Rizatriptan-Farmaten

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RIZATRIPTAN-FARMATHEN (RIZATRIPTAN-PHARMATHEN)

Composizione:

Principio attivo: rizatriptan;

1 compressa orodispersibile contiene 5 mg o 10 mg di rizatriptan (come benzoato di rizatriptan);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, aspartame (E 951), polvere di menta, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, con una scanalatura (e con una linea di divisione su un lato per la compressa da 10 mg).

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali utilizzati nel trattamento dell'emicrania. Agonisti selettivi dei recettori 5HT1 della serotonina. Rizatriptan.

Codice ATC N02C C04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Rizatriptan è un agonista selettivo dei recettori serotoninergici 5-HT_1B e 5-HT_1D umani, che non influenza o influenza in modo trascurabile l'attività di altri recettori.

L'attività terapeutica del rizatriptan nel trattamento dell’emicrania può essere correlata al suo effetto agonista sui recettori 5-HT_1B e 5-HT_1D localizzati sui vasi sanguigni intracranici extracerebrali, che si dilatano durante un attacco, e sui nervi sensoriali del trigemino, portando alla loro innervazione. L'attivazione di questi recettori 5-HT_1B e 5-HT_1D può causare il restringimento dei vasi intracranici coinvolti nello sviluppo del dolore e l'inibizione del rilascio di neuropeptidi, riducendo così l'infiammazione nei tessuti sensibili e la trasmissione centrale del segnale doloroso attraverso il nervo trigemino.

L'uso di compresse di rizatriptan orodispersibili consente ai pazienti di trattare gli attacchi di emicrania senza dover assumere il medicinale con liquidi. Ciò permette ai pazienti di assumere il farmaco precocemente, ad esempio in situazioni in cui non è disponibile acqua, evitando possibili peggioramenti dei sintomi gastrointestinali dovuti all'ingestione di liquidi.

Farmacocinetica

Il rizatriptan viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità orale media delle compresse orodispersibili è di circa il 40-45%, e le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) vengono raggiunte in media dopo circa 1,6-2,5 ore (T_max). Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima dopo assunzione di rizatriptan sotto forma di compresse orodispersibili aumenta di 30-60 minuti rispetto a quello osservato con le compresse tradizionali.

Il rizatriptan si lega in misura minima (14%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 140 litri negli uomini e di 110 litri nelle donne.

Il principale percorso metabolico del rizatriptan, mediato da desaminazione ossidativa con partecipazione della monoammino ossidasi-A (MAO-A), porta alla formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il derivato dell’acido indolacetico. Un derivato monodesmetilato-N del rizatriptan, metabolita la cui attività sui recettori 5-HT_1B/1D è simile a quella del composto originale, si forma in quantità minore, ma non influisce significativamente sull'attività farmacodinamica del rizatriptan. La concentrazione plasmatica del derivato monodesmetilato-N del rizatriptan corrisponde a circa il 14% di quella del composto originale, e l'eliminazione di questo metabolita avviene con velocità simile. Altri metaboliti minori non mostrano attività farmacologica.

Dopo somministrazione orale, i valori di AUC aumentano quasi proporzionalmente all’aumentare della dose nell’intervallo 2,5-10 mg. L’emivita media di eliminazione del rizatriptan dal plasma è di 2-3 ore. Il clearance plasmatico del rizatriptan è mediamente di 1000-1500 ml/min negli uomini e di circa 900-1100 ml/min nelle donne; circa il 20-30% di questo valore corrisponde al clearance renale.

In accordo con il meccanismo di metabolismo presistemico, circa il 14% della dose orale di rizatriptan viene escreto nelle urine in forma invariata, mentre il 51% viene escreto come metabolita dell’acido indolacetico. Meno dell’1% della dose viene escreto nelle urine come derivato attivo monodesmetilato-N.

Quando il rizatriptan viene somministrato alle dosi massime raccomandate, non si verifica accumulo giornaliero del farmaco nel plasma.

Pazienti di età avanzata. Le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan osservate dopo l’assunzione di compresse in pazienti anziani (età compresa tra 65 e 77 anni) sono state simili a quelle osservate nei giovani adulti.

Pazienti con compromissione della funzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6). Dopo somministrazione orale di compresse in pazienti con compromissione epatica lieve dovuta a cirrosi epatica alcolica, le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan sono state simili a quelle osservate in giovani uomini e donne. Un aumento significativo dei valori di AUC (50%) e di C_max (25%) è stato osservato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7). I parametri farmacocinetici del farmaco non sono stati studiati in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh > 7).

Pazienti con compromissione della funzione renale. Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina 10-60 ml/min/1,73 m²), il valore di AUC dopo assunzione di compresse di rizatriptan non differiva significativamente da quello osservato in volontari sani. Nei pazienti in emodialisi (clearance della creatinina < 10 ml/min/1,73 m²), il valore di AUC per il rizatriptan era di circa il 44% superiore rispetto a quello dei pazienti con normale funzione renale. La concentrazione plasmatica massima di rizatriptan nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale è risultata simile a quella osservata nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento immediato della fase dolorosa negli attacchi di emicrania, con aura o senza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o somministrazione entro due settimane dalla sospensione della terapia con inibitori delle MAO;
• insufficienza epatica o renale grave;
• precedenti episodi acuti di circolazione cerebrale alterata o attacchi ischemici cerebrali transitori;
• ipertensione arteriosa moderatamente grave o grave oppure ipertensione arteriosa lieve non trattata;
• aterosclerosi coronarica accertata, inclusa cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto miocardico anamnestico o ischemia asintomatica documentata), segni e sintomi di cardiopatia ischemica, angina di Prinzmetal;
• malattie oclusive dei vasi periferici;
• somministrazione concomitante con ergotamina, derivati degli alcaloidi dell’ergot (inclusa la metisergide) o con altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa di un effetto additivo, l’uso concomitante di rizatriptan con ergotamina, derivati degli alcaloidi dell’ergot (inclusa la metisergide) o altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D (come sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) aumenta il rischio di sviluppare un coronarospasmo e un effetto ipertensivo. Pertanto, l’uso di tale combinazione è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il rizatriptan viene principalmente metabolizzato con il coinvolgimento della monoaminoossidasi di sottotipo A (MAO-A). L’uso concomitante con un inibitore selettivo e reversibile della MAO-A determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rizatriptan e del suo metabolita attivo N-monodesmetilato. Un effetto simile o addirittura maggiore è prevedibile con l’uso di inibitori MAO reversibili non selettivi (ad esempio linezolid) e inibitori MAO irreversibili. A causa del rischio di sviluppare coronarospasmo ed episodi di ipertensione arteriosa, l’assunzione di rizatriptan è controindicata nei pazienti che assumono inibitori delle MAO (vedere sezione «Controindicazioni»).

Le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan possono aumentare con l’uso concomitante di propranololo. Tale aumento è probabilmente dovuto a un’interazione metabolica presistemica tra i due principi attivi, poiché la MAO di sottotipo A è coinvolta nel metabolismo sia del rizatriptan che del propranololo. Questa interazione determina un aumento medio dell’AUC e della Cmax del 70-80%. Nei pazienti che assumono propranololo, il medicinale Rizatriptan-Farmaten deve essere somministrato alla dose di 5 mg (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Negli studi sulle interazioni farmacologiche, nadololo e metoprololo non hanno influenzato le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan.

Sono stati riportati casi di pazienti con sintomi simili al sindrome serotoninergico (inclusi alterazioni dello stato mentale, disturbi del sistema nervoso autonomo e alterazioni neuromuscolari) insorti dopo l’assunzione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e triptani (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Studi in vitro hanno dimostrato che il rizatriptan inibisce l’isoenzima 2D6 del sistema del citocromo P450 (CYP 2D6), ma non sono disponibili dati clinici su tali interazioni. Tale possibilità di interazioni deve essere tenuta in considerazione quando si prescrive rizatriptan a pazienti che assumono substrati del CYP 2D6.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale deve essere somministrato solo a pazienti con diagnosi chiaramente stabilita di emicrania. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con emicrania basilaris o emiplegica.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di cefalee atipiche, ovvero cefalee che potrebbero essere associate a condizioni mediche potenzialmente gravi (ad esempio disturbi acuti della circolazione cerebrale, rottura di aneurisma), nelle quali il restringimento dei vasi cerebrali potrebbe essere dannoso.

