Ritovir

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Ritovir (RITOVIR)

Skład:

substancja czynna: rytonawir;

1 tabletka zawiera rytonawiru 100 mg;

substancje pomocnicze: kopowidon, sorbitan laurian, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, wapnia hydrogofosforan, sodu stearylofumaran, Opadry White 20C58634 (hydroksypropyloceluloza (E464), dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol (E1521), hydroksypropyloceluloza (E463), talk (E553b), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E551), polisorban 80 (E433)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, białe lub niemal białe, w kształcie kapsułkowym, z napisem „H” po jednej stronie i „R9” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Inhibitory proteazy. Kod ATC J05AE03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ritonavir stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny

Wzmacnianie farmakokinetyczne za pomocą ritonaviru opiera się na działaniu ritonaviru jako silnego inhibitora metabolizmu pośredniczonego przez CYP3A. Stopień wzmocnienia zależy od drogi metabolicznej inhibitora proteazy stosowanego współbieżnie oraz wpływu współistniejącego inhibitora proteazy na metabolizm ritonaviru. Maksymalne hamowanie metabolizmu współdawkowanego inhibitora proteazy osiąga się zazwyczaj przy dawkach ritonaviru od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy dziennie i zależy od konkretnego inhibitora proteazy stosowanego współbieżnie.

Ritonavir stosowany jako lek przeciwwirusowy

Ritonavir to doustnie stosowany analog peptydu, będący inhibitorem aspartylowej proteazy HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV uniemożliwia temu enzymowi przetwarzanie prekursora polibiałka gag-pol, co prowadzi do powstawania morfologicznie niedojrzałych cząstek HIV, które nie są zdolne do inicjowania nowych cykli infekcji. Ritonavir wykazuje selektywną powinowactwo do proteazy HIV oraz niską aktywność hamowania ludzkich aspartylowych proteaz.

Odporność

Izolaty HIV-1 oporne na ritonavir wyselekcjonowano in vitro oraz wyizolowano u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi ritonaviru.

Zmniejszenie przeciwwirusowej aktywności ritonaviru wiąże się przede wszystkim z mutacjami proteazy V82A/F/T/S oraz I84V. Akumulacja dodatkowych mutacji w genie proteazy (w tym na pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) może również przyczyniać się do oporności na ritonavir. Ogólnie, w miarę akumulacji mutacji związanych z opornością na ritonavir, wrażliwość na inne inhibitory proteazy może się zmniejszać z powodu oporności krzyżowej. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące mutacji proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te substancje, należy zapoznać się z charakterystyką produktu innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi danymi zawartymi w aktualizowanych instrukcjach do stosowania medycznego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Nie istnieje postać ritonaviru do stosowania parenteralnego, dlatego stopnia wchłaniania oraz absolutnej biodostępności tej postaci nie badano. Farmakokinetykę ritonaviru po wielokrotnej dawce badano u dorosłych ochotników HIV-dodatnich przyjmujących lek po posiłku. Po wielokrotnym przyjmowaniu akumulacja ritonaviru była nieco mniejsza niż przewidywano na podstawie dawki pojedynczej, ze względu na zależne od czasu i dawki zwiększenie oczekiwanego klirensu (Cl/F). Ostateczne stężenia ritonaviru zmniejszały się z czasem, prawdopodobnie z powodu indukcji enzymów, jednak najprawdopodobniej ustabilizowały się na końcu drugiego tygodnia. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) pozostawał stały przy zwiększaniu dawki i wynosił około 4 godziny. Średni klirens nerkowy wynosił mniej niż 0,1 l/h i był względnie stały w całym zakresie dawek.

Parametry farmakokinetyczne obserwowane przy różnych schematach dawkowania ritonaviru stosowanego jako monoterapia przedstawiono w poniższej tabeli.

1 Wskaźniki wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: rytonawir podawano po posiłku we wszystkich wymienionych schematach.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po doustnej podaniu

Pokarm nieco obniża biodostępność rytonawiru w postaci tabletek. Przyjmowanie jednorazowej dawki 100 mg rytonawiru w tabletkach z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (857 kcal, 31 % kalorii z tłuszczu) lub bardzo tłustym (907 kcal, 52 % kalorii z tłuszczu) obniża wskaźniki AUC i Cmax rytonawiru średnio o 20–23 %.

Rozkład

Oczekiwany objętość rozkładu (VB/F) rytonawiru wynosi około 20–40 l po jednorazowej dawce 600 mg. Stosunek wiązania rytonawiru z białkami osocza człowieka wynosi około 98–99 % i jest stały w zakresie stężeń od 1,0 do 100 μg/ml. Rytonawir wiąże się zarówno z ludzkim α-1-kwasem glikoproteinowym (AAG), jak i z ludzką albuminą surowicy (LSA) z porównywalnym powinowactwem.

Metabolizm

Stwierdzono, że rytonawir jest szeroko metabolizowany przez wątrobowy układ cytochromu P450, głównie izoenzymem CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że rytonawir jest metabolizowany głównie drogą utlenienia. U człowieka zidentyfikowano 4 metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem jest metabolit utleniony izopropylo-tiazol (M-2), którego aktywność przeciwwirusowa jest podobna do aktywności substancji czynnej. Jednak AUC metabolitu M-2 wynosiła około 3 % AUC substancji czynnej.

Niskie dawki rytonawiru wykazują wyraźny wpływ na farmakokinetykę innych inhibitorów proteazy (oraz innych leków metabolizowanych przez CYP3A4), a także inne inhibitory proteazy mogą wpływać na farmakokinetykę rytonawiru (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie

Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanego rytonawiru wykazały, że wydalanie rytonawiru u człowieka odbywa się głównie drogą hepatobilarną; około 86 % znacznika radioaktywnego znaleziono w kale, część substancji wydalana jest w formie niezmienionej. W trakcie tych badań stwierdzono, że wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji rytonawiru. Dane te odpowiadają obserwacjom poczynionym w badaniach na zwierzętach.

Grupy specjalne pacjentów.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w AUC i Cmax między mężczyznami a kobietami. Parametry farmakodynamiczne rytonawiru nie były statystycznie istotnie powiązane z masą ciała ani beztłuszczową masą ciała. Stężenie rytonawiru w osoczu u pacjentów w wieku od 50 do 70 lat po podaniu dawki 100 mg w połączeniu z lopinawirem lub przy wyższych dawkach w przypadku braku innych inhibitorów proteazy jest podobne do stężenia obserwowanego u młodszych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Po wielokrotnym przyjmowaniu rytonawiru u zdrowych ochotników (500 mg dwa razy na dobę) i u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia (klasy A i B według skali Childa-Pugha, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po skorygowaniu dawki nie różniła się istotnie.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Farmakokinetyka rytonawiru nie była badana u chorych z niewydolnością nerek. Jednakże, ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki, nie przewiduje się istotnych zmian całkowitego klirensu u chorych z niewydolnością nerek.

Dzieci

Ocenę farmakokinetyki rytonawiru w stanie stacjonarnym przeprowadzono u zakażonych HIV pacjentów w wieku od 2 lat, którzy otrzymywali dawki od 250 mg/m² dwa razy na dobę do 400 mg/m² dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru uzyskane u dzieci po podawaniu dawek od 350 do 400 mg/m² dwa razy na dobę były podobne do stężeń u dorosłych otrzymujących dawkę 600 mg (około 330 mg/m²) dwa razy na dobę. Niezależnie od dawki doustny klirens rytonawiru (CL/F/m²) u dzieci od 2 lat był około 1,5–1,7 razy wyższy niż u dorosłych.

Ocenę farmakokinetyki rytonawiru w stanie stacjonarnym przeprowadzono u zakażonych HIV pacjentów w wieku do 2 lat, którzy otrzymywali dawki od 350 do 450 mg/m² dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru uzyskane u dzieci w ramach tego badania były bardzo zróżnicowane i nieco niższe niż u dorosłych po podaniu dawki 600 mg (około 330 mg/m²) dwa razy na dobę. Niezależnie od dawki doustny klirens rytonawiru (CL/F/m²) zmniejszał się wraz z wiekiem pacjenta i wynosił średnio 9,0 l/h/m² u dzieci do 3 miesięcy, 7,8 l/h/m² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Stosuje się w ramach terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych i dzieci od 2. roku życia zakażonych HIV-1.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

W przypadku stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego innego inhibitora proteazy należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące stosowania tego inhibitora proteazy, podane w ulotce do leku.

Rytonawir nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością wątroby, zarówno jako wzmacniacz farmakokinetyczny, jak i jako lek przeciwwirusowy.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem biotransformacji, których mediatorami są izoenzymy CYP3A i CYP2D6. O ile nie podano inaczej, nie można stosować jednocześnie rytonawiru z poniższymi lekami. Przeciwwskazania opierają się na potencjalnej zdolności rytonawiru do hamowania metabolizmu leków stosowanych jednocześnie, co może prowadzić do nasilenia ich działania i zwiększenia ryzyka wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Działanie rytonawiru na enzymy może zależeć od dawki. Dla niektórych leków przeciwwskazania mogą mieć większe znaczenie, gdy rytonawir stosuje się jako lek przeciwwirusowy, niż wtedy, gdy stosuje się go jako wzmacniacz farmakokinetyczny (np. ryfabutyna i worykonazol).

Zwiększanie lub obniżanie stężenia współpodawanych leków

Antagonisty receptora α1-adrenergicznego

Alfuzoryna. Zwiększona stężenie alfuzoryny we krwi może prowadzić do ciężkiej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki przeciwbólowe

Petydyna, piroksykam, propoksyfen. Zwiększone stężenie norpetydyny, piroksykamu i propoksyfenu we krwi. W związku z tym zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności oddechowej lub zaburzeń układu krwiotwórczego, albo innych poważnych działań niepożądanych tych leków.

Środki przeciwdławicowe

Ranolazyna. Zwiększenie stężenia ranolazyny we krwi, co może zwiększyć ryzyko poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki przeciwnowotworowe

Neratynib. Zwiększenie stężenia neratynibu we krwi, co może zwiększyć ryzyko poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wenetoklaks. Zwiększenie stężenia wenetoklaksu we krwi. Zwiększone ryzyko zespołu lizy guza na początku dawkowania i w trakcie fazy dobowania dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki przeciwarytmiczne

Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkajnid, flekajnid, propafenon, chinidyna. Zwiększone stężenie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkajnidu, flekajnidu, propafenonu, chinidyny we krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków.

Antybiotyki

Kwas fusydynowy. Zwiększone stężenie kwasu fusydynowego i rytonawiru we krwi.

Środki przeciwgrzybicze

Worykonazol. Jednoczesne stosowanie rytonawiru (400 mg dwa razy dziennie lub więcej) i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na obniżenie stężenia worykonazolu we krwi i możliwość utraty efektu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki przeciwhistaminowe

Astemizol, terfenadyna. Zwiększone stężenie astemizolu i terfenadyny we krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca w związku ze stosowaniem tych leków.

Środki przeciwprzeciwpodagrowe

Kolchicyna. Możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Środki przeciwmąbaczkowe.

Ryfabutyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru jako leku przeciwwirusowego (w dawkach 500 mg dwa razy dziennie) i ryfabutyny jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w osoczu krwi i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym uveitis (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Rekomendacje dotyczące stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w połączeniu z ryfabutyną podano w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Środki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki

Lurasidon. Zwiększa się stężenie lurasidonu we krwi, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Klozapina, pimozyd. Zwiększone stężenie klozapiny i pimozydu we krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych działań niepożądanych spowodowanych tymi substancjami.

Kwetiapina. Zwiększenie stężenia kwetiapiny we krwi, co może prowadzić do śpiączki. Jednoczesne stosowanie z kwetiapiną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Alkaloidy sporyszu

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Zwiększone stężenie pochodnych sporyszu we krwi, co prowadzi do ostrych objawów ergotyzmu, w tym skurczu naczyