Ritovir

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RITOVIR (RITOVIR)

Composición:

Principio activo: ritonavir;

Cada tableta contiene 100 mg de ritonavir;

Sustancias auxiliares: copovidona, laurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, fosfato de calcio hidrógeno, estearilfumarato sódico, Opadry White 20C58634 (hipromelosa (E464), dióxido de titanio (E171), polietilenglicol (E1521), hidroxipropilcelulosa (E463), talco (E553b), dióxido de silicio coloidal anhidro (E551), polisorbato 80 (E433)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, de forma ovalada, con la inscripción «H» en un lado y «R9» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05A E03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Ritonavir, dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética mediante ritonavir se basa en la actividad del ritonavir como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación depende de la vía metabólica del inhibidor de proteasa administrado simultáneamente, así como del efecto del inhibidor de proteasa concomitante sobre el metabolismo del ritonavir. La inhibición máxima del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado generalmente se alcanza con dosis de ritonavir entre 100 mg/día y 200 mg dos veces al día, y depende del inhibidor de proteasa concomitante.

Ritonavir, dosificado como agente antirretroviral

El ritonavir es un inhibidor peptidomimético de las proteasas aspárticas del VIH-1 y del VIH-2 para administración oral. La inhibición de la proteasa del VIH impide al enzima procesar el poliproteína precursora gag-pol, lo que conduce a la formación de partículas de VIH morfológicamente inmaduras, incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. El ritonavir presenta una afinidad selectiva por la proteasa del VIH y una baja actividad inhibitoria frente a las proteasas aspárticas humanas.

Resistencia

Se han aislado cepas de VIH-1 resistentes al ritonavir in vitro y en pacientes que recibieron dosis terapéuticas de ritonavir.

La disminución de la actividad antirretroviral del ritonavir está principalmente asociada con las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S e I84V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluyendo posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) también puede contribuir a la resistencia al ritonavir. En general, a medida que se acumulan mutaciones relacionadas con la resistencia al ritonavir, la sensibilidad a otros inhibidores de proteasa puede disminuir debido a la resistencia cruzada. Para obtener información específica sobre las mutaciones de la proteasa asociadas con una respuesta reducida a estos compuestos, se debe consultar la ficha técnica del medicamento para otros inhibidores de proteasa o la información oficial incluida en las instrucciones actualizadas para uso médico.

Farmacocinética.

Absorción

No existe una formulación de ritonavir para administración parenteral, por lo que el grado de absorción y la biodisponibilidad absoluta de esta formulación no han sido estudiados. La farmacocinética del ritonavir tras administración múltiple ha sido investigada en voluntarios adultos VIH positivos tras la ingestión sin ayuno. Tras la administración repetida, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor de lo previsto según la dosis única, debido a un aumento dependiente del tiempo y de la dosis del aclaramiento esperado (Cl/F). Las concentraciones plasmáticas del ritonavir disminuyeron con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, aunque probablemente se estabilizaron al final de la segunda semana. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_max) permaneció constante al aumentar la dosis y fue de aproximadamente 4 horas. El aclaramiento renal medio fue inferior a 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con diferentes regímenes de dosificación de ritonavir como monoterapia se presentan en la siguiente tabla.

1 Los valores se expresan como medias geométricas. Nota: Ritonavir se administró tras la ingestión de alimentos en todos los regímenes mencionados.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral

Los alimentos reducen ligeramente la biodisponibilidad de ritonavir en la forma farmacéutica de comprimidos. La ingestión de una dosis única de 100 mg de ritonavir en comprimidos junto con una comida con contenido medio de grasa (857 kcal, 31 % de las calorías procedentes de grasas) o muy grasa (907 kcal, 52 % de las calorías procedentes de grasas) reduce los parámetros AUC y Cmax de ritonavir en un 20–23 % aproximadamente.

Reparto

El volumen de distribución esperado (VB/F) de ritonavir es de aproximadamente 20–40 l tras una dosis única de 600 mg. El grado de unión de ritonavir a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 98–99 % y es constante en un rango de concentraciones de 1,0 a 100 µg/ml. Ritonavir se une tanto al α-1-ácido-glicoproteína humana (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con una afinidad comparable.

