Ritovir: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RITOVIR (RITOVIR)

Composizione:

Principio attivo: ritonavir;

1 compressa contiene 100 mg di ritonavir;

Eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, silice colloidale anidra, fosfato di calcio, stearilfumarato sodico, Opadry White 20C58634 (idrossipropilmetilcellulosa (E464), biossido di titanio (E171), polietilenglicole (E1521), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E553b), silice colloidale anidra (E551), polisorbato 80 (E433)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, di forma capsulare, con impresso «H» su un lato e «R9» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori della proteasi. Codice ATC J05A E03.

Proprietà farmacodinamiche.

Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico

Il potenziamento farmacocinetico indotto da ritonavir si basa sull'attività di ritonavir come inibitore potente del metabolismo mediato dal CYP3A. Il grado di potenziamento dipende dal percorso metabolico dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente, nonché dall'effetto dell'inibitore della proteasi concomitante sul metabolismo di ritonavir. L'inibizione massima del metabolismo dell'inibitore della proteasi somministrato in associazione viene generalmente raggiunta con dosi di ritonavir comprese tra 100 mg al giorno e 200 mg due volte al giorno, e dipende dall'inibitore della proteasi concomitante.

Ritonavir, dosato come agente antiretrovirale

Ritonavir è un inibitore delle aspartilproteasi di HIV-1 ed HIV-2 di tipo peptidomimetico per somministrazione orale. L'inibizione della proteasi dell'HIV impedisce all'enzima di processare il poliproteide precursore gag-pol, portando alla formazione di particelle di HIV morfologicamente immature, incapaci di avviare nuovi cicli infettivi. Ritonavir presenta un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e una bassa attività inibitoria nei confronti delle aspartilproteasi umane.

Resistenza

Isolati di HIV-1 resistenti a ritonavir sono stati selezionati in vitro e isolati da pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir.

La riduzione dell'attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. L'accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (inclusi i siti 20, 33, 36, 46, 54, 71 e 90) può inoltre contribuire alla resistenza a ritonavir. In generale, con l'accumulo di mutazioni associate alla resistenza a ritonavir, la sensibilità all'uso di altri inibitori della proteasi può ridursi a causa della resistenza crociata. Per informazioni specifiche sulle mutazioni della proteasi associate a una risposta ridotta a questi agenti, si raccomanda di consultare il riassunto delle caratteristiche del medicinale per altri inibitori della proteasi o i dati ufficiali inclusi negli aggiornamenti delle istruzioni per l'uso.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Non esiste una formulazione di ritonavir per somministrazione parenterale; pertanto, il grado di assorbimento e la biodisponibilità assoluta di questa formulazione non sono stati studiati. La farmacocinetica di ritonavir dopo somministrazione ripetuta è stata studiata in volontari adulti sieropositivi in condizioni non in stato di digiuno. Dopo somministrazione ripetuta, l'accumulo di ritonavir è risultato leggermente inferiore a quanto previsto in base alla somministrazione di dose singola, a causa di un aumento tempo- e dose-dipendente del clearance atteso (Cl/F). Le concentrazioni di ritonavir diminuivano nel tempo, probabilmente a causa dell'induzione enzimatica, ma si stabilizzavano probabilmente entro la fine della seconda settimana. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) rimaneva costante all'aumentare della dose, risultando di circa 4 ore. Il clearance renale medio era inferiore a 0,1 l/ora ed era relativamente costante su tutta la gamma di dosi.

I parametri farmacocinetici osservati con diversi regimi di dosaggio di ritonavir utilizzati come monoterapia sono riportati nella tabella seguente.

Regimi di dosaggio di Ritovir
Parametro	100 mg una volta al giorno	100 mg due volte al giorno1	200 mg una volta al giorno	200 mg due volte al giorno	600 mg due volte al giorno
Cmax (mcg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Ctrough (mcg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 o 24 (mcg•h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (h)	~5	~5	~4	~8	~3 - 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

1 I parametri sono espressi come medie geometriche. Nota: il ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti i regimi indicati.

Effetto del cibo sull'assorbimento per via orale

Il cibo riduce leggermente la biodisponibilità del ritonavir nella forma farmaceutica compresse. L'assunzione di una dose singola di 100 mg di ritonavir in compresse con un pasto medio di grassi (857 kcal, 31% delle calorie da grassi) o molto ricco di grassi (907 kcal, 52% delle calorie da grassi) riduce in media i parametri AUC e Cmax del ritonavir del 20–23%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (VB/F) del ritonavir è di circa 20–40 litri dopo una dose singola di 600 mg. Il grado di legame del ritonavir alle proteine plasmatiche umane è di circa il 98–99% ed è costante nell'intervallo di concentrazioni da 1,0 a 100 µg/ml. Il ritonavir si lega sia all'α-1-acidoglicoproteina umana (AAG) che all'albumina sierica umana (ASU) con affinità comparabile.

Metabolismo

È stato osservato che il ritonavir subisce un ampio metabolismo attraverso il sistema epatico del citocromo P450, principalmente tramite l'isoenzima CYP3A e in misura minore tramite CYP2D6. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il ritonavir viene metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Nell'uomo sono stati identificati 4 metaboliti del ritonavir. Il metabolita principale è un metabolita ossidativo dell'isopropiltiazolo (M-2), la cui attività antivirale è simile a quella del principio attivo originale. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 era di circa il 3% rispetto all'AUC del principio attivo originale.

Dosi basse di ritonavir hanno mostrato un effetto marcato sulla farmacocinetica di altri inibitori della proteasi (e di altri farmaci metabolizzati tramite CYP3A4), e allo stesso modo altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica del ritonavir (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione

Studi con ritonavir marcati radioattivamente hanno mostrato che l'eliminazione del ritonavir nell'uomo avviene principalmente attraverso il sistema epatobiliare; circa l'86% della radioattività marcata è stata ritrovata nelle feci, con parte della sostanza eliminata in forma invariata. In questi studi è stato stabilito che l'eliminazione renale non è la via principale di eliminazione del ritonavir. Questi dati sono in accordo con le osservazioni effettuate negli studi sugli animali.

Popolazioni particolari di pazienti.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra AUC e Cmax negli uomini e nelle donne. I parametri farmacocinetici del ritonavir non sono stati statisticamente significativamente correlati al peso corporeo o alla massa magra corporea. La concentrazione plasmatica di ritonavir nei pazienti di età compresa tra 50 e 70 anni, dopo somministrazione di una dose di 100 mg in associazione con lopinavir o di dosi più elevate in assenza di altri inibitori della proteasi, è simile a quella osservata nei pazienti più giovani.

Pazienti con compromissione epatica

Dopo somministrazione ripetuta di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) e in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (gradi A e B secondo la scala Child-Pugh, 400 mg due volte al giorno), l'esposizione al ritonavir, dopo normalizzazione della dose, non differiva sostanzialmente.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica del ritonavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, poiché la clearance renale del ritonavir è trascurabile, non ci si aspettano variazioni nella clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.

Bambini

La valutazione della farmacocinetica del ritonavir a stato stazionario è stata effettuata in pazienti HIV-infetti di età pari o superiore a 2 anni, che ricevevano dosi da 250 mg/m² due volte al giorno fino a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute nei bambini con dosi da 350 a 400 mg/m² due volte al giorno sono state simili a quelle osservate negli adulti che ricevevano una dose di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Indipendentemente dalla dose, la clearance orale del ritonavir (CL/F/m²) nei bambini di età pari o superiore a 2 anni è risultata circa 1,5–1,7 volte più alta rispetto agli adulti.

La valutazione della farmacocinetica del ritonavir a stato stazionario è stata effettuata in pazienti HIV-infetti di età inferiore a 2 anni, che ricevevano dosi da 350 a 450 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute in questi bambini sono risultate molto variabili e leggermente inferiori rispetto a quelle osservate negli adulti dopo somministrazione di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Indipendentemente dalla dose, la clearance orale del ritonavir (CL/F/m²) diminuiva con l'età del paziente, con valori medi di 9,0 l/ora/m² nei bambini di età inferiore a 3 mesi, 7,8 l/ora/m² nei bambini da 3 a 6 mesi e 4,4 l/ora/m² nei bambini da 6 a 24 mesi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Viene utilizzato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 (adulti e bambini a partire dai 2 anni di età).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Nel caso di utilizzo del ritonavir come potenziatore farmacocinetico di un altro inibitore della proteasi, è necessario considerare le controindicazioni relative a tale inibitore della proteasi indicate nel foglio illustrativo del medicinale.

Il ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con malattie epatiche in fase decompensata, né come potenziatore farmacocinetico né come agente antiretrovirale.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il ritonavir è un potente inibitore dei processi di biotrasformazione mediati dagli isoenzimi CYP3A e CYP2D6. A meno che non sia diversamente specificato, è controindicato l'uso concomitante dei seguenti medicinali con ritonavir. Le controindicazioni si basano sulla potenziale capacità del ritonavir di inibire il metabolismo dei farmaci somministrati contemporaneamente, con conseguente potenziamento del loro effetto e aumento del rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

L'effetto enzimo-modificante del ritonavir può essere dose-dipendente. Per alcuni farmaci, le controindicazioni possono essere più rilevanti quando il ritonavir viene utilizzato come agente antiretrovirale rispetto al suo utilizzo come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutina e voriconazolo).

