comparsa di edemi. In caso di peggioramento della funzione cardiaca, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto.

Disturbi visivi

L'intensificazione della terapia insulinica con un rapido miglioramento del controllo glicemico può temporaneamente peggiorare la retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico riduce il rischio di progressione della retinopatia diabetica.

Prevenzione di errori accidentali

I pazienti devono essere informati della necessità di controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare di confondere accidentalmente Ryzodeg® FlexTouch® con altri farmaci a base di insulina.

I pazienti devono controllare visivamente il numero di unità selezionate sul contatore della penna preriempita. I pazienti ciechi o con scarsa vista devono chiedere l'aiuto di una persona vedente che conosca l'uso del dispositivo per l'insulina.

Per evitare errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi, i pazienti e i medici non devono mai usare una siringa per prelevare il medicinale dal cartuccia della penna preriempita.

In caso di ostruzione dell'ago, i pazienti devono seguire le raccomandazioni descritte nel foglietto illustrativo della penna (vedere «Istruzioni per l'uso e la manutenzione della penna per insulina»).

Produzione di anticorpi anti-insulina

L'assunzione di insulina può portare alla produzione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di insulina per correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, può considerarsi praticamente privo di sodio.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità del medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente indicati sulla confezione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Ryzodeg® FlexTouch® in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno rilevato differenze tra l'insulina degludec e l'insulina umana riguardo all'embrotossicità e alla teratogenicità.

In generale, durante la gravidanza e la pianificazione della stessa, si raccomanda un controllo intensivo della glicemia e un monitoraggio attento delle donne diabetiche. Il fabbisogno di insulina di solito diminuisce nel I trimestre e aumenta durante il II e III trimestre. Dopo il parto, il fabbisogno di insulina di solito ritorna rapidamente ai livelli precedenti la gravidanza.

Allattamento

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Ryzodeg® FlexTouch® durante l'allattamento. Negli animali, l'insulina degludec è stata riscontrata nel latte materno, con concentrazioni inferiori a quelle nel plasma.

Non è noto se l'insulina degludec e l'insulina aspart passino nel latte materno umano. Nei neonati/lattanti allattati al seno non sono previsti effetti indesiderati sul metabolismo.

Fertilità

Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali dopo somministrazione di insulina degludec non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Questo medicinale non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Tuttavia, la reazione del paziente e la sua capacità di concentrazione possono essere compromesse in caso di ipoglicemia. Ciò può rappresentare un fattore di rischio, ad esempio, durante la guida di un'auto o l'uso di macchinari.

I pazienti devono prendere precauzioni per prevenire l'ipoglicemia prima di guidare. Ciò è particolarmente importante per i pazienti con sintomi premonitori di ipoglicemia ridotti o assenti o che presentano frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze, si deve considerare l'opportunità di guidare un'auto.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il medicinale Ryzodeg® FlexTouch® è una soluzione insulinica composta da insulina basale ultralunga durata – degludec e insulina prandiale ad azione rapida – aspart.

L'effetto degli analoghi dell'insulina, incluso il medicinale Ryzodeg® FlexTouch®, è espresso in unità di attività. Un'unità (1) di insulina corrisponde a 1 UI di insulina umana, 1 unità di attività di insulina glargine, 1 unità di attività di insulina detemir o 1 unità di attività di insulina aspart bifasica.

Il dosaggio del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® deve essere adattato alle esigenze individuali del paziente. Si raccomanda un'adeguata titolazione della dose basata sul monitoraggio della glicemia a digiuno.

La necessità di aggiustare la dose può sorgere in seguito ad aumento dell'attività fisica, a cambiamenti nell'abitudine alimentare o in caso di malattie concomitanti.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il medicinale può essere somministrato una o due volte al giorno con il pasto principale, singolarmente o in combinazione con farmaci ipoglicemizzanti orali o con insulina bolus (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Quando si utilizza Ryzodeg® FlexTouch® una volta al giorno e sono necessarie dosi più elevate di insulina, ad esempio per evitare ipoglicemia, si raccomanda di passare a una somministrazione due volte al giorno. La dose deve essere suddivisa in base alle esigenze del paziente e somministrata con i pasti principali.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, il medicinale viene somministrato una volta al giorno con il pasto principale, in combinazione con insulina a corta/rapida azione durante i pasti aggiuntivi.

Flessibilità nel momento della somministrazione

Il medicinale Ryzodeg® FlexTouch® consente una somministrazione flessibile dell'insulina, a condizione che venga somministrato con il pasto principale.

Nel caso in cui una dose venga saltata, il paziente può assumere la dose mancante con il successivo pasto principale dello stesso giorno e successivamente riprendere il normale schema di somministrazione. I pazienti non devono assumere una dose aggiuntiva per compensare quella dimenticata.

Inizio del trattamento

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 10 unità assunta con il pasto, seguita da un aggiustamento individuale della dose.

Pazienti con diabete mellito di tipo 1

La dose iniziale raccomandata di Ryzodeg® FlexTouch® è pari al 60-70% del fabbisogno giornaliero totale di insulina.

Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno in combinazione con insulina a corta/rapida azione durante i pasti aggiuntivi, seguita da un aggiustamento individuale della dose.

Passaggio da altri medicinali insulinici

Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia durante il passaggio a Ryzodeg® FlexTouch® e nelle prime settimane di trattamento. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose e il momento di somministrazione dell'insulina a corta/rapida azione o di altri farmaci ipoglicemizzanti.

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

Nei pazienti che passano da un'insulina basale o precedentemente mista, somministrata una o due volte al giorno, la dose di Ryzodeg® FlexTouch® (quando somministrata una volta al giorno) può essere convertita unità per unità dalla dose precedente di insulina, mantenendo la stessa dose totale giornaliera precedentemente assunta.

Nei pazienti che passano da un'insulina basale o precedentemente mista, somministrata una o due volte al giorno, la dose di Ryzodeg® FlexTouch® (quando somministrata due volte al giorno) può essere convertita unità per unità dalla dose precedente di insulina, mantenendo la stessa dose totale giornaliera precedentemente assunta.

Nei pazienti che passano da una terapia insulinica basale-bolus a Ryzodeg® FlexTouch®, la dose deve essere ricalcolata in base alle esigenze individuali. In generale, si inizia il trattamento con la stessa quantità di unità di insulina basale.

Pazienti con diabete mellito di tipo 1

La dose iniziale raccomandata è pari al 60-70% del fabbisogno giornaliero totale di insulina, somministrata in combinazione con insulina a corta/rapida azione durante i pasti aggiuntivi, seguita da un aggiustamento individuale della dose.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Ryzodeg® FlexTouch® può essere utilizzato nei pazienti anziani. È necessario un monitoraggio più accurato della glicemia e un aggiustamento della dose individualizzato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica e renale

Il medicinale può essere utilizzato nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e renale. È necessario un monitoraggio più accurato della glicemia e un aggiustamento della dose individualizzato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Somministrazione del medicinale

Ryzodeg® FlexTouch® deve essere somministrato solo per via sottocutanea mediante iniezione nell'area dell'addome anteriore, della spalla o della coscia. Per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea, il sito di iniezione deve essere sempre ruotato all'interno della stessa area (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale non deve essere somministrato:

• per via endovenosa, poiché ciò potrebbe causare ipoglicemia grave;
• per via intramuscolare, poiché ciò potrebbe alterare la velocità di assorbimento;
• con pompe per infusione insulinica.

Ryzodeg® FlexTouch® non deve essere prelevato con siringa dalla cartuccia della penna preriempita (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I pazienti devono essere istruiti a utilizzare sempre un ago nuovo per l'iniezione. Il riutilizzo degli aghi per l'insulina dalla penna aumenta il rischio di ostruzione degli aghi, che può portare alla somministrazione di una dose insufficiente o eccessiva di insulina. In caso di ostruzione degli aghi, i pazienti devono seguire le raccomandazioni descritte nel foglietto illustrativo della penna (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso e manutenzione della penna»).

Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale

Questo medicinale in penna preriempita è destinato all'uso esclusivo di un singolo paziente. La penna non può essere riempita nuovamente.

Ryzodeg® FlexTouch® non deve essere utilizzato se la soluzione non è limpida e incolore.

Ryzodeg® FlexTouch® che è stato congelato non deve essere utilizzato.

Prima di ogni utilizzo è necessario applicare un ago nuovo. Gli aghi non devono essere riutilizzati. I pazienti devono rimuovere l'ago dopo ogni utilizzo.

In caso di ostruzione degli aghi, i pazienti devono seguire le raccomandazioni descritte nel foglietto illustrativo della penna.

Qualsiasi rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Ryzodeg® FlexTouch® è fornito in una penna preriempita («FlexTouch®»), progettata per essere utilizzata con aghi iniettivi «NovoFine®» o «NovoTwist®» di lunghezza fino a 8 mm. La penna preriempita permette di somministrare da 1 a 80 unità di insulina con incrementi di 1 unità.

Per informazioni più dettagliate, consultare il foglietto illustrativo del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® per i pazienti.

Istruzioni per l'uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® per i pazienti

Prima di utilizzare la penna FlexTouch®, leggere attentamente queste istruzioni. Se non si seguono esattamente queste istruzioni, si potrebbe assumere una dose troppo bassa o troppo alta di insulina, con conseguente aumento o diminuzione significativa della glicemia.

Non utilizzare la penna senza aver ricevuto un'adeguata formazione da parte del medico o dell'infermiere.

Controllare innanzitutto l'etichetta per assicurarsi che la penna contenga Ryzodeg® FlexTouch®, 100 UI/ml, quindi osservare le illustrazioni riportate di seguito per informazioni sulle diverse parti della penna e dell'ago.

I pazienti ciechi o con scarsa vista, che non possono verificare visivamente il numero di unità selezionate sul contatore della dose della penna, non devono utilizzare la penna senza l'aiuto di un'altra persona. Chiedere aiuto a una persona con buona vista e che conosca l'uso del dispositivo per l'insulina.

La penna preriempita contiene 300 UI di insulina. La penna FlexTouch®, 100 UI/ml, permette di somministrare dosi da 1 a 80 unità per iniezione con incrementi di 1 unità.

Ryzodeg® FlexTouch® è destinato all'uso con aghi iniettivi monouso «NovoTwist®» o «NovoFine®» di lunghezza fino a 8 mm. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Informazioni importanti.

Leggere attentamente queste istruzioni poiché sono fondamentali per un corretto utilizzo della penna.

1. Preparazione della penna per l'iniezione

Per ogni iniezione, usi sempre un ago nuovo per ridurre il rischio di infezioni, prevenire la fuoriuscita di insulina, l'occlusione dell'ago o un errato dosaggio dell'insulina.

Non usi mai un ago piegato o danneggiato.

1. Verifica del flusso di insulina

Una piccola bolla d'aria può rimanere sulla punta dell'ago, ma non verrà iniettata durante l'iniezione.

Se non appare una goccia di insulina, ripetere passo dopo passo (dalla fig. A alla fig. C) il controllo fino a 6 volte. Se la goccia di insulina non appare ancora, sostituire l'ago e ripetere i passaggi dalla fig. A alla fig. C un'altra volta.

Se la goccia di insulina non appare comunque, gettare via questa penna preriempita e prenderne una nuova.

Controllare sempre che appaia una goccia di insulina sulla punta dell'ago prima di somministrare il medicinale. Questo garantisce che l'insulina fuoriesca correttamente. Se la goccia non appare, non si deve somministrare l'insulina, anche se il selettore della dose ruota. Ciò potrebbe indicare un'otturazione o un danneggiamento dell'ago.

Controllare sempre l'erogazione dell'insulina attraverso l'ago prima dell'iniezione. Se non si controlla l'erogazione dell'insulina, si potrebbe ricevere una dose insufficiente o nessuna dose affatto. Ciò potrebbe portare a un significativo aumento del livello di zucchero nel sangue.

1. Impostazione della dose

Il selettore della dose cambia il numero di unità. Solo il contatore e il visualizzatore della dose indicano quante unità sono state selezionate per l’iniezione.

È possibile selezionare fino a 80 unità per una singola dose. Se la penna contiene meno di 80 unità, il contatore della dose si fermerà al numero di unità rimanenti.

Il selettore della dose emette un clic diverso quando viene ruotato per aumentare o diminuire la dose oppure quando si seleziona un numero di unità superiore a quelle disponibili nella penna. Non contare i clic della penna per la selezione della dose di insulina.

Utilizzare sempre il contatore e il visualizzatore della dose per verificare la quantità di unità impostata prima dell’iniezione del farmaco.

Non contare i clic della penna per la selezione della dose. Se si seleziona e somministra una dose errata, il livello di zucchero nel sangue potrebbe aumentare o diminuire in modo significativo.

Non utilizzare la scala del livello di insulina, che indica solo approssimativamente la quantità di insulina rimanente nella penna.

1. Somministrazione dell’insulina

A volte può comparire una goccia di insulina sulla punta dell'ago dopo l'iniezione. Questo è normale e non influenza in alcun modo il dosaggio.

Controllare sempre il contatore della dose per verificare la quantità di unità somministrate.

Il contatore della dose indica esattamente il numero di unità.

Non contare i clic della penna per determinare il numero di unità.

Mantenere premuto il pulsante della dose finché il contatore della dose non torna allo zero dopo l'iniezione. Se il contatore della dose si ferma prima dello zero, la dose completa non verrà somministrata, il che potrebbe causare un significativo aumento della glicemia.

1. Rimozione dell'ago dopo l'iniezione

Rimuovete sempre l'ago dopo ogni iniezione. Questo riduce il rischio di infezione, perdita di insulina, ostruzione dell'ago e dosaggio inaccurato. L'insulina non può essere iniettata se l'ago è ostruito.

Smaltite la penna senza ago secondo le indicazioni del medico, dell'infermiere, del farmacista o delle autorità locali.

Per evitare punture accidentali con l'ago, non rimettete mai il tappo interno precedentemente rimosso sull'ago.

Dopo ogni iniezione, rimuovete sempre l'ago e conservate la penna senza ago. Questo riduce il rischio di infezione e previene la fuoriuscita di insulina, l'ostruzione dell'ago e un dosaggio inaccurato del medicamento.

1. Verifica della quantità di insulina nella penna.

Calcoli attentamente la dose quando si utilizzano due penne. In caso di dubbi, è meglio somministrare la dose completa con una nuova penna. Se si sbaglia nel calcolo della dose utilizzando due penne, si potrebbe somministrare una dose troppo bassa o troppo alta di insulina, con conseguente aumento o diminuzione significativa della glicemia.

Altre informazioni importanti:

• Tenga sempre la penna con sé.
• Tenga sempre a disposizione una penna di riserva e aghi nuovi in caso di danneggiamento o perdita della penna.
• Conservi sempre la penna e gli aghi in un luogo inaccessibile ad altre persone, specialmente ai bambini.
• Gli aghi e la penna FlexTouch® sono destinati esclusivamente a uso personale. Non presti mai la propria penna o gli aghi ad altre persone. Ciò potrebbe causare infezioni incrociate. I suoi farmaci potrebbero essere dannosi per la salute altrui.
• Le persone che assistono il paziente devono manipolare con grande cautela gli aghi usati, al fine di ridurre il rischio di lesioni e infezioni.

Norme di cura e manipolazione della penna:

Utilizzi la penna con attenzione. Un uso improprio o negligente potrebbe causare un dosaggio inaccurato, con conseguente aumento o diminuzione significativa della glicemia.

• Non lasci la penna nell’auto per evitare surriscaldamento o congelamento del farmaco.
• Eviti il contatto della penna con polvere, sporco o liquidi.
• Non lavi, non bagni e non lubrifichi la penna. Se necessario, la penna FlexTouch® può essere pulita passandovi sopra un panno umido con un detergente delicato.
• Eviti di far cadere la penna. Non batta la penna su superfici dure. Dopo una caduta o in caso di sospetto malfunzionamento, applichi un ago nuovo e verifichi il flusso di insulina prima della somministrazione.
• Non tenti di riempire nuovamente la penna. Se è vuota, deve essere smaltita.
• Non tenti di riparare la penna né di smontarla.

Bambini.

Non esiste esperienza clinica sull’uso del medicinale nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Questo medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 anni di età e negli adolescenti (vedere sezione «Farmacodinamica»). Quando si passa da un altro regime insulinico a Ryzodeg® FlexTouch®, è necessario considerare la necessità individuale del paziente di ridurre la dose di insulina, al fine di minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Ryzodeg® FlexTouch® deve essere utilizzato con particolare cautela nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, poiché i dati degli studi clinici indicano che i bambini di questa fascia d’età hanno un rischio aumentato di sviluppare ipoglicemia grave (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche», «Proprietà tossicologiche» e «Effetti indesiderati»).

Sovradosaggio.

Anche se non esiste un concetto specifico di sovradosaggio per l’insulina, l’assunzione di dosi eccessive rispetto alle necessità del paziente può causare ipoglicemia di diversa gravità.

• L’ipoglicemia lieve può essere trattata con assunzione orale di glucosio o di alimenti contenenti zucchero. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé alimenti contenenti glucosio.
• In caso di ipoglicemia grave, quando il paziente è incosciente, persone adeguatamente istruite devono somministrare glucagone per via sottocutanea o intramuscolare (0,5–1,0 mg). Un operatore sanitario può somministrare glucosio per via endovenosa. Se il paziente non risponde entro 10–15 minuti dalla somministrazione di glucagone, è necessario somministrare glucosio per via endovenosa. Dopo il ripristino della coscienza, il paziente deve assumere carboidrati per via orale al fine di prevenire un’ipoglicemia ricorrente.

Effetti indesiderati

L’effetto indesiderato più comune riportato durante il trattamento è l’ipoglicemia (vedere «Descrizione di singole reazioni avverse»).