Metabolismo

Se ha observado que ritonavir se metaboliza ampliamente por el sistema del citocromo P450 hepático, principalmente por la isoenzima CYP3A y, en menor medida, por CYP2D6. Estudios en animales y experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que ritonavir se metaboliza principalmente mediante oxidación. En humanos se han identificado cuatro metabolitos de ritonavir. El metabolito principal es el metabolito oxidativo del isopropiltiazol (M-2), cuya actividad antiviral es similar a la del principio activo original. Sin embargo, el AUC del metabolito M-2 representó aproximadamente el 3 % del AUC del principio activo original.

Las dosis bajas de ritonavir muestran un efecto marcado sobre la farmacocinética de otros inhibidores de la proteasa (y otros fármacos metabolizados mediante CYP3A4), y asimismo otros inhibidores de la proteasa pueden afectar la farmacocinética de ritonavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Eliminación

Estudios con ritonavir marcado radiactivamente han mostrado que la eliminación de ritonavir en humanos se produce principalmente a través del sistema hepatobiliar; aproximadamente el 86 % de la marca radiactiva se encontró en las heces, y parte de la sustancia se excreta sin cambios. En estos estudios se determinó que la eliminación renal no es la vía principal de excreción de ritonavir. Estos datos concuerdan con las observaciones realizadas en estudios en animales.

Grupos de pacientes especiales.

No se observaron diferencias clínicamente importantes entre AUC y Cmax en hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no mostraron una relación estadísticamente significativa con el peso corporal ni con la masa magra corporal. La concentración plasmática de ritonavir en pacientes de 50 a 70 años de edad, tras la administración de una dosis de 100 mg en combinación con lopinavir o con dosis más altas en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, es similar a la observada en pacientes más jóvenes.

Pacientes con alteración de la función hepática

Tras la administración múltiple de ritonavir en voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y en pacientes con alteración hepática de grado leve a moderado (grados A y B según la escala de Child-Pugh, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, tras la normalización de la dosis, no mostró diferencias significativas.

Pacientes con alteración de la función renal

La farmacocinética de ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Se evaluó la farmacocinética de ritonavir en estado de equilibrio en pacientes infectados por VIH de 2 años de edad o más, que recibieron dosis de 250 mg/m² dos veces al día hasta 400 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en niños con dosis de 350 a 400 mg/m² dos veces al día fueron similares a las concentraciones en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Independientemente de la dosis, el aclaramiento oral de ritonavir (CL/F/m²) en niños de 2 años o más fue aproximadamente 1,5–1,7 veces mayor que en adultos.

Se evaluó la farmacocinética de ritonavir en estado de equilibrio en pacientes infectados por VIH menores de 2 años, que recibieron dosis de 350 a 450 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en niños en este estudio fueron muy variables y ligeramente más bajas que en adultos que recibieron una dosis de 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Independientemente de la dosis, el aclaramiento oral de ritonavir (CL/F/m²) disminuyó con la edad del paciente, con valores medios de 9,0 l/h/m² en niños menores de 3 meses, 7,8 l/h/m² en niños de 3 a 6 meses y 4,4 l/h/m² en niños de 6 a 24 meses.

Características clínicas.

Indicaciones.

Se utiliza en terapia combinada con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 (adultos y niños a partir de 2 años de edad).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético de otro inhibidor de proteasas, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones para el uso de dicho inhibidor de proteasas indicadas en el prospecto del medicamento.

No se debe administrar ritonavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada, ni como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral.

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que el ritonavir es un potente inhibidor de los procesos de biotransformación mediados por las isoformas CYP3A y CYP2D6 del citocromo P450. A menos que se indique lo contrario, está contraindicado el uso concomitante de ritonavir con los siguientes medicamentos. Las contraindicaciones se basan en la capacidad potencial del ritonavir para inhibir el metabolismo de otros medicamentos administrados simultáneamente, lo que puede aumentar sus efectos y elevar el riesgo de efectos adversos clínicamente significativos.

La actividad moduladora de enzimas del ritonavir puede ser dependiente de la dosis. Para ciertos medicamentos, la contraindicación puede ser más relevante cuando el ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que cuando se utiliza como potenciador farmacocinético (por ejemplo, rifabutina y voriconazol).

Aumento o disminución de los niveles de otros medicamentos

Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos

Alfuzosina. Un aumento de la concentración plasmática de alfuzosina puede provocar una hipotensión arterial grave (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Analgésicos

Meperidina, piroxicam, propoxifeno. Aumento de la concentración plasmática de normeperidina, piroxicam y propoxifeno. En consecuencia, mayor riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria grave, alteraciones en el sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves de estos medicamentos.

Medicamentos antianginosos

Ranolazina. Aumento de la concentración plasmática de ranolazina, lo que puede incrementar la probabilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos antineoplásicos

Neratinib. Aumento de la concentración plasmática de neratinib, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Venetoclax. Aumento de la concentración plasmática de venetoclax. Mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral al inicio y durante la fase de titulación de la dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos antiarrítmicos

Amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Aumento de la concentración plasmática de amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona y quinidina. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmias u otros efectos adversos graves de estos medicamentos.

Antibióticos

Ácido fusídico. Aumento de la concentración plasmática de ácido fusídico y de ritonavir.

Medicamentos antifúngicos

Voriconazol. La administración concomitante de ritonavir (400 mg dos veces al día o más) y voriconazol está contraindicada debido a la disminución de la concentración plasmática de voriconazol y al posible fracaso terapéutico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina. Aumento de la concentración plasmática de astemizol y terfenadina. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmias graves asociadas con el uso de estos medicamentos.

Medicamentos antigotosos

Colchicina. Posible desarrollo de reacciones graves y/o potencialmente mortales en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos antimicobacterianos

Rifabutina. La administración concomitante de ritonavir como agente antirretroviral (a dosis de 500 mg dos veces al día) y rifabutina está contraindicada debido al aumento de la concentración sérica de rifabutina y al riesgo de reacciones adversas, incluyendo uveítis (véase la sección «Precauciones de uso»). Las recomendaciones sobre el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en combinación con rifabutina se indican en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Medicamentos antipsicóticos/neurolépticos

Lurasidona. Aumento de la concentración plasmática de lurasidona, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Clozapina, pimozida. Aumento de la concentración plasmática de clozapina y pimozida. Como consecuencia, mayor riesgo de alteraciones graves en el sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves provocados por estas sustancias.

Quetiapina. Aumento de la concentración plasmática de quetiapina, lo que puede provocar coma. La administración concomitante con quetiapina está contraindicada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Aumento de la concentración plasmática de derivados del cornezuelo del centeno, lo que provoca una toxicidad ergotácea aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.

Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal (GI)

Cisaprida. Aumento de la concentración plasmática de cisaprida. Como consecuencia, mayor riesgo de desarrollar arritmias graves provocadas por esta sustancia.

Medicamentos hipolipemiantes

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: lovastatina, simvastatina. Aumento de la concentración plasmática de lovastatina y simvastatina. Como consecuencia, mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inhibidor de la proteína transportadora microsómica de triglicéridos

Loimitapida. Aumento de la concentración plasmática de loimitapida. Loimitapida es un sustrato sensible al metabolismo por CYP3A4. Los inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar el efecto de loimitapida hasta 27 veces. La administración concomitante de inhibidores moderados o potentes de CYP3A4 con loimitapida está contraindicada.

Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)

Sildenafil. Está contraindicado únicamente cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Aumento de la concentración plasmática de sildenafil, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas asociadas con su uso (incluyendo hipotensión arterial y síncope vagovagal). La información sobre el uso concomitante con sildenafil en pacientes con disfunción eréctil se encuentra en las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

Avanafil, vardenafil. Aumento de la concentración plasmática de avanafil y vardenafil (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos sedantes/hipnóticos

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam por vía oral, triazolam. Aumento de la concentración plasmática de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral y triazolam. Como consecuencia, mayor riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria. Las advertencias sobre la administración parenteral de midazolam se indican en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Disminución del nivel de ritonavir

Productos vegetales

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Los productos vegetales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) reducen las concentraciones y el efecto clínico de ritonavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

El ritonavir tiene una alta afinidad por ciertas isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con la siguiente intensidad: CYP3A4 > CYP2D6. La administración de ritonavir en combinación con medicamentos que se metabolizan principalmente por la isoforma CYP3A puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos, y por tanto, un aumento y prolongación de su efecto terapéutico y de sus reacciones adversas. En algunos medicamentos (por ejemplo, alprazolam), el efecto inhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. El ritonavir también tiene una alta afinidad por la glucoproteína P, por lo que es capaz de inhibir este transportador. La inhibición por ritonavir (con o sin otros inhibidores de proteasas) de la actividad de P-gp puede disminuir con el tiempo (por ejemplo, con digoxina y fexofenadina – véase más adelante «Interacción de ritonavir con medicamentos no antirretrovirales»). El ritonavir puede inducir la glucuronidación y la oxidación mediadas por las isoformas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, estimulando así la biotransformación de ciertos medicamentos que siguen estas vías metabólicas. Esto puede provocar una disminución de la exposición sistémica a dichos medicamentos y una reducción o acortamiento de su efecto terapéutico.

La información importante sobre las interacciones de medicamentos con ritonavir como potenciador farmacocinético se encuentra en el prospecto del inhibidor de proteasas concomitante prescrito.

Medicamentos que afectan la concentración de ritonavir

La concentración de ritonavir en suero puede reducirse con la administración concomitante de productos vegetales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido a la inducción de enzimas implicadas en el metabolismo del fármaco. No se deben utilizar productos vegetales que contengan hierba de San Juan junto con ritonavir. Si un paciente ya está tomando hierba de San Juan, debe suspenderse su uso y, si es posible, determinarse el nivel de carga viral. Tras la suspensión de la hierba de San Juan, la concentración de ritonavir puede aumentar, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis. El efecto inductor de la hierba de San Juan persiste al menos 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con el fitopreparado.

Otros medicamentos que pueden afectar los niveles séricos de ritonavir incluyen delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina.

Medicamentos afectados por la administración de ritonavir

A continuación se presentan en tablas las interacciones entre ritonavir y otros inhibidores de proteasas, agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de proteasas y otros medicamentos no antirretrovirales. Esta lista no es exhaustiva. Se debe consultar el prospecto individual de cada medicamento.

Al utilizar ritonavir concomitantemente con otros medicamentos, es necesario consultar la prospectiva de los mismos.

Durante la terapia combinada de ritonavir con disopiramida, mexiletina o nefazodona, se han notificado reacciones adversas a nivel cardiovascular y del sistema nervioso central. No se puede excluir la posibilidad de interacciones medicamentosas.

Dado que el ritonavir se une ampliamente a las proteínas, debe considerarse la posibilidad de un aumento de la acción terapéutica y tóxica de los medicamentos concomitantes debido al desplazamiento competitivo de su unión a proteínas.

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético

La información importante sobre interacciones medicamentosas con ritonavir utilizado como potenciador farmacocinético se encuentra en la prospectiva del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2. Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, omeprazol o ranitidina) pueden reducir la concentración de los inhibidores de la proteasa coadministrados. Para obtener información detallada sobre el impacto de la administración concomitante de agentes que reducen la acidez, debe consultarse la prospectiva del inhibidor de la proteasa. Según estudios sobre interacciones medicamentosas con inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina modificó ligeramente la eficacia del ritonavir utilizado como potenciador farmacocinético, a pesar de los cambios mínimos en la acción del fármaco (aproximadamente 6-18 %).

Características de uso.

Ritonavir no es un medicamento directamente contra el VIH-1 ni el SIDA. En pacientes que reciben ritonavir u otra terapia antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones causadas por microorganismos oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1.

Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz mediante terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual de la infección, no puede excluirse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas de acuerdo con las directrices de las autoridades nacionales competentes para evitar la transmisión de la infección.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otro inhibidor de proteasas, deben tenerse en cuenta todas las características y advertencias relativas al uso de dicho inhibidor de proteasas, por lo que se debe leer cuidadosamente el prospecto de este medicamento.

Ritonavir, dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción. En caso de desarrollo de diarrea se recomienda una evaluación adicional. La alta frecuencia de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede afectar el nivel de absorción y la eficacia (debido a la falta de adherencia al régimen terapéutico) del propio ritonavir o de otros medicamentos concomitantes. Vómitos incontrolados y/o diarrea grave provocados por ritonavir también pueden afectar la función renal. En pacientes con insuficiencia renal se recomienda un control periódico de la función renal.

Hemofilia. Se han notificado casos de mayor tendencia al sangrado, incluyendo equimosis espontáneas y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B que reciben inhibidores de proteasas. Algunos pacientes recibieron adicionalmente factor VIII. Cuando se interrumpió el tratamiento con inhibidores de proteasas, en más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento se reanudó o continuó nuevamente. Se ha establecido una relación causal, aunque el mecanismo de acción aún no se ha aclarado. Por tanto, los pacientes con hemofilia deben ser advertidos sobre la posibilidad de aumento del sangrado.

Masa corporal y parámetros metabólicos. Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, hay evidencia de que en algunos casos esto es consecuencia del tratamiento, mientras que no se han obtenido pruebas convincentes que relacionen el aumento de masa corporal con un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las normas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones en los niveles de lípidos deben tratarse de acuerdo con la práctica clínica.

Diabetes mellitus e hiperglucemia. Se han notificado casos de diabetes mellitus recién diagnosticada, hiperglucemia y empeoramiento de diabetes preexistente durante el tratamiento con inhibidores de proteasas. En algunos casos, la hiperglucemia fue grave y se asoció con cetoacidosis. Una proporción considerable de estos pacientes tenían antecedentes de condiciones que requerían tratamiento farmacológico relacionado con el desarrollo de diabetes o hiperglucemia. Es necesario monitorear el nivel de glucosa en sangre.

Lipodistrofia. La terapia antirretroviral combinada se asocia con redistribución de grasa asociada al VIH (lipodistrofia). Las consecuencias a largo plazo de este fenómeno son actualmente desconocidas. Los datos sobre su mecanismo de formación son incompletos. Actualmente se considera que existe una relación entre la lipomatosis visceral y el uso de inhibidores de proteasas, y entre la lipoatrofia y el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI). El mayor riesgo de lipodistrofia está asociado con factores individuales, como la edad avanzada, y factores farmacológicos, como la duración prolongada de la terapia antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. Durante el examen clínico debe prestarse atención a los signos de redistribución de grasa. También deben considerarse los niveles séricos de lípidos y glucosa en ayunas. Las alteraciones en los niveles de lípidos requieren tratamiento según la práctica clínica habitual.

Pancreatitis. Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis ante la presencia de síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o cambios en los parámetros de laboratorio (aumento de la lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados, y si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, el tratamiento con Ritonavir debe suspenderse.

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales, así como estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Por lo general, estas reacciones se observaron durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TAR. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales, y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado. También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la recuperación inmune; sin embargo, el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática. No debe administrarse ritonavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada. En pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada, aumenta significativamente el riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente mortales relacionadas con el hígado. Al administrar terapia antirretroviral combinada a pacientes con hepatitis B o C, debe consultarse el prospecto correspondiente de estos medicamentos.

En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica en forma activa, durante la terapia antirretroviral combinada puede aumentar la frecuencia de alteraciones hepáticas. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente según la práctica estándar. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Enfermedad renal. Dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones de la función renal, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica.

Osteonecrosis. Aunque la etiología de esta enfermedad es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave, alto índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH en estadios avanzados y/o con terapia prolongada con antirretrovirales combinados. Si el paciente experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, se recomienda consultar al médico.

Alargamiento del intervalo PR. Ritonavir ha provocado un leve alargamiento asintomático del intervalo PR en varios voluntarios adultos sanos. Se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular de grado II o III en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y alteraciones de la conducción, o en pacientes que reciben medicamentos conocidos por alargar el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo o atazanavir), cuando se administran concomitantemente con ritonavir. Ritonavir debe usarse con precaución en estos pacientes.

Interacciones con otros medicamentos.

Ritonavir como agente antirretroviral.

Si ritonavir se utiliza como agente antirretroviral, deben considerarse las advertencias y precauciones. El uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en dosis de 100 mg y 200 mg no requiere el cumplimiento de advertencias y precauciones similares. Al usar ritonavir como potenciador farmacocinético, debe considerarse toda la información sobre advertencias y precauciones del inhibidor de proteasas concomitante. Por tanto, para aclarar la posibilidad de uso de los datos siguientes, debe consultarse el prospecto del inhibidor de proteasas específico.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5). Debe administrarse con especial precaución sildenafil, tadalafil o vardenafil para tratar la disfunción eréctil en pacientes que reciben ritonavir. Se considera que la administración concomitante de ritonavir con estos fármacos aumenta significativamente sus concentraciones y puede provocar reacciones adversas relacionadas, como hipotensión arterial y erección prolongada. La administración concomitante de sildenafil y ritonavir está contraindicada en la hipertensión arterial pulmonar. La administración concomitante de avanafil o vardenafil con ritonavir está contraindicada.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El metabolismo de los inhibidores de la reductasa (simvastatina y lovastatina) depende en gran medida del isoenzima CYP3A; por tanto, debido al mayor riesgo de miopatía hasta rabdomiólisis, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina. También debe administrarse con precaución o considerarse la posibilidad de reducir la dosis si el tratamiento con ritonavir se realiza simultáneamente con atorvastatina, que es menos metabolizada por CYP3A. La eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, pero se ha notificado un aumento de exposición a rosuvastatina durante la administración concomitante con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está aclarado, pero hipotéticamente podría deberse a la inhibición de un transportador. En caso de administración concomitante con ritonavir, deben administrarse dosis más bajas de atorvastatina y rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones significativas con ritonavir. Si es necesario tratar con inhibidores de la reductasa, se recomienda elegir pravastatina o fluvastatina.