Aumento o diminuzione dei livelli di altri medicinali

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici

Alfuzosina. L’aumentata concentrazione plasmatica di alfuzosina può causare grave ipotensione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analgesici

Pethidina, piroxicam, propossifene. Aumento della concentrazione plasmatica di norpethidina, piroxicam e propossifene. Di conseguenza, aumenta il rischio di insorgenza di grave insufficienza respiratoria o alterazioni del sistema emopoietico, o altri gravi effetti indesiderati di questi farmaci.

Agenti antianginosi

Ranolazina. Aumento della concentrazione plasmatica di ranolazina, che può aumentare la probabilità di reazioni gravi e/o potenzialmente letali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agenti antitumorali

Neratinib. Aumento della concentrazione plasmatica di neratinib, che può aumentare la probabilità di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Venetoclax. Aumento della concentrazione plasmatica di venetoclax. Maggiore rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio della dose e durante la fase di titolazione della dose (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agenti antiaritmici

Amiodarone, bepridile, dronedarone, encaidina, flecainaide, propafenone, chinidina. Aumento della concentrazione plasmatica di amiodarone, bepridile, dronedarone, encaidina, flecainaide, propafenone e chinidina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie o altri gravi effetti indesiderati di questi farmaci.

Antibiotici

Acido fusidico. Aumento della concentrazione plasmatica di acido fusidico e ritonavir.

Agenti antimicotici

Voriconazolo. La somministrazione concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno o più) e voriconazolo è controindicata a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di voriconazolo e del possibile fallimento terapeutico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina. Aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi legate all’uso di questi farmaci.

Agenti antigottosi

Colchicina. Possibile sviluppo di reazioni gravi e/o potenzialmente letali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà particolari di impiego»).

Agenti antimicobatterici

Rifabutina. La somministrazione concomitante di ritonavir come agente antiretrovirale (a dosi di 500 mg due volte al giorno) e rifabutina è controindicata a causa dell’aumento della concentrazione serica di rifabutina e del rischio di reazioni avverse, inclusa uveite (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Le raccomandazioni sull’uso del ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione con rifabutina sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Agenti antipsicotici/neurolettici

Lurasidone. Aumento della concentrazione plasmatica di lurasidone, che può portare a reazioni gravi e/o potenzialmente letali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Clozapina, pimozide. Aumento della concentrazione plasmatica di clozapina e pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi alterazioni ematologiche o altri gravi effetti indesiderati causati da queste sostanze.

Quetiapina. Aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina, che può portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcaloidi dell’ergot

Dihydroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Aumento della concentrazione plasmatica di derivati dell’ergot, che determina tossicità ergotica acuta, inclusa vasospasmo e ischemia.

Agenti per il trattamento dei disturbi della motilità gastrointestinale (G.I.)

Cisapride. Aumento della concentrazione plasmatica di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi indotte da questa sostanza.

Agenti ipolipemizzanti

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi: lovastatina, simvastatina. Aumento della concentrazione plasmatica di lovastatina e simvastatina. Di conseguenza, aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inibitore della proteina microsomiale trasportatrice di trigliceridi

Lo mitapide. Aumento della concentrazione plasmatica di lo mitapide. Lo mitapide è un substrato sensibile per il metabolismo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’effetto di lo mitapide fino a 27 volte. La somministrazione concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A4 con lo mitapide è controindicata.

Inibitore della fosfodiesterasi PDE5

Sildenafil. Controindicato solo quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse legate al suo utilizzo (inclusa ipotensione arteriosa e sincope vasovagale). Per informazioni sull’uso concomitante con sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego».

Avanafil, vardenafil. Aumento della concentrazione plasmatica di avanafil e vardenafil (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà particolari di impiego»).

Sedativi/ipnotici

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam per os e triazolam. Aumento della concentrazione plasmatica di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam per os e triazolam. Di conseguenza, rischio di eccessivo effetto sedativo e insufficienza respiratoria. Per le avvertenze riguardo all’uso parenterale di midazolam, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Diminuzione del livello di ritonavir

Prodotti vegetali

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riducono le concentrazioni e l’effetto clinico del ritonavir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale

Il ritonavir presenta un elevato grado di affinità con alcune isoforme del citocromo P450 (CYP) ed è in grado di inibire l’ossidazione con un’intensità dell’ordine: CYP3A4 > CYP2D6. L’uso concomitante di ritonavir con farmaci metabolizzati principalmente dall’isoenzima CYP3A può causare un aumento della concentrazione plasmatica di tali medicinali, e quindi un potenziamento e un prolungamento del loro effetto terapeutico e degli effetti indesiderati. Per alcuni farmaci (ad esempio alprazolam), l’effetto inibitorio del ritonavir su CYP3A4 può attenuarsi nel tempo. Il ritonavir ha inoltre un’elevata affinità per la glicoproteina P, e quindi è in grado di inibire questo trasportatore. L’inibizione da parte del ritonavir (con o senza altri inibitori della proteasi) dell’attività della P-gp può attenuarsi nel tempo (ad esempio, nei confronti di digossina e fexofenadina – vedi oltre «Interazioni del ritonavir con medicinali non antiretrovirali»). Il ritonavir può indurre la glucuronizzazione e l’ossidazione mediata dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, stimolando quindi la biotrasformazione di alcuni medicinali che seguono questi percorsi metabolici. Ciò può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali farmaci e una diminuzione o abbreviazione dell’effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni tra medicinali e ritonavir come potenziatore farmacocinetico sono riportate nel foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto per l’uso concomitante.

Farmaci che influenzano la concentrazione di ritonavir

La concentrazione plasmatica di ritonavir può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo del farmaco. I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni non devono essere utilizzati contemporaneamente al ritonavir. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, l’assunzione deve essere interrotta e, se possibile, deve essere determinato il livello di infezione virale. Dopo l’interruzione dell’assunzione di erba di San Giovanni, la concentrazione di ritonavir può aumentare, richiedendo un aggiustamento della dose. L’effetto induttivo dell’erba di San Giovanni persiste per almeno altre 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con il fitopreparato.

Altri farmaci che possono influenzare la concentrazione plasmatica di ritonavir includono delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina.

Farmaci sui quali influisce l’uso di ritonavir

Le interazioni tra ritonavir e inibitori della proteasi, agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate nelle tabelle seguenti. Questo elenco non è esaustivo. È necessario consultare i fogli illustrativi individuali dei medicinali.

Interazione di ritonavir con inibitori della proteasi

Medicinale

Dose del medicinale (mg)

Dose di ritonavir (mg)

Medicinale valutato

AUC

Cmin

Amprinavir

600, due volte al giorno

100, due volte al giorno

Amprinavir¹

↑ 64 %

↑ 5 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di amprinavir a causa dell'inibizione dell'enzima CYP3A4. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia dell'assunzione di 600 mg di amprinavir due volte al giorno contemporaneamente a 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Atazanavir

300, una volta al giorno

100, una volta al giorno

Atazanavir

↑ 86%

↑ 11 volte

Atazanavir²

↑ 2 volte

↑ 3-7 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di atazanavir a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia dell'assunzione di 300 mg/die di atazanavir insieme a 100 mg/die di ritonavir durante il trattamento di pazienti già trattati.

Darunavir

600, dose singola

100, due volte al giorno

darunavir

↑ 14 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di darunavir a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Darunavir deve essere assunto contemporaneamente a ritonavir per garantirne l'effetto terapeutico. L'interazione tra ritonavir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno e darunavir assunto contemporaneamente non è stata studiata.

Fosamprenavir

700, due volte al giorno

100, due volte al giorno

Amprinavir

↑ 2,4 volte

↑ 11 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di amprinavir (da fosamprenavir) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Fosamprenavir deve essere assunto con ritonavir per garantire l'effetto terapeutico. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia dell'assunzione di 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno insieme a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. L'interazione tra ritonavir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno e fosamprenavir assunto contemporaneamente non è stata studiata.

Indinavir

800, due volte al giorno

100, due volte al giorno

Indinavir³

↑ 178 %

Ritonavir

↑ 72 %

400, due volte al giorno

Indinavir³

↔

↑ 4 volte

Ritonavir

↔

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di indinavir a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Le dosi appropriate riguardo all'efficacia e alla sicurezza di tale combinazione non sono state stabilite. Il minimo beneficio del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir si ottiene dopo l'assunzione di una dose superiore a 100 mg due volte al giorno. Nel caso di somministrazione concomitante di ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno) si deve procedere con cautela, poiché esiste il rischio di peggioramento della litiasi renale.

Nelfinavir

1250, due volte al giorno

100, due volte al giorno

Nelfinavir

↑ 20–39 %

750, dose singola

500, due volte al giorno

Nelfinavir

↑ 152 %

Ritonavir

↔

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Le dosi appropriate riguardo all'efficacia e alla sicurezza di tale combinazione non sono state stabilite. Il minimo beneficio del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir si ottiene dopo l'assunzione di una dose superiore a 100 mg due volte al giorno.