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse basato sui dati degli studi clinici. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. In base alla frequenza di insorgenza, queste reazioni sono state suddivise in molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1000 a < 1/100), rari (> 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: rari – reazioni di ipersensibilità, orticaria.

Dal metabolismo e nutrizione: molto comune – ipoglicemia.

Da cute e tessuto sottocutaneo: frequenza non nota – lipodistrofia, amiloidosi cutanea†.

Disturbi generali e condizioni in sede di iniezione: comuni – reazioni in sede di iniezione; non comuni – edema periferico.

† Per le reazioni avverse note dall’esperienza post-marketing, vedere la sezione «Descrizione di singole reazioni avverse».

Descrizione di singole reazioni avverse

Da sistema immunitario

Durante l’uso di preparati insulinici possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni allergiche di tipo immediato all’insulina o agli eccipienti possono essere potenzialmente letali.

Con l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® si sono verificati raramente orticaria e reazioni di ipersensibilità, manifestate da gonfiore della lingua e delle labbra, diarrea, nausea, affaticamento e prurito.

Ipoglicemia

L’ipoglicemia può manifestarsi quando il dosaggio di insulina supera in modo significativo il fabbisogno del paziente. Un’ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza e/o convulsioni, con conseguenti alterazioni temporanee o permanenti della funzione cerebrale e persino alla morte. I sintomi dell’ipoglicemia di solito insorgono improvvisamente. Comprendono sudorazione fredda, cute pallida e fredda, stanchezza, nervosismo o tremore, ansia, insolita debolezza o affaticamento, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.

Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo

La lipodistrofia, comprese lipohipertrofia e lipoatrofia, e l’amiloidosi cutanea possono svilupparsi nei siti di iniezione del medicinale e ritardare l’assorbimento dell’insulina dal sito di iniezione. La rotazione costante del sito di iniezione all’interno di una specifica area corporea può ridurre la comparsa o prevenire lo sviluppo di questa reazione.

Reazioni in sede di iniezione

Con l’uso del medicinale Ryzodeg® FlexTouch® possono verificarsi reazioni cutanee in sede di iniezione, comprese ematomi, dolore, emorragia, eritema, noduli, gonfiore, decolorazione, prurito, sensazione di calore e indurimento in sede di iniezione. Queste reazioni sono generalmente lievi e transitorie e tendono a risolversi proseguendo il trattamento.

Pediatria

Ryzodeg® FlexTouch® è stato somministrato a bambini e adolescenti (fino a 18 anni di età) per studi di farmacocinetica (vedere sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia sono state dimostrate in uno studio che ha coinvolto bambini di età compresa tra 2 e 18 anni. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini non differiscono da quelli osservati nella popolazione generale di pazienti con diabete mellito, ad eccezione di un’insorgenza più frequente di ipoglicemia grave rispetto al regime terapeutico basale-bolus nei bambini, specialmente tra i 2 e i 5 anni (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Farmacodinamica»).

Popolazioni particolari

Dai dati degli studi clinici, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate negli anziani e nei pazienti con compromissione renale o epatica non differiscono da quelli osservati nella popolazione generale.

Segnalazione di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni e mezzo.

Dopo la prima apertura o in una penna inutilizzata, il medicinale può essere conservato per non più di 4 settimane a una temperatura non superiore a 30 °C. È possibile conservarlo in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Per proteggere dal sole, conservare la penna preriempita con il tappo applicato.

Condizioni di conservazione

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C (evitando il congelamento e non posizionare troppo vicino al congelatore). Non congelare. Per proteggere dal sole, conservare la penna preriempita con il tappo applicato.

Incompatibilità

L’aggiunta di diverse sostanze al medicinale Ryzodeg® FlexTouch® può causare la degradazione dell’insulina degludec e/o dell’insulina aspart.

Il medicinale Ryzodeg® FlexTouch® non deve essere aggiunto a soluzioni per infusione né miscelato con qualsiasi altro medicinale.

Confezione

Penna preriempita monouso multidose contenente un cartuccia da 3 ml in vetro (tipo 1), chiusa da un lato con un pistone in gomma clorobutilica e dall’altro con un disco laminato in gomma clorobutilica/polisoprene. La penna è realizzata in polipropilene. Confezioni da 1 o 5 penne in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttori

A/T Novo Nordisk / Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk Production SAS

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di attività

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danimarca. /
Novo Allé, Bagsvaerd, 2880, Denmark.

45, avenue d'Orléans, 28000, Chartres, Francia. /
45 avenue d'Orleans, 28000 Chartres, France.