Il rizatriptan può causare sintomi transitori, come dolore e sensazione di costrizione al torace, che possono assumere un'intensità marcata e diffondersi alla laringe. Se tali sintomi suggeriscono la presenza di una cardiopatia ischemica, il medicinale non deve essere ulteriormente utilizzato e deve essere effettuata un'adeguata valutazione diagnostica.

Come per altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D, il rizatriptan non deve essere somministrato senza un'adeguata valutazione clinica a pazienti con sospetta cardiopatia non diagnosticata o a pazienti a rischio di sviluppare aterosclerosi coronarica (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, diabete, fumatori o soggetti sottoposti a terapia sostitutiva della nicotina, uomini con età superiore ai 40 anni, donne nel periodo post-menopausa, pazienti con blocco di branca del fascio di His o con casi gravi di aterosclerosi coronarica in famiglia). L'esame cardiologico potrebbe non identificare tutti i pazienti con malattie cardiache e, in rari casi, gravi complicanze cardiache sono state osservate con l'uso di agonisti dei recettori 5-HT1 in pazienti senza patologie cardiovascolari preesistenti. Il rizatriptan non deve essere somministrato a pazienti con aterosclerosi coronarica diagnosticata (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso di agonisti dei recettori 5-HT1B/1D è stato associato allo sviluppo di coronospasmo. In rari casi, con l'uso di agonisti dei recettori 5-HT1B/1D, inclusi il rizatriptan, sono stati riportati ischemia o infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il rizatriptan non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D (ad esempio sumatriptan).

Si raccomanda di attendere almeno 6 ore dopo l'assunzione di rizatriptan prima di somministrare farmaci di tipo ergotaminico (come ergotamina, diidroergotamina o metisergide). Prima di assumere rizatriptan, si deve attendere almeno 24 ore dopo l'uso di farmaci contenenti ergotamina. Sebbene in uno studio di farmacologia clinica condotto su 16 volontari sani di sesso maschile che avevano assunto rizatriptan e un farmaco parenterale a base di ergotamina non sia stato osservato un effetto vasospastico additivo, tale effetto additivo è teoricamente possibile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica (inclusi alterazioni dello stato mentale, disturbi del sistema nervoso autonomo e alterazioni neuromuscolari) dopo trattamento concomitante con triptani e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI). Tali reazioni possono assumere carattere grave. Se l'associazione clinica tra rizatriptan e SSRI o SNRI è giustificata, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente, in particolare all'inizio del trattamento, durante l'aumento della dose o quando si aggiunge un altro farmaco serotoninergico.

L'uso concomitante di triptani (agonisti dei recettori 5-HT1B/1D) e prodotti vegetali contenenti l'iperico (Hypericum perforatum) può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati.

Nei pazienti che assumono triptani, inclusi il rizatriptan, può svilupparsi angioedema (ad esempio gonfiore del viso, della lingua e della laringe). In caso di gonfiore della lingua o della laringe, il paziente deve essere tenuto sotto controllo medico fino alla scomparsa dei sintomi. Il trattamento con triptani deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un medicinale appartenente a una diversa classe terapeutica.

Deve essere considerata la potenziale possibilità di interazioni farmacologiche quando si prescrive rizatriptan a pazienti che assumono substrati dell'isoenzima CYP 2D6.

Un uso prolungato di qualsiasi analgesico per il trattamento del mal di testa può provocarne l'aggravamento. In caso di sospetto o comparsa di cefalea indotta da un eccessivo consumo di farmaci (cefalea da abuso - AGB), il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve rivolgersi al medico. La diagnosi di AGB deve essere considerata in pazienti con cefalea frequente o quotidiana che si manifesta nonostante (o a causa di) l'assunzione regolare di farmaci per il mal di testa.

Le compresse orodispersibili di Rizatriptan-Farmaten contengono aspartame, un derivato della fenilalanina, che rappresenta un rischio per i pazienti affetti da fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Un numero moderato di dati riguardanti donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di tossicità malformativa dopo esposizione nel primo trimestre. Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

I dati sull'uso del rizatriptan nel secondo e terzo trimestre di gravidanza sono limitati. L'uso del rizatriptan durante la gravidanza può essere considerato se clinicamente necessario.