Saquinavir

1000, due volte al giorno

100, due volte al giorno

Saquinavir⁴

↑ 15 volte

↑ 5 volte

Ritonavir

↔

400, due volte al giorno

Saquinavir⁴

↑ 17 volte

Ritonavir

↔

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di saquinavir a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Saquinavir deve essere assunto solo in combinazione con ritonavir. 100 mg di ritonavir due volte al giorno e 1000 mg di saquinavir due volte al giorno garantiscono un'azione sistemica di saquinavir per oltre 24 ore, che può essere raggiunta assumendo 1200 mg di solo saquinavir tre volte al giorno.

Nel corso di uno studio clinico sull'interazione tra rifampicina (600 mg una volta al giorno) e saquinavir (1000 mg due volte al giorno) con ritonavir (100 mg due volte al giorno) si è osservata una tossicità epatocellulare acuta con aumento delle transaminasi di oltre 20 volte rispetto al limite superiore della norma entro 1-5 giorni dalla somministrazione concomitante dei farmaci. Poiché esiste il rischio di epatotossicità grave, saquinavir/ritonavir non deve essere assunto contemporaneamente alla rifampicina.

Tipranavir

500, due volte al giorno

200, due volte al giorno

Tipranavir

↑ 11 volte

↑ 29 volte

Ritonavir

↓ 40 %

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di tipranavir a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Tipranavir deve essere assunto con una bassa dose di ritonavir per garantirne l'effetto terapeutico. Ritonavir a dosi inferiori a 200 mg due volte al giorno non deve essere assunto con tipranavir, poiché l'efficacia della combinazione potrebbe cambiare.

NV: Non valutato.

Sulla base di un confronto incrociato con 1200 mg di amprinavir due volte al giorno assunti separatamente.
Sulla base di un confronto incrociato con 400 mg di atazanavir una volta al giorno assunti separatamente.
Sulla base di un confronto incrociato con 800 mg di indinavir tre volte al giorno assunti separatamente.
Sulla base di un confronto incrociato con 600 mg di saquinavir tre volte al giorno assunti separatamente.

Interazione di ritonavir con agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi

Didanosina

200, due volte al giorno

600, due volte al giorno dopo 2 ore

Didanosina

↓ 13 %

↔

Poiché ritonavir in dose da 600 mg due volte al giorno deve essere assunto con il cibo, e la didanosina in dose da 200 mg due volte al giorno a digiuno, questi farmaci devono essere assunti con un intervallo di 2,5 ore. AUC ↓ 64 %. Non è necessario modificare la dose.

Delavirdina

400, tre volte al giorno

600, due volte al giorno

Delavirdina¹

↔

Ritonavir

↑ 50 %

↑ 75 %

Considerando il confronto con dati recenti, la farmacocinetica della delavirdina assunta in dose da 400 mg tre volte al giorno non è influenzata da ritonavir in dose da 600 mg due volte al giorno. In caso di assunzione concomitante dei farmaci, si può prendere in considerazione la riduzione della dose di ritonavir.

Efavirenz

600, una volta al giorno

500, due volte al giorno

Efavirenz

↑ 21 %

Ritonavir

↑ 17 %

Una frequenza più elevata di reazioni avverse (come vertigini, nausea, parestesia) e deviazioni dai valori normali degli esami di laboratorio (ad esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici) è stata osservata durante l'assunzione concomitante di efavirenz con ritonavir come agente antiretrovirale.

Maraviroc

100, due volte al giorno

Maraviroc

↑ 161 %

↑ 28 %

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di maraviroc a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Maraviroc può essere assunto insieme a ritonavir allo scopo di potenziarne l'effetto.

Nevaripina

200, due volte al giorno

600, due volte al giorno

Nevaripina

↔

Ritonavir

↔

L'assunzione concomitante di ritonavir con nevirapina non provoca cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica né della nevirapina né del ritonavir.

Raltegravir

400, dose singola

100, due volte al giorno

Raltegravir

↓ 16 %

↓ 1 %

L'assunzione concomitante di ritonavir e raltegravir determina una lieve riduzione dei livelli di raltegravir.

Zidovudina

200, tre volte al giorno

300, quattro volte al giorno

Zidovudina

↓ 25 %

Ritonavir può causare la glucuronidazione della zidovudina, portando a una lieve riduzione del livello di zidovudina. Non è necessario modificare la dose.

NV: Non valutato.

Sulla base del confronto tra gruppi paralleli.

Interazione di ritonavir con medicinali non antiretrovirali

Medicinale somministrato contemporaneamente

Dose del medicinale (mg)

Dose di ritonavir (mg)

Influenza sul medicinale somministrato contemporaneamente, AUC

Influenza sul medicinale somministrato contemporaneamente, Cmax

Antagonisti α1-adrenorecettori

Alfuzosina

La combinazione di ritonavir con alfuzosina può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Derivati anfetaminici

Anfetamina

Ritonavir come agente antiretrovirale è in grado di inibire il CYP2D6 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni di anfetamina e dei suoi derivati. Nella somministrazione contemporanea di questi farmaci (con dose di ritonavir per terapia antiretrovirale) si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni terapeutiche e avverse (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Analgesici

Buprenorfina

16, 1 volta al giorno

100, 2 volte al giorno

↑ 57 %

↑ 77 %

Norbuprenorfina

↑ 33 %

↑ 108 %

Metaboliti glucuronidi

↔

L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del suo metabolita attivo non determina cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi nei pazienti tolleranti agli oppioidi. Pertanto, quando si somministra buprenorfina in associazione con ritonavir, non è necessario modificare il dosaggio. Se ritonavir viene somministrato in combinazione con altri inibitori della proteasi e buprenorfina, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente per indicazioni specifiche sul dosaggio.

Petidina

Piroxicam Propossifene

L'associazione contemporanea di ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam e propossifene ed è pertanto controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fentanil

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Nella somministrazione contemporanea di fentanil e ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni terapeutiche e avverse (inclusa l'insufficienza respiratoria).

Metadone1

5, dose singola

500, 2 volte al giorno

↓ 36 %

↓ 38 %

Nella somministrazione contemporanea di metadone e ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale), a causa dell'induzione della glucuronidazione, si può considerare un aumento della dose di metadone. In base alla risposta clinica del paziente al trattamento con metadone, si deve considerare anche la possibilità di aggiustare la dose.

Morfina

Nella somministrazione contemporanea di morfina e ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale) le concentrazioni plasmatiche di morfina possono diminuire a causa dell'induzione della glucuronidazione.

Agenti antianginosi

Ranolazina

A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La somministrazione concomitante di ritonavir con ranolazina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Agenti antiaritmici

Amiodarone Bepridil Dronedarone Encaidina Flecaidina Propafenone Chinidina

L'associazione contemporanea di ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encaidina, flecaidina, propafenone e pertanto è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Digossina

0,5 dose singola endovenosa

300, 2 volte al giorno, 3 giorni

↑ 86 %

0,4 dose singola orale

200, 2 volte al giorno, 13 giorni

↑ 22 %

↔

Questa interazione è possibile a causa dell'efflusso mediato dalla glicoproteina-P della digossina indotto da ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale. Le concentrazioni elevate di digossina osservate nei pazienti che ricevono ritonavir possono diminuire nel tempo a causa dello sviluppo di induzione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Agenti antiastmatici

Teofillina1

3 mg/kg, 3 volte al giorno

500, 2 volte al giorno

↓ 43 %

↓ 32 %

Una dose più elevata di teofillina può essere necessaria in caso di somministrazione contemporanea con ritonavir a causa dell'induzione del CYP1A2.

Agenti antitumorali e inibitori della chinasi

Afatinib

20 mg, dose singola

200, 2 volte al giorno/ 1 ora prima

↑ 48 %

↑ 39 %

40 mg, dose singola

200, 2 volte al giorno/ contemporaneamente

↑ 19 %

↑ 4 %

40 mg, dose singola

200, 2 volte al giorno/ 6 ore dopo

↑ 11 %

↑ 5 %

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione della proteina di resistenza al cancro al seno e dell'inibizione acuta della glicoproteina-P da parte di ritonavir. Il grado di aumento dell'AUC e della Cmax dipende dal momento della somministrazione di ritonavir. Si raccomanda cautela nella prescrizione di afatinib in combinazione con ritonavir. È necessario monitorare attentamente le possibili reazioni avverse associate ad afatinib.

Abemaciclib

La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di abemaciclib e ritonavir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, è necessario consultare il foglio illustrativo di abemaciclib. È necessario un attento monitoraggio delle possibili reazioni avverse associate ad abemaciclib.

Apalutamide

L'apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e può portare a una riduzione dell'esposizione a ritonavir e a una potenziale perdita di risposta virologica. La concentrazione di apalutamide nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, il che può causare gravi effetti indesiderati, inclusi convulsioni. La somministrazione concomitante di ritonavir e apalutamide non è raccomandata.

Ceritinib

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della glicoproteina-P da parte di ritonavir. Si raccomanda cautela nella prescrizione di ceritinib in combinazione con ritonavir. È necessario monitorare attentamente le possibili reazioni avverse associate a ceritinib.

Dasatinib Nilotinib Vincristina Vinblastina

Nella somministrazione contemporanea con ritonavir, le concentrazioni di questi farmaci nel siero possono aumentare, portando ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse.

Encorafenib

La concentrazione nel siero può aumentare con la somministrazione contemporanea con ritonavir, il che può aumentare il rischio di tossicità, inclusi effetti indesiderati gravi come il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di encorafenib e ritonavir. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e che sia necessario somministrare ritonavir, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.

Fostamatinib

La somministrazione concomitante di fostamatinib con ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, causando effetti indesiderati dose-dipendenti come epatotossicità, neutropenia, ipertensione arteriosa o diarrea. È necessario consultare il foglio illustrativo di fostamatinib per ottenere raccomandazioni sulla riduzione della dose se si verificano tali eventi.

Ibrutinib

Le concentrazioni di ibrutinib nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, aumentando il rischio di tossicità, inclusi il rischio di sindrome da lisi tumorale. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di ibrutinib e ritonavir. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e sia necessario somministrare ritonavir, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per la tossicità.

Neratinib

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.

La somministrazione concomitante di neratinib e ritonavir è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità (vedi sezione «Controindicazioni»).

Venetoclax

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, aumentando il rischio di sindrome da lisi tumorale all'inizio della dose e durante la fase di saturazione (vedi sezione «Controindicazioni» e foglio illustrativo di venetoclax).

Per i pazienti che hanno completato la fase di saturazione e sono in trattamento con dose di mantenimento giornaliera di venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75 % quando somministrato con inibitori forti del CYP3A (vedi raccomandazioni sul dosaggio nel foglio illustrativo di venetoclax).

Anticoagulanti

Rivaroxaban

10, dose singola

600, 2 volte al giorno

↑ 153 %

↑ 55 %

L'inibizione del CYP3A e della glicoproteina-P porta ad un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, il che può portare ad un aumento del rischio di emorragia. Pertanto, la somministrazione di ritonavir ai pazienti che ricevono rivaroxaban non è raccomandata.

Varapaxar

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di varapaxar con ritonavir non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali» e foglio illustrativo di varapaxar).

Warfarin

5, dose singola

400, 2 volte al giorno

S-Warfarin

↑ 9 %

↓ 9 %

R-Warfarin

↓ 33 %

↔

L'induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 porta a una riduzione del livello di R-warfarin, mentre ha un effetto farmacocinetico trascurabile su S-warfarin nella somministrazione contemporanea con ritonavir. La riduzione del livello di R-warfarin può portare a una riduzione dell'effetto anticoagulante; pertanto, si raccomanda di monitorare i parametri di anticoagulazione nella somministrazione concomitante di warfarin con ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.

Agenti anticonvulsivanti

Carbamazepina

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta la concentrazione plasmatica di carbamazepina. Nella somministrazione contemporanea di carbamazepina e ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni terapeutiche e avverse.

Divalproex Lamotrigina Fenitoina

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale induce l'ossidazione da parte dell'isoenzima CYP2C9 e la glucuronidazione e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche degli agenti anticonvulsivanti. Nella somministrazione contemporanea di questi farmaci con ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione degli agenti anticonvulsivanti nel siero e dell'effetto terapeutico. La fenitoina può ridurre il livello di ritonavir nel siero.

Antidepressivi

Amittiripilina Fluoxetina Imipramina

Nortriptilina Paroxetina Sertralina

Ritonavir come agente antiretrovirale è in grado di inibire il CYP2D6 e, di conseguenza, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina o sertralina. Nella somministrazione contemporanea di questi farmaci con ritonavir alle dosi indicate per la terapia antiretrovirale, si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni terapeutiche e avverse.

Desipramina

100, dose singola orale

500, 2 volte al giorno

↑ 145 %

↑ 22 %

L'AUC e la Cmax del metabolita 2-idrossi diminuiscono rispettivamente del 15 % e del 67 %. Si raccomanda di ridurre la dose di desipramina nella somministrazione concomitante con ritonavir, somministrato come agente antiretrovirale.

Trazodone

50, dose singola

200, 2 volte al giorno

↑ 2,4 volte

↑ 34 %

Un aumento della frequenza delle reazioni avverse associate a trazodone si osserva nella somministrazione contemporanea di questo farmaco con ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale. Se trazodone viene somministrato contemporaneamente a ritonavir, la combinazione deve essere utilizzata con cautela, iniziando con la dose più bassa di trazodone e monitorando la risposta clinica e la tollerabilità.

Agenti antigottosi

Colchicina

Si prevede un aumento della concentrazione di colchicina nella somministrazione contemporanea con ritonavir.

Interazioni farmacologiche con conseguenze potenzialmente letali e interazioni letali sono state segnalate in pazienti con compromissione renale e/o epatica che ricevevano colchicina e ritonavir (inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina-P) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e foglio illustrativo di colchicina).

Antistaminici

Astemizolo Terfenadina

L'associazione contemporanea di ritonavir con astemizolo e terfenadina può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimi ed è pertanto controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fexofenadina

Ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale) può modificare l'efflusso mediato dalla glicoproteina-P di fexofenadina, portando ad un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. Le concentrazioni elevate di fexofenadina possono diminuire nel tempo a causa dello sviluppo di induzione.

Desloratadina

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di desloratadina. Nella somministrazione contemporanea di desloratadina e ritonavir è necessario un attento monitoraggio della comparsa di reazioni terapeutiche e avverse.

Agenti antibatterici

Acido fusidico

L'associazione contemporanea di ritonavir con acido fusidico può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia dell'acido fusidico che di ritonavir ed è pertanto controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Rifabutina1

150 al giorno

500, 2 volte al giorno

↑ 4 volte

↑ 2,5 volte

25-O -desacetil-metabolita della rifabutina

↑ 38 volte

↑ 16 volte

A causa dell'aumento significativo dell'AUC della rifabutina, la sua somministrazione contemporanea con ritonavir come agente antiretrovirale è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Una riduzione della dose di rifabutina a 150 mg 3 volte a settimana può essere indicata per alcuni inibitori della proteasi durante la somministrazione concomitante con ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Per raccomandazioni specifiche, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente. Si raccomanda di prestare attenzione alle raccomandazioni ufficiali per il trattamento adeguato della tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV.

Rifampicina

Nonostante la rifampicina possa causare il metabolismo di ritonavir, alcuni dati indicano che nella somministrazione contemporanea di ritonavir in dosi elevate (600 mg 2 volte al giorno) con rifampicina, l'effetto stimolante aggiuntivo di ritonavir è trascurabile o può avere un impatto clinicamente non significativo sulle concentrazioni di ritonavir durante il trattamento con dosi elevate. L'effetto di ritonavir sulla rifampicina è sconosciuto.

Voriconazolo

200, 2 volte al giorno

400, 2 volte al giorno

↓ 82 %

↓ 66 %

200, 2 volte al giorno

100, 2 volte al giorno

↓ 39 %

↓ 24 %

La somministrazione contemporanea di ritonavir come agente antiretrovirale con voriconazolo è controindicata a causa della riduzione della concentrazione di voriconazolo (vedi sezione «Controindicazioni»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo con ritonavir come potenziatore farmacocinetico, finché la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso di voriconazolo.

Atovaquone

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale induce la glucuronidazione e, di conseguenza, riduce le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Nella somministrazione contemporanea di atovaquone con ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di entrambi i farmaci nel siero e dei loro effetti terapeutici.

Bedaquillina

L'interazione farmacologica solo con ritonavir non è stata studiata. In uno studio sull'interazione di una dose singola di bedaquillina e dosi multiple di lopinavir/ritonavir, l'AUC di bedaquillina aumentava del 22 %. Tale aumento è probabilmente legato a ritonavir e durante la somministrazione concomitante prolungata può osservarsi un effetto più pronunciato. A causa del rischio di effetti indesiderati associati a bedaquillina, si raccomanda di evitare la combinazione di bedaquillina e ritonavir. Se il beneficio supera il rischio, nella somministrazione concomitante di bedaquillina con ritonavir si raccomanda la massima cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e dei livelli di transaminasi (vedi sezione «Avvertenze speciali» e foglio illustrativo di bedaquillina).

Claritromicina

500, 2 volte al giorno

200, 3 volte al giorno

↑ 77 %

↑ 31 %

Metabolita 14-idrossi della claritromicina

↓ 100 %

↓ 99 %

A causa dell'ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessario ridurre la dose per pazienti con funzione renale normale. Non si deve somministrare contemporaneamente claritromicina in dosi superiori a 1 g al giorno con ritonavir, somministrato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico. In caso di insufficienza renale nei pazienti, si deve considerare la riduzione della dose di claritromicina: per pazienti con clearance della creatinina di 30–60 ml/min la dose deve essere ridotta del 50 %, per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min la dose deve essere ridotta del 75 %.

Delamanid

L'interazione farmacologica solo con ritonavir non è stata studiata. In uno studio sull'interazione con delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni in volontari sani, la concentrazione del metabolita DM-6705 di delamanid aumentava del 30 %. A causa del rischio di prolungamento del complesso QT associato a DM-6705, se si ritiene necessaria la somministrazione concomitante di delamanid con ritonavir, si raccomanda un monitoraggio molto frequente dell'ECG per tutta la durata del trattamento con delamanid (vedi sezione «Avvertenze speciali» e foglio illustrativo di delamanid).

Eritromicina

Itraconazolo

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di eritromicina e itraconazolo. Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con eritromicina o itraconazolo è necessario un attento controllo delle reazioni terapeutiche e avverse.

Ketoconazolo

200 al giorno

500, 2 volte al giorno

↑ 3,4 volte

↑ 55 %

Ritonavir inibisce il metabolismo del ketoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell'elevata frequenza di reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche, si deve considerare la riduzione della dose di ketoconazolo nella somministrazione concomitante con ritonavir, somministrato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico.

Sulfametossazolo/trimetoprim2

800/160, dose singola

500, 2 volte al giorno

↓ 20 % / ↑ 20 %

↔

Non si deve modificare la dose di sulfametossazolo/trimetoprim durante la somministrazione concomitante con ritonavir.

Agenti antipsicotici/neurolettici

Clozapina

Pimozide

L'associazione contemporanea di ritonavir con clozapina e pimozide può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste ultime e pertanto è controindicata

Aloperidolo

Risperidone

Tioridazina

Ritonavir come agente antiretrovirale è in grado di inibire il CYP2D6 e, di conseguenza, riduce le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con questi farmaci è necessario un attento controllo delle reazioni terapeutiche e avverse.

Lurasidone

Si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante con lurasidone è controindicata.

Quetiapina

Si prevede che a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir aumenti la concentrazione di quetiapina. La somministrazione contemporanea di ritonavir e quetiapina è controindicata, poiché può aumentare la tossicità associata a quetiapina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Agonista β2 a lunga durata d'azione

Salmetereolo

Ritonavir inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmetereolo. Pertanto, la somministrazione contemporanea non è raccomandata.

Bloccanti dei canali del calcio

Amlodipina

Diltiazem

Nifedipina

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con questi farmaci è necessario un attento controllo delle reazioni terapeutiche e avverse.

Antagonisti dei recettori dell'endotelina

Bozepantano

La somministrazione concomitante di bozepantano e ritonavir può aumentare le concentrazioni massime di equilibrio (Cmax) di bozepantano e aumentare l'AUC.

Riociguat

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della glicoproteina-P da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di riociguat con ritonavir non è raccomandata.

Derivati dell'ergot

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

L'associazione contemporanea di ritonavir con derivati dell'ergot può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi ultimi e pertanto è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Agenti per il trattamento della motilità del tratto gastrointestinale (GI)

Cisapride

La somministrazione contemporanea di ritonavir e cisapride può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultima e pertanto è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Agente antivirale diretto contro il virus dell'epatite C (HCV)

Glecaprevir/pibrentasvir

Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione da parte di ritonavir della glicoproteina-P, BCRP e OATP1B.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir a causa del rischio di aumento delle ALT, associato all'aumento della concentrazione di glecaprevir nel plasma.

Inibitore della proteasi HCV

Simeprevir

200 al giorno

100, 2 volte al giorno

↑ 7,2 volte

↑ 4,7 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir a causa dell'inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di ritonavir e simeprevir.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi

Atorvastatina

Fluvastatina

Lozastatina

Pravastatina

Rosuvastatina

Simvastatina

Gli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi che dipendono significativamente dal metabolismo del CYP3A (ad esempio lozastatina e simvastatina) hanno concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate nella combinazione di questi farmaci con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale. Poiché concentrazioni elevate di lozastatina e simvastatina possono provocare miopatia nei pazienti, inclusa rabdomiolisi, la combinazione di questi farmaci con ritonavir è controindicata. L'atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A. Mentre l'eliminazione della rosuvastatina non dipende dal CYP3A, è stato osservato un aumento della durata d'azione della rosuvastatina nella somministrazione contemporanea con ritonavir.

Il meccanismo di tale interazione non è chiaro, ma può portare all'inibizione di un trasportatore. Se si somministra atorvastatina e rosuvastatina contemporaneamente a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale, le dosi di atorvastatina e rosuvastatina devono essere le più basse possibili. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A e la loro interazione con ritonavir non è prevista. Se indicato il trattamento con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Contraccettivi ormonali

Ethinilestradiolo

50 mcg, dose singola

500, 2 volte al giorno

↓ 40 %

↓ 32 %

A causa della riduzione della concentrazione di etinilestradiolo, si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi barriera o altri metodi non ormonali nella somministrazione contemporanea di ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. Ritonavir può alterare il profilo delle emorragie uterine e ridurre l'efficacia dei contraccettivi contenenti estrodiolo (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Agenti immunosoppressori

Ciclosporina

Tacrolimus

Everolimus

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus ed everolimus. Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con questi farmaci è necessario un attento controllo delle reazioni terapeutiche e avverse.

Agenti modificatori dei lipidi

Lotimabide

Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l'esposizione a lotimabide, e gli inibitori forti aumentano l'esposizione di circa 27 volte. Si prevede che a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir aumentino le concentrazioni di lotimabide. La somministrazione concomitante di ritonavir con lotimabide è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni» e foglio illustrativo di lotimabide).

Inibitori della fosfodiesterasi

Avanafil

50, dose singola

600, 2 volte al giorno

↑ 13 volte

↑ 2,4 volte

La somministrazione concomitante di avanafil con ritonavir è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sildenafil

100, dose singola

500, 2 volte al giorno

↑ 11 volte

↑ 4 volte

La somministrazione contemporanea di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile con ritonavir, somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, deve essere effettuata con cautela e in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg ogni 48 ore (vedi anche sezione «Avvertenze speciali»). La somministrazione concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicata nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tadalafil

20, dose singola

200, 2 volte al giorno

↑ 124 %

↔

La somministrazione contemporanea di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile con ritonavir, somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, deve essere effettuata con cautela, con dosi ridotte a non più di 10 mg di tadalafil ogni 72 ore, con un aumento del monitoraggio delle reazioni avverse (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Se tadalafil viene utilizzato contemporaneamente a ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, vedere il foglio illustrativo di tadalafil.

Vardenafil

5, dose singola

600, 2 volte al giorno

↑ 49 volte

↑ 13 volte

La somministrazione concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sedativi/ipnotici

Clorazepato

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (orale e parenterale)

L'associazione contemporanea di ritonavir può portare ad un aumento della concentrazione di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam nel plasma e pertanto è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il midazolam è intensamente metabolizzato dall'enzima CYP3A4. L'associazione contemporanea con ritonavir può portare ad un aumento significativo della concentrazione del benzodiazepina. L'interazione di ritonavir con benzodiazepine nella loro somministrazione contemporanea non è stata studiata. Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori del CYP3A4, si prevede che le concentrazioni di midazolam nel plasma siano significativamente più elevate con l'assunzione orale di midazolam. Pertanto, non si deve combinare ritonavir con midazolam orale (vedi sezione «Controindicazioni»), ed è necessaria cautela durante la somministrazione contemporanea di ritonavir e midazolam parenterale. Sulla base dei dati ottenuti dopo la somministrazione contemporanea di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi, si può ipotizzare una possibile aumentata concentrazione plasmatica di midazolam da 3 a 4 volte. Se ritonavir deve essere assunto contemporaneamente a midazolam parenterale, tale trattamento deve essere effettuato in un reparto di terapia intensiva o in un'altra struttura simile, dove sia garantito un attento monitoraggio clinico e un'adeguata assistenza medica in caso di insufficienza respiratoria e/o stato sedativo prolungato del paziente. Si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose di questo farmaco.

Triazolam

0,125, dose singola

200, 4 dosi

↑ > 20 volte

↑ 87 %

L'associazione contemporanea di ritonavir può portare ad un aumento della concentrazione di triazolam nel plasma e pertanto è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Petidina

50, dose singola

500, 2 volte al giorno

↓ 62 %

↓ 59 %

Metabolita norpetidina

↑ 47 %

↑ 87 %

A causa del rischio di aumento delle concentrazioni del metabolita norpetidina, che ha attività analgesica e stimolante del SNC, l'associazione contemporanea di petidina e ritonavir è controindicata. L'aumento delle concentrazioni di norpetidina aumenta il rischio di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio convulsioni) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alprazolam

1, dose singola

200, 2 volte al giorno, 2 giorni

↑ 2,5 volte

↔

500, 2 volte al giorno, 10 giorni

↓ 12 %

↓ 16 %

Dopo la somministrazione di ritonavir, il metabolismo dell'alprazolam è inibito. Dopo 10 giorni di somministrazione di ritonavir, non si osserva alcun effetto inibitorio di ritonavir. È necessario prestare cautela nei primi giorni di somministrazione contemporanea di alprazolam con ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, fino allo sviluppo dell'induzione del metabolismo dell'alprazolam.