Colchicina. Se han registrado interacciones medicamentosas con consecuencias potencialmente mortales y con resultado letal en pacientes que reciben colchicina y ritonavir.

Digoxina. Debe administrarse ritonavir con especial precaución a pacientes que toman digoxina, ya que se considera que la administración concomitante de estos fármacos probablemente provoca un aumento en la concentración de digoxina. Con el tiempo, la concentración elevada de digoxina disminuye.

A los pacientes que ya toman digoxina se les recomienda reducir la dosis de digoxina a la mitad de la dosis habitual durante el tratamiento con ritonavir y permanecer bajo estricta vigilancia médica durante varias semanas tras iniciar la administración conjunta de ritonavir y digoxina.

A los pacientes que ya toman ritonavir se les recomienda iniciar el tratamiento con digoxina de forma más gradual de lo habitual. Además, las concentraciones de digoxina deben monitorearse con mayor frecuencia de lo habitual, con ajuste oportuno de la dosis según sea necesario, considerando los datos clínicos, los parámetros electrocardiográficos y el nivel de digoxina.

Ethinilestradiol. Durante el uso de ritonavir en dosis terapéuticas o más bajas junto con anticonceptivos que contienen estradiol, debe considerarse que puede reducirse la eficacia de estos últimos y alterarse el perfil de sangrado uterino. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos barrera u otros métodos no hormonales.

Glucocorticoides. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir con fluticasona u otros corticosteroides metabolizados por el sistema enzimático CYP3A4, excepto cuando el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos de los corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal.

Tramadol. Debe administrarse ritonavir con especial precaución a pacientes que reciben tramadol. Tramadol es un sustrato de CYP3A4, por lo que se considera que su administración concomitante con ritonavir aumenta las concentraciones de tramadol. En un estudio de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos se notificaron reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope.

Rivaroxabán. No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes que reciben rivaroxabán debido al riesgo de sangrado aumentado.

Riociguat. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la concentración de riociguat.

Vorapaxar. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la concentración de vorapaxar.

Bedaquilina. Inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4, como los inhibidores de proteasas, pueden potenciar el efecto de bedaquilina, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se recomienda evitar la administración conjunta de bedaquilina y ritonavir. Sin embargo, si el beneficio supera el riesgo, la administración concomitante de bedaquilina y ritonavir puede permitirse con precaución. Se recomienda un monitoreo más frecuente del electrocardiograma y control de transaminasas.

Delamanida. La administración concomitante de delamanida con otro inhibidor potente de CYP3A (ritonavir) puede aumentar la cantidad de metabolitos de delamanida, lo que se asocia con prolongación del intervalo QT corregido. Por tanto, si la administración concomitante de delamanida con ritonavir es necesaria, se recomienda realizar monitoreo electrocardiográfico muy frecuente durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Ritonavir en dosis de potenciador farmacocinético.

El perfil de interacciones de los inhibidores de proteasas del VIH administrados junto con dosis bajas de ritonavir depende completamente del inhibidor de proteasas específico prescrito para administración concomitante.

Las descripciones de los mecanismos y posibles mecanismos que afectan el perfil de interacciones de los inhibidores de proteasas se proporcionan en el prospecto del inhibidor de proteasas potenciado.

Saquinavir. No debe excederse la dosis de ritonavir de 100 mg dos veces al día. Se ha demostrado que el aumento de la dosis de ritonavir incrementa la frecuencia de reacciones adversas. La administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha provocado efectos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteración de la función hepática, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no debe administrarse junto con rifampicina debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (que se manifiesta como aumento de transaminasas hepáticas) cuando se toman los tres medicamentos simultáneamente.