Allattamento. Rizatriptan-Farmaten è escreto nel latte materno in basse concentrazioni, con una dose relativa media per il neonato < 1% (meno del 6% nel peggiore dei casi, basato sulla Cmax nel latte materno). Non sono disponibili dati riguardo al passaggio del rizatriptan nel latte materno umano. Il medicinale deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano. L'esposizione del neonato al medicinale deve essere minimizzata evitando l'allattamento per 12 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Fertilità. L'effetto del medicinale sulla fertilità umana non è stato studiato. Negli studi sugli animali è stato osservato solo un effetto minimo sulla fertilità a concentrazioni plasmatiche superiori di oltre 500 volte rispetto alle concentrazioni terapeutiche nell'uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'emicrania o il trattamento con rizatriptan possono causare sonnolenza in alcuni pazienti. In alcuni pazienti, con l'uso di rizatriptan, sono stati riportati anche episodi di vertigine. Pertanto, durante gli attacchi di emicrania e dopo la somministrazione di rizatriptan, i pazienti devono valutare la propria capacità di svolgere compiti complessi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Indicazioni generali

La dose raccomandata per adulti è di 10 mg.

Il medicinale Rizatriptan-Farmaten non deve essere utilizzato a scopo profilattico.

Assunzione di una dose aggiuntiva

Quando si assume una dose aggiuntiva, deve essere rispettato un intervallo minimo di due ore; in qualsiasi periodo di 24 ore non devono essere assunte più di 2 dosi del medicinale.

• Se entro 24 ore si verifica una ricaduta del dolore: se il mal di testa ricompare dopo il controllo del primo episodio, può essere assunta una dose aggiuntiva. Devono essere rispettati i limiti di dosaggio sopra indicati.
• In caso di mancata risposta: l’efficacia dell’assunzione di una dose aggiuntiva per il trattamento di un singolo episodio in caso di inefficacia della prima dose non è stata studiata in studi controllati. Pertanto, in caso di mancata risposta all’assunzione della prima dose, non deve essere assunta una seconda dose del medicinale per il trattamento dello stesso episodio.

Studi clinici hanno dimostrato che, in caso di mancata risposta al trattamento di un episodio, i pazienti possono comunque rispondere al trattamento di episodi successivi di emicrania.

Ad alcuni pazienti deve essere somministrata una dose inferiore di rizatriptan (5 mg), in particolare se:

• i pazienti stanno assumendo propranololo. L’assunzione di rizatriptan deve avvenire almeno 2 ore dopo l’assunzione di propranololo;
• i pazienti soffrono di insufficienza renale di grado lieve o moderato;
• i pazienti soffrono di insufficienza epatica di grado lieve o moderato.

Le dosi devono essere assunte con un intervallo minimo di due ore; in qualsiasi periodo di 24 ore non devono essere assunte più di 2 dosi del medicinale.

Pazienti anziani

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di rizatriptan nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state valutate sistematicamente.

Istruzioni per l’assunzione della dose

• Aprire la bolla con le mani asciutte.
• Prendere l’intera compressa e posizionarla sulla lingua, dove si scioglierà e potrà essere deglutita con la saliva.
• Il medicinale non deve essere assunto con liquidi. Le compresse da 10 mg non sono destinate ad essere frazionate.
• Le compresse orodispersibili possono essere utilizzate in situazioni in cui non è disponibile liquido per l’assunzione, oppure per prevenire la comparsa di nausea e vomito, che possono accompagnare la deglutizione delle compresse con liquidi.

Bambini.

L’uso delle compresse orodispersibili di Rizatriptan-Farmaten nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato. L’efficacia e la sicurezza del medicinale nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Più di 300 pazienti hanno assunto rizatriptan alla dose di 40 mg (sia in dose singola che come due dosi con intervallo di due ore tra le assunzioni); tale assunzione è stata ben tollerata e gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso del medicinale sono stati capogiri e sonnolenza.

In uno studio di farmacologia clinica in cui 12 adulti hanno assunto rizatriptan in una dose cumulativa totale di 80 mg (nell’arco di 4 ore), in due soggetti si sono verificati perdita di coscienza e/o bradicardia. In una persona, una donna di 29 anni, 3 ore dopo l’assunzione complessiva di 80 mg di rizatriptan (assunti nell’arco di 2 ore) si sono manifestati vomito, bradicardia e capogiri. Dopo l’insorgenza di questi sintomi si è verificata una blocco atrioventricolare di III grado, sensibile all’atropina. Nel secondo soggetto, un uomo di 25 anni, immediatamente dopo una dolorosa venopuntura si sono verificati capogiri transitori, perdita di coscienza, incontinenza urinaria e una pausa sistolica di 5 secondi (osservata sul monitor ECG). La venopuntura era stata eseguita 2 ore dopo che il paziente aveva assunto una dose totale di 80 mg di rizatriptan (assunti nell’arco di 4 ore).

Inoltre, sulla base delle proprietà farmacologiche di rizatriptan, in caso di sovradosaggio possono verificarsi ipertensione arteriosa o altri sintomi cardiovascolari più gravi. Nei pazienti con sospetto di sovradosaggio, si deve considerare l’opportunità di un’epurazione del tratto gastrointestinale (ad esempio lavanda gastrica seguita da somministrazione di carbone attivo). Il monitoraggio clinico ed elettrocardiografico deve essere protratto per almeno 12 ore, anche in assenza di sintomi clinici di sovradosaggio.

L’effetto dell’emodialisi o della dialisi peritoneale sulle concentrazioni plasmatiche di rizatriptan non è noto.

Effetti indesiderati.

I farmaci contenenti rizatriptan (in forma di compresse e compresse orodispersibili) sono stati valutati in studi clinici controllati della durata fino a 1 anno, nei quali hanno partecipato oltre 8630 pazienti adulti. Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sono stati vertigini, sonnolenza e astenia/debolezza. Durante gli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati gli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati per sistemi e organi e per frequenza, definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Disturbi psichici

Comune: insonnia.

Non comune: disorientamento, nervosismo.

Sistema nervoso

Comune: vertigini, sonnolenza, parestesia, cefalea, ipoestesia, ridotta chiarezza mentale.

Non comune: atassia, vertigini, disgeusia/sapore alterato in bocca, tremore, perdita di coscienza.

Frequenza non nota: sindrome serotoninergica, convulsioni.

Organo della vista

Non comune: offuscamento della vista.

Disturbi cardiaci

Comune: palpitazioni.

Non comune: aritmia, alterazioni dell’ECG, tachicardia.

Raro: eventi cerebrovascolari acuti (la maggior parte di questi effetti indesiderati si è verificata in pazienti con fattori di rischio per aterosclerosi coronarica), bradicardia.

Frequenza non nota: ischemia o infarto del miocardio (la maggior parte di questi effetti indesiderati si è verificata in pazienti con fattori di rischio per aterosclerosi coronarica).

Disturbi vascolari

Non comune: vampate, ipertensione arteriosa.

Frequenza non nota: ischemia dei vasi periferici.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: fastidio alla gola.

Non comune: dispnea.

Raro: respiro sibilante.

Disturbi gastrointestinali

Comune: nausea, bocca secca, vomito, diarrea, dispepsia.

Non comune: sensazione di sete.

Frequenza non nota: colite ischemica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Comune: iperemia.

Non comune: prurito, orticaria, angioedema (ad esempio gonfiore del viso, della lingua, della laringe) (per quanto riguarda l’angioedema, vedere anche il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»), eruzioni cutanee, sudorazione.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: sensazione di pesantezza, dolore al collo, sensazione di rigidità.

Non comune: sensazione di tensione in diverse aree, debolezza muscolare, dolore al viso, mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: astenia/debolezza, dolore addominale o toracico.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 2 o 3 compresse orodispersibili in blister di poliammide/alluminio/PVC e alluminio. 1 blister (contenente 2 o 3 compresse) o 2 blister (contenenti 3 compresse) in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Pharmathen S.A.

oppure

Pharmathen International S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Dervenakion 6, Pallini Attiki 15351, Grecia / Dervenakion 6, Pallini Attiki 15351, Greece

oppure

Industrial Park Sapes, Prefettura di Rodopi, blocco n. 5, Rodopi 69300, Grecia / Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block № 5, Rodopi 69300, Greece.