Buspirona

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di buspirona. Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con buspirona è necessario un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Ipnotici

Zolpidem

200, 4 dosi

↑ 28 %

↑ 22 %

Si deve somministrare con cautela la combinazione di zolpidem e ritonavir e monitorare attentamente il paziente per un eccessivo effetto sedativo

Cessazione del fumo

Bupropione

150

100, 2 volte al giorno

↓ 22 %

↓ 21 %

150

600, 2 volte al giorno

↓ 66 %

↓ 62 %

Il bupropione è principalmente metabolizzato dal CYP2B6. Si prevede che la somministrazione contemporanea di bupropione con dosi ripetute di ritonavir riduca il livello di bupropione. Si ritiene che questi effetti rappresentino un'induzione del metabolismo del bupropione. Tuttavia, poiché ritonavir ha dimostrato di inibire il CYP2B6 in vitro, non si deve superare la dose raccomandata di bupropione. Non è stata osservata una significativa interazione con bupropione dopo un breve (a differenza di un lungo) trattamento con dosi basse di ritonavir (200 mg due volte al giorno per due giorni). Alla luce di questa osservazione, si può ipotizzare che la riduzione delle concentrazioni di bupropione inizi alcuni giorni dopo l'inizio della somministrazione di ritonavir.

Steroidi

Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o iniettabile), budesonide, triamcinolone

È stato osservato un effetto sistemico di corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e soppressione surrenale (negli studi è stato osservato una riduzione del 86 % del livello di cortisolo nel plasma), in pazienti che ricevevano ritonavir e propionato di fluticasone inalatorio o intranasale. Un effetto simile può verificarsi anche con l'uso di altri corticosteroidi metabolizzati dall'enzima CYP3A, ad esempio budesonide e triamcinolone. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di glucocorticoidi e ritonavir come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico, finché il beneficio potenziale del trattamento non superi il rischio di effetto sistemico dei corticosteroidi (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di glucocorticoide, garantendo un attento controllo dell'effetto locale e sistemico del glucocorticoide o passare a un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, è necessario un graduale riduzione della dose del farmaco per un lungo periodo di tempo.

Dexametasone

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di dexametasone. Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con dexametasone è necessario un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Prednisolone

200, 2 volte al giorno

↑ 28 %

↑ 9 %

Nella somministrazione contemporanea di ritonavir con prednisolone è necessario un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse. L'AUC del metabolita di prednisolone aumenta del 37 % e del 28 % rispettivamente dopo 4 e 14 giorni di trattamento con ritonavir.

Terapia sostitutiva ormonale della tiroide

Levotiroxina

Sono stati segnalati casi di interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Ai pazienti che ricevono levotiroxina è necessario monitorare il livello di ormone tireotropo (TSH) almeno per un mese dopo l'inizio e/o la sospensione del trattamento con ritonavir

NV: Non valutato.

Sulla base del confronto tra gruppi paralleli.
Il sulfametossazolo è stato somministrato contemporaneamente al trimetoprim.

Quando si utilizza ritonavir in associazione con altri medicinali, è necessario consultare il foglio illustrativo di questi ultimi.

Durante la terapia combinata con ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone sono state riportate reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale. Non si può escludere la possibilità di interazioni farmacologiche.

Poiché il ritonavir si lega fortemente alle proteine plasmatiche, si deve considerare la possibilità che possa verificarsi un aumento dell'effetto terapeutico e tossico di altri farmaci concomitanti a causa del loro spiazzamento dal legame proteico.

Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico

Informazioni importanti riguardo alle interazioni tra ritonavir, utilizzato come potenziatore farmacocinetico, e altri medicinali sono riportate nel foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente.

Inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2. Gli inibitori della pompa protonica e gli antagonisti dei recettori H2 (ad esempio omeprazolo o ranitidina) possono ridurre la concentrazione degli inibitori della proteasi concomitanti. Per informazioni dettagliate sull'effetto dell'uso concomitante di agenti riduttori dell'acidità, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi. Sulla base degli studi sull'interazione farmacologica con inibitori della proteasi potenziati da ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), l'uso concomitante di omeprazolo o ranitidina ha modificato in modo trascurabile l'efficacia del ritonavir quando utilizzato come potenziatore farmacocinetico, nonostante lievi variazioni nell'effetto del farmaco (circa 6–18%).

Caratteristiche d'uso.

Ritovir non è un medicinale diretto contro l'HIV-1 o l'AIDS. Nei pazienti che ricevono Ritovir o un’altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni causate da microrganismi opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV-1.

Sebbene sia stato dimostrato che una soppressione virale efficace ottenuta con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale dell'infezione, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure preventive conformemente alle linee guida delle autorità nazionali competenti per evitare la trasmissione dell'infezione.

Quando Ritovir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione con un altro inibitore della proteasi, occorre considerare tutte le caratteristiche e le precauzioni relative all'uso di tale inibitore della proteasi, pertanto è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo di tale medicinale.

Ritovir, dosato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. In caso di sviluppo di diarrea si raccomanda un ulteriore esame. L'elevata frequenza di diarrea osservata durante il trattamento con Ritovir può influire sull'assorbimento e sull'efficacia (a causa di una scarsa aderenza al regime terapeutico) di Ritovir o di altri medicinali concomitanti. Vomito incoercibile e/o diarrea grave indotti da Ritovir possono anche influire sulla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Emofilia. Sono stati riportati aumenti di sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Alcuni pazienti hanno ricevuto in aggiunta fattore VIII. Se il trattamento con inibitori della proteasi veniva interrotto, in più della metà dei casi citati, il trattamento veniva ripreso o iniziato nuovamente. Un rapporto di causa-effetto è stato stabilito, sebbene il meccanismo d'azione non sia ancora chiaro. Pertanto, i pazienti affetti da emofilia devono essere avvertiti della possibile insorgenza di un aumento del sanguinamento.

Massa corporea e parametri metabolici. Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, ci sono evidenze che in alcuni casi ciò sia il risultato del trattamento, mentre non sono state ottenute prove convincenti che collegano l'aumento della massa corporea a un particolare regime terapeutico. Il controllo dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi dei livelli lipidici devono essere trattati in conformità con la pratica clinica.

Diabete mellito e iperglicemia. Sono stati riportati casi di diabete mellito di nuova diagnosi, iperglicemia e peggioramento di diabete preesistente durante il trattamento con inibitori della proteasi. In alcuni di questi casi, l'iperglicemia era grave e associata a chetoacidosi. Una parte significativa di tali pazienti aveva condizioni pregresse che richiedevano terapia farmacologica legata allo sviluppo di diabete o iperglicemia. È necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue.

Lipodistrofia. La terapia antiretrovirale combinata è associata al ripristino dei tessuti adiposi legato all'HIV (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questo fenomeno sono attualmente sconosciute. I dati sul meccanismo di formazione sono incompleti. Attualmente si ipotizza un legame tra lipomatosi viscerale e l'uso di inibitori della proteasi, e tra lipatrofia e l'uso di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio aumentato di sviluppare lipodistrofia è associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori farmacologici, come una durata più lunga della terapia antiretrovirale e i disturbi metabolici correlati. Durante l'esame clinico si deve prestare attenzione ai segni di ridistribuzione del grasso. Si devono anche considerare i livelli di lipidi nel siero e il glucosio nel sangue a digiuno. Le alterazioni dei livelli lipidici richiedono un trattamento conforme alla pratica clinica.

Pancreatite. La possibilità di sviluppare pancreatite deve essere considerata in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni dei parametri di laboratorio (aumento dei livelli di lipasi o amilasi nel siero). I pazienti che presentano questi segni o sintomi devono essere sottoposti a esame e, in caso di diagnosi di pancreatite, il trattamento con Ritovir deve essere interrotto.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. Nei pazienti infetti da HIV con grave deficit immunitario, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunistici asintomatici o residui e a condizioni cliniche gravi o al peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della TARCC. Esempi di ciò includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare tutti i sintomi infiammatori e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato. Si segnala anche che malattie autoimmuni (ad esempio la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) possono svilupparsi in seguito al recupero immunitario; tuttavia, il tempo di insorgenza di tali reazioni avverse può variare e possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Malattie epatiche. Ritovir non deve essere somministrato a pazienti con malattie epatiche in fase decompensata. Nei pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale combinata, aumenta significativamente il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. Nel caso di terapia antiretrovirale combinata in pazienti con epatite B o C, si deve fare riferimento alle istruzioni per l'uso di questi medicinali.

Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, compresa l'epatite cronica in forma attiva, durante la terapia antiretrovirale combinata può aumentare la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio secondo la pratica standard. Se si verificano sintomi di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Malattie renali. Poiché il clearance renale di Ritovir è insignificante, una riduzione del clearance totale nei pazienti con insufficienza renale è improbabile.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica.

Necrosi ossea. Nonostante l'eziologia di questa malattia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunodeficienza, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea si sono verificati, in particolare in pazienti in stadi avanzati della malattia da HIV e/o in trattamento a lungo termine con farmaci antiretrovirali combinati. Se un paziente avverte dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento, si raccomanda di consultare un medico.