Tipranavir. Se han notificado casos de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo varios casos fatales, asociados con la administración de tipranavir en combinación con 200 mg de ritonavir. Los pacientes con coinfección por hepatitis B o C crónica requieren especial atención, ya que el riesgo de hepatotoxicidad es significativamente mayor.

Debe usarse una dosis de ritonavir inferior a 200 mg dos veces al día, ya que dosis más altas pueden afectar el perfil de seguridad de esta combinación.

Fosamprenavir. No se ha evaluado clínicamente la administración combinada de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. No se recomienda aumentar la dosis de ritonavir, ya que podría afectar el perfil de seguridad de esta combinación.

Atazanavir. No se ha evaluado clínicamente la administración combinada de atazanavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg una vez al día. Aumentar la dosis de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiovasculares, hiperbilirrubinemia), por lo que no es deseable. Solo en el caso de que atazanavir y ritonavir se administren conjuntamente con efavirenz, puede considerarse aumentar la dosis de ritonavir hasta 200 mg una vez al día. El tratamiento con este régimen debe realizarse bajo vigilancia clínica continua. Para obtener información más detallada, debe consultarse el prospecto de atazanavir.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Ritonavir se ha administrado a más de 6100 mujeres embarazadas y a menos de 2800 durante el primer trimestre del embarazo. Los datos disponibles se refieren principalmente al uso de ritonavir en terapia combinada y al uso de ritonavir en dosis bajas, no terapéuticas, como potenciador farmacocinético para otros inhibidores de proteasas. Estos datos indican ausencia de aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en comparación con la observada en la población general. Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El uso de Ritonavir durante el embarazo es posible si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.

Ritonavir interactúa negativamente con los anticonceptivos orales. Por tanto, durante el tratamiento debe elegirse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro.

Datos publicados limitados indican que ritonavir pasa a la leche materna.

No hay información sobre el efecto de ritonavir en lactantes amamantados ni sobre su efecto en la lactancia. Debido a la posibilidad de transmisión de la infección por VIH (a niños VIH-negativos), al riesgo de desarrollo de resistencia viral (en niños VIH-positivos) y al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, a las mujeres infectadas por VIH no se les debe permitir amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia si están tomando ritonavir.

Fertilidad.

No hay datos sobre el efecto de ritonavir sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto perjudicial de ritonavir sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de ritonavir para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que la somnolencia y el mareo son reacciones adversas conocidas del uso de ritonavir, esto debe tenerse en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La prescripción de Ritonavir debe realizarse por un médico con experiencia suficiente en el tratamiento de la infección por VIH.

Ritonavir, comprimidos recubiertos con película, se administra por vía oral durante las comidas.

Los comprimidos de Ritonavir recubiertos con película deben tragarse enteros, sin masticar, sin partir ni triturar.

Dosificación de ritonavir como potenciador farmacocinético

Al utilizar ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa, debe consultarse la instrucción para uso médico del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente con ritonavir.

Se recomienda la administración concomitante con ritonavir como potenciador farmacocinético para los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH-1 en las dosis indicadas.

Adultos.

Amprenavir 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Lopinavir en combinación con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes que previamente han recibido terapia antirretroviral.

Al iniciar el tratamiento con saquinavir a una dosis de 500 mg dos veces al día, se administra ritonavir a una dosis de 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días; posteriormente, saquinavir 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes que no han recibido previamente terapia antirretroviral.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con ritonavir 200 mg dos veces al día. La combinación de tipranavir y ritonavir no debe utilizarse en pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento.

Darunavir 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes que previamente han recibido terapia antirretroviral.

Darunavir 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día en pacientes que no han recibido previamente terapia antirretroviral.

Niños. Ritonavir está indicado para su uso en niños a partir de los 2 años de edad. La dosificación debe determinarse según las instrucciones para uso médico del inhibidor de la proteasa recomendado para administración concomitante con ritonavir.

Pacientes con alteración de la función renal. Dado que ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, puede administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal, considerando el inhibidor de la proteasa específico con el que se administra ritonavir como potenciador farmacocinético. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal. Antes de administrar ritonavir a pacientes con insuficiencia renal, el médico debe consultar la información sobre dosificación incluida en la instrucción para uso médico del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente con ritonavir.

Pacientes con alteración de la función hepática. Ritonavir no debe administrarse como potenciador farmacocinético a pacientes con enfermedad hepática descompensada. En ausencia de estudios de farmacocinética, en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Clase C según la escala de Child-Pugh) sin descompensación, ritonavir como potenciador farmacocinético debe utilizarse con especial precaución, ya que podría aumentar la concentración del inhibidor de la proteasa administrado en combinación. Las particularidades del uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática dependen del inhibidor de la proteasa que se administre simultáneamente. Debe consultarse la información sobre dosificación en la instrucción para uso médico del inhibidor de la proteasa que se administra junto con ritonavir.

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Adultos. La dosis oral recomendada del medicamento Ritonavir, comprimidos recubiertos con película, es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día (dosis diaria total: 1200 mg).

Un aumento progresivo de la dosis de ritonavir al inicio del tratamiento puede mejorar la tolerabilidad del medicamento. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante 3 días, y luego aumentar progresivamente en 100 mg (1 comprimido) dos veces al día durante un período no superior a 14 días hasta alcanzar 600 mg dos veces al día. No debe administrarse ritonavir a una dosis de 300 mg dos veces al día durante más de 3 días.

Niños a partir de 2 años. La dosis pediátrica recomendada de Ritonavir es de 350 mg/m² por vía oral dos veces al día, pero sin exceder de 600 mg dos veces al día. La administración de Ritonavir debe iniciarse con 250 mg/m² y aumentar en 50 mg/m² dos veces al día cada 2-3 días.

Ritonavir no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia del medicamento en este grupo de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. Actualmente no existen datos específicos sobre el uso del medicamento en estos pacientes, por lo tanto tampoco hay recomendaciones especiales sobre la dosificación. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo que es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal. Dado que ritonavir tiene un alto grado de unión a proteínas, es improbable una eliminación significativa del fármaco mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Pacientes con alteración de la función hepática. Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Según los estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada. Según los datos farmacocinéticos, las dosis para pacientes de edad avanzada no requieren ajuste.

Niños.

Ritonavir está indicado para su uso en niños a partir de los 2 años. Ritonavir no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia del medicamento en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis aguda de ritonavir en humanos es bastante limitada. Durante estudios clínicos, un paciente tomó 1500 mg de ritonavir al día durante dos días, tras lo cual informó de parestesia que cesó tras la reducción de la dosis. Se ha notificado un caso de insuficiencia renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron disminución de la actividad, ataxia, disnea y temblor.

No existe antídoto específico para la sobredosis de ritonavir. El tratamiento de la sobredosis debe incluir medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de las funciones vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a la solubilidad del fármaco y a la posibilidad de eliminación transintestinal, el tratamiento de la sobredosis debe incluir lavado gástrico y administración de carbón activado. Dado que ritonavir se metaboliza activamente en el hígado y se une intensamente a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea útil para eliminar una cantidad significativa del fármaco.

Reacciones adversas.

Ritonavir, dosificado como potenciador farmacocinético.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de la proteasa específico que se administre simultáneamente con ritonavir. La información sobre las reacciones adversas del inhibidor de la proteasa correspondiente que se administra junto con ritonavir puede encontrarse en el prospecto de ese inhibidor de la proteasa.

Ritonavir, dosificado como agente antirretroviral.

Reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos y tras la comercialización, observadas en pacientes adultos.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron trastornos gastrointestinales (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos, dolor en la parte superior e inferior del abdomen), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesia y parestesia de la mucosa oral) y fatiga/astenia.

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas corporales y según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y frecuencia desconocida – la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles.

En pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, se han observado aumentos de las transaminasas hepáticas cinco veces superiores al límite superior de la normalidad, manifestaciones clínicas de hepatitis e ictericia.

Durante el tratamiento antirretroviral puede producirse aumento de peso, así como niveles elevados de lípidos y glucosa en sangre.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARCC), puede surgir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En pacientes que recibieron ritonavir se han registrado casos de pancreatitis, incluidos algunos con hipertrigliceridemia. En algunos casos esto condujo a un desenlace fatal. En pacientes con infección por el VIH progresiva, el riesgo de aumento de la concentración de triglicéridos y el desarrollo de pancreatitis puede incrementarse.

Se han observado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en estadios avanzados de la enfermedad por VIH o con terapia prolongada con medicamentos antirretrovirales combinados. La frecuencia de estos eventos es desconocida.

Niños

En niños a partir de 2 años de edad, el perfil de seguridad del ritonavir es similar al observado en adultos.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos en un recipiente, 1 recipiente en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad III, Formulación, Parcela Nº 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India /
Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.