Prolungamento dell'intervallo PR. Ritovir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni volontari sani adulti. Sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare di II o III grado in pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e alterazioni della conduzione, o in pazienti che assumevano medicinali noti per prolungare l'intervallo PR (ad esempio verapamil o atazanavir), in associazione con Ritovir. Ritovir deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Interazioni con altri medicinali.

Ritovir come agente antiretrovirale.

Se Ritovir viene utilizzato come agente antiretrovirale, si devono considerare avvertenze e precauzioni. L'uso di Ritovir come potenziatore farmacocinetico alle dosi di 100 mg e 200 mg non richiede l'osservanza di analoghe avvertenze e precauzioni. Durante l'uso di Ritovir come potenziatore farmacocinetico, è necessario considerare tutte le informazioni relative ad avvertenze e precauzioni per l'inibitore della proteasi prescritto. Pertanto, per chiarire la possibilità di utilizzo dei dati riportati di seguito, si deve fare riferimento al foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi specifico.

Inibitori della fosfodiesterasi (FDE5). Nei pazienti che ricevono Ritovir, il sildenafil, il tadalafil o il vardenafil per il trattamento della disfunzione erettile devono essere somministrati con particolare cautela. Si ritiene che l'assunzione concomitante di Ritovir con questi farmaci aumenti notevolmente la concentrazione di questi ultimi e possa causare reazioni avverse correlate, come ipotensione arteriosa e erezione prolungata. Nell'ipertensione arteriosa polmonare, l'assunzione concomitante di sildenafil e Ritovir è controindicata. L'uso concomitante di avanafil o vardenafil con Ritovir è controindicato.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Il metabolismo degli inibitori della reduttasi (simvastatina e lovastatina) dipende in larga misura dall'isoenzima CYP3A; pertanto, a causa del rischio aumentato di miopatia fino a rabdomiolisi, l'assunzione concomitante di Ritovir con simvastatina o lovastatina non è raccomandata. Si deve usare cautela o considerare la possibilità di ridurre il dosaggio quando il trattamento con Ritovir viene effettuato contemporaneamente all'atorvastatina, che è meno metabolizzata da CYP3A. L'eliminazione della rosuvastatina non dipende da CYP3A, ma durante l'uso concomitante con Ritovir è stato riportato un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma ipoteticamente potrebbe essere dovuto all'inibizione di un trasportatore. In caso di uso concomitante con Ritovir, si devono prescrivere dosi più basse di atorvastatina e rosuvastatina. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende da CYP3A, quindi non sono previste interazioni con Ritovir. In caso di necessità di trattamento con inibitori della reduttasi, si raccomanda di scegliere pravastatina o fluvastatina.

Colchicina. Sono state registrate interazioni farmacologiche con conseguenze potenzialmente letali e interazioni letali in pazienti che assumevano colchicina e Ritovir.

Digossina. Ritovir deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti che assumono digossina, poiché si ritiene che l'assunzione concomitante di questi farmaci possa aumentare la concentrazione di digossina. Nel tempo, la concentrazione aumentata di digossina tende a diminuire.

Ai pazienti che già assumono digossina, durante il trattamento con Ritovir si raccomanda di ridurre la dose di digossina alla metà della dose abituale e di essere sottoposti a un attento monitoraggio medico per diverse settimane dopo l'inizio dell'assunzione concomitante di Ritovir e digossina.

Ai pazienti che già assumono Ritovir, si raccomanda di iniziare l'assunzione di digossina in modo più graduale del solito. Le concentrazioni di digossina devono essere monitorate più attentamente del solito, con opportuna correzione della dose se necessario, in base ai dati clinici, agli esami elettrocardiografici e ai livelli di digossina.

Etinilestradiolo. Durante l'uso di metodi contraccettivi barriera e di altri metodi non ormonali, si deve considerare che l'assunzione di Ritovir a dosi terapeutiche o inferiori in associazione con contraccettivi contenenti estriolo può ridurre l'efficacia di questi ultimi e alterare il profilo delle emorragie uterine.

Glucocorticoidi. Non è raccomandato l'uso concomitante di Ritovir con fluticasone o altri corticosteroidi metabolizzati dal sistema enzimatico CYP3A4, tranne nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento supera il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi il sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.

Trasdone. Ritovir deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti che ricevono trasdone. Trasdone è un substrato di CYP3A4, pertanto si ritiene che l'uso concomitante di Ritovir aumenti le concentrazioni di trasdone. Durante uno studio sull'interazione con dosi singole in volontari sani, sono state osservate reazioni avverse come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope.

Rivaroxaban. Non è raccomandato l'uso di Ritovir in pazienti che assumono rivaroxaban a causa del rischio di emorragia aumentata.

Riociguat. L'uso concomitante di Ritovir non è raccomandato a causa del possibile aumento della concentrazione di riociguat.

Vorapaxar. L'uso concomitante di Ritovir non è raccomandato a causa del possibile aumento della concentrazione di vorapaxar.

Bedaquilina. Potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4, come gli inibitori della proteasi, possono potenziare l'effetto della bedaquilina, aumentando il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bedaquilina e Ritovir. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, l'uso concomitante di bedaquilina e Ritovir è consentito con cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'ECG e delle transaminasi.

Delamanide. L'uso concomitante di delamanide con un altro potente inibitore di CYP3A (Ritovir) può aumentare la quantità di metaboliti del delamanide, associata al prolungamento dell'intervallo QT corretto. Pertanto, se l'uso concomitante di delamanide con Ritovir è necessario, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente per tutto il periodo di trattamento con delamanide.

Ritovir alla dose di potenziatore farmacocinetico.

Il profilo di interazioni degli inibitori della proteasi dell'HIV utilizzati in combinazione con basse dosi di Ritovir dipende interamente dall'inibitore della proteasi specifico prescritto per l'uso concomitante.

Le descrizioni dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che influenzano il profilo di interazioni degli inibitori della proteasi sono riportate nel foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi potenziato.

Saqunavir. Non si deve superare la dose di Ritovir di 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che l'aumento della dose di Ritovir aumenta la frequenza delle reazioni avverse. L'assunzione concomitante di saquinavir e Ritovir ha causato effetti collaterali gravi, principalmente chetoacidosi diabetica e alterazioni della funzionalità epatica, specialmente in pazienti con patologie epatiche preesistenti.

Saqunavir/Ritovir non deve essere somministrato insieme a rifampicina a causa del rischio di epatotossicità grave (che si manifesta con aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) in caso di assunzione contemporanea di tutti e tre i farmaci.

Tipranavir. Sono stati riportati casi di epatite clinica e decompensazione epatica, inclusi alcuni casi letali, con l'assunzione di tipranavir in combinazione con 200 mg di Ritovir. I pazienti con co-infezione da epatite B o C cronica richiedono particolare attenzione poiché il rischio di epatotossicità è significativamente più elevato.

Si devono utilizzare dosi di Ritovir inferiori a 200 mg due volte al giorno, poiché dosi più elevate possono influire sul profilo di sicurezza di questa combinazione.

Fosamprenavir. Non è stata effettuata una valutazione clinica dell'uso combinato di fosamprenavir con Ritovir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. Non si raccomanda l'aumento della dose di Ritovir poiché ciò potrebbe influire sul profilo di sicurezza di questa combinazione.

Atazanavir. L'uso combinato di atazanavir con Ritovir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stato clinicamente valutato. L'aumento della dose di Ritovir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti sul sistema cardiaco, iperbilirubinemia) e pertanto non è auspicabile. Solo nel caso in cui atazanavir e Ritovir siano utilizzati contemporaneamente con efavirenz, si può considerare l'aumento della dose di Ritovir fino a 200 mg una volta al giorno. Il trattamento con questo regime deve essere effettuato sotto stretto monitoraggio clinico. Per informazioni più dettagliate, si deve consultare il foglio illustrativo di atazanavir.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Ritovir è stato somministrato a oltre 6100 donne in gravidanza e a meno di 2800 donne durante il I trimestre di gravidanza. I dati ottenuti riguardano in larga misura l'uso di Ritovir in terapia combinata e l'uso di Ritovir a dosi non terapeutiche ma ridotte come potenziatore farmacocinetico per altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano l'assenza di un aumento del numero di malformazioni congenite rispetto al numero osservato nella popolazione generale. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva. L'uso di Ritovir durante la gravidanza è possibile solo se il beneficio per la madre supera il rischio per il feto.

Ritovir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, durante il trattamento si deve scegliere un metodo contraccettivo alternativo, efficace e sicuro.

Dati pubblicati limitati indicano che Ritovir passa nel latte materno.

Non ci sono informazioni sull'effetto di Ritovir sui neonati allattati al seno né sull'effetto del farmaco sull'allattamento. A causa della possibile trasmissione dell'infezione da HIV (a neonati HIV-negativi), della possibile insorgenza di resistenza al virus (in neonati HIV-positivi) e del rischio di reazioni avverse gravi nei neonati, alle donne infette da HIV non è consentito allattare al seno, indipendentemente dall'assunzione di Ritovir.

Fertilità.

Non ci sono dati sull'effetto di Ritovir sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto dannoso di Ritovir sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità di Ritovir di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Poiché sonnolenza e vertigini sono reazioni avverse note con l'uso di Ritovir, ciò deve essere considerato durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La prescrizione di Ritovir deve essere effettuata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Ritovir, compresse rivestite con film, deve essere assunto per via orale durante i pasti.

Le compresse rivestite con film di Ritovir devono essere inghiottite intere, senza masticarle, spezzarle o frantumarle.

Dosaggio di ritonavir come potenziatore farmacocinetico

Quando il ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione con altri inibitori della proteasi, è necessario consultare il foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto contemporaneamente al ritonavir.

L’associazione con ritonavir come potenziatore farmacocinetico è raccomandata per i seguenti inibitori della proteasi dell’HIV-1 alle dosi indicate.

Adulti.

Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno.

Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Lopinavir in associazione con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg oppure 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

All’inizio del trattamento con saquinavir alla dose di 500 mg due volte al giorno, si utilizza ritonavir alla dose di 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, dopodiché saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i pazienti non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno. L’associazione di tipranavir e ritonavir non deve essere utilizzata nei pazienti non precedentemente trattati.

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno per i pazienti non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

Bambini. Il ritonavir è raccomandato per l’uso in bambini a partire dai 2 anni di età. Il dosaggio deve essere determinato in base al foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi raccomandato per l’uso concomitante con ritonavir.

Pazienti con compromissione renale. Poiché il ritonavir è principalmente metabolizzato nel fegato, il farmaco può essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale, tenendo conto dell’inibitore della proteasi specifico con cui il ritonavir viene prescritto come potenziatore farmacocinetico. Tuttavia, poiché la clearance renale del ritonavir è insignificante, è improbabile una riduzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale. Prima di somministrare ritonavir ai pazienti con insufficienza renale, il medico deve consultare le informazioni sul dosaggio riportate nel foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto contemporaneamente al ritonavir.

Pazienti con compromissione epatica. Il ritonavir non deve essere utilizzato come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con malattie epatiche scompensate. In assenza di studi di farmacocinetica, il ritonavir come potenziatore farmacocinetico deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica stabile (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) senza scompenso, poiché è possibile un aumento della concentrazione dell’inibitore della proteasi somministrato in combinazione. Le modalità di utilizzo del ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con insufficienza epatica dipendono dall’inibitore della proteasi prescritto per l’assunzione concomitante. È necessario consultare le informazioni sul dosaggio riportate nel foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto contemporaneamente al ritonavir.

Dosaggio di ritonavir come agente antiretrovirale

Adulti. La dose orale raccomandata di Ritovir, compresse rivestite con film, è di 600 mg (6 compresse) due volte al giorno (dose giornaliera totale: 1200 mg).

Un aumento graduale della dose di ritonavir all’inizio del trattamento può migliorare la tollerabilità del farmaco. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 300 mg (3 compresse) due volte al giorno per 3 giorni, quindi aumentato gradualmente di 100 mg (1 compressa) due volte al giorno per un periodo non superiore a 14 giorni fino a raggiungere 600 mg due volte al giorno. Il ritonavir alla dose di 300 mg due volte al giorno non deve essere somministrato per più di 3 giorni.

Bambini a partire dai 2 anni di età. La dose pediatrica raccomandata di Ritovir è di 350 mg/m² per via orale due volte al giorno, ma non superiore a 600 mg due volte al giorno. L’assunzione di Ritovir deve essere iniziata con 250 mg/m² e aumentata di 50 mg/m² due volte al giorno ogni 2-3 giorni.

Ritovir non è raccomandato per l’uso in bambini al di sotto dei 2 anni di età a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. Attualmente non sono disponibili dati specifici sull’uso del farmaco in questi pazienti, pertanto non esistono raccomandazioni particolari per il dosaggio. La clearance renale del ritonavir è insignificante, quindi è improbabile una riduzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale. Poiché il ritonavir è altamente legato alle proteine, è improbabile un’eliminazione significativa del farmaco mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Pazienti con compromissione epatica. Il ritonavir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. In base ai dati degli studi farmacocinetici, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Il ritonavir non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti anziani. In base ai dati degli studi farmacocinetici, le dosi nei pazienti anziani non richiedono aggiustamenti.

Bambini.

Ritovir è raccomandato per l’uso in bambini a partire dai 2 anni di età. Ritovir non è raccomandato per l’uso in bambini al di sotto dei 2 anni di età a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è piuttosto limitata. In uno studio clinico, un paziente ha assunto 1500 mg di ritonavir al giorno per due giorni, riportando successivamente parestesia, che si è risolta riducendo la dose. È stato riportato un caso di insufficienza renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) includevano riduzione dell’attività, atassia, dispnea e tremore.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ritonavir. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Considerando la solubilità del farmaco e la possibilità di eliminazione transintestinale, il trattamento del sovradosaggio deve includere lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Poiché il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato e fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione di una quantità significativa del farmaco.

Effetti indesiderati.

Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico dipendono dall'inibitore della proteasi specifico utilizzato contemporaneamente a ritonavir. Le informazioni sugli effetti indesiderati dell'inibitore della proteasi corrispondente utilizzato in associazione con ritonavir sono disponibili nel foglio illustrativo di tale inibitore della proteasi.

Ritonavir, dosato come agente antiretrovirale.

Effetti indesiderati riportati durante studi clinici e l'uso post-marketing, osservati negli adulti.

Le reazioni avverse più frequenti nei pazienti che ricevono ritonavir da solo o in combinazione con altri farmaci antiretrovirali sono state disturbi gastrointestinali (inclusi diarrea, nausea, vomito, dolore nell'area addominale superiore e inferiore), alterazioni neurologiche (compresa parestesia e parestesia della mucosa orale), affaticamento/astenia.

Gli effetti indesiderati sono elencati per organi e sistemi organici e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), frequenza non nota – la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Apparato emolinfopoietico
Spesso	Diminuzione dei livelli di leucociti, emoglobina, neutrofili, aumento dei livelli di eosinofili, trombocitopenia
Non spesso	Aumento dei livelli di neutrofili
Apparato immunitario
Spesso	Ipersensibilità, inclusa orticaria e gonfiore del viso
Raramente	Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Spesso	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, edema e gonfiori periferici, disidratazione (di solito associata a sintomi gastrointestinali)
Non spesso	Diabete mellito
Raramente	Iperglicemia
Sistema nervoso
Molto spesso	Disgeusia, pararestesia della mucosa orale e pararestesia periferica, capogiri, neuropatia periferica, cefalea
Spesso	Insonnia, ansia, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sincope, convulsioni
Organi della vista
Spesso	Offuscamento della vista
Apparato cardiaco
Non spesso	Infarto del miocardio
Apparato vascolare
Spesso	Ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo agli arti
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Molto spesso	Farngite, dolore alla gola, tosse
Apparato gastrointestinale
Molto spesso	Dolore addominale (nella parte superiore e inferiore), nausea, diarrea (inclusa quella grave, con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia
Spesso	Anoressia, meteorismo, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite
Fegato e vie biliari
Spesso	Epatite (incluso aumento di AST, ALT, GGT), aumento della bilirubina nel sangue (inclusa itterizia)
Pelle e tessuto sottocutaneo
Molto spesso	Prurito, eruzioni cutanee (incluso eritema e eruzioni maculopapulari)
Spesso	Acne
Raramente	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN)
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Molto spesso	Artralgia e dolore alla schiena
Spesso	Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/aumento della creatinfosfochinasi
Apparato renale e urinario
Spesso	Aumento della frequenza urinaria, insufficienza renale (ad esempio oliguria, aumento della creatinina nel sangue)
Non spesso	Insufficienza renale acuta
Frequenza sconosciuta	Nefrolitiasi
Non spesso	Insufficienza renale acuta
Organi riproduttivi e ghiandole mammarie
Spesso	Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione
Molto spesso	Stanchezza, inclusa astenia, vampate di calore, sensazione di calore
Spesso	Febbre, perdita di peso
Esami di laboratorio
Spesso	Aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione dei livelli di tiroxina libera e totale
Non spesso	Aumento dei livelli di glucosio, aumento dei livelli di magnesio, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina

Nei pazienti che ricevono ritonavir in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiretrovirali sono state osservate elevazioni delle transaminasi epatiche pari a cinque volte il limite superiore della norma, manifestazioni cliniche di epatite e ittero.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli ematici di lipidi e glucosio.

In pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di microrganismi opportunistici asintomatici o residui. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza di tali reazioni avverse può variare e i sintomi possono manifestarsi anche dopo molti mesi dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti che assumevano ritonavir sono stati riportati casi di pancreatite, anche in pazienti con ipertrigliceridemia. In alcuni casi ciò ha portato a esiti letali. Nei pazienti con infezione da HIV in fase avanzata, il rischio di aumento dei livelli di trigliceridi e di sviluppo di pancreatite può essere maggiore.

Sono stati osservati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, in stadio avanzato di malattia da HIV o sottoposti a terapia a lungo termine con farmaci antiretrovirali combinati. La frequenza di tali eventi non è nota.

Pediatria

Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, il profilo di sicurezza del ritonavir è analogo a quello osservato negli adulti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività produttiva.

Unità III, Formulation Plot N. 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India /
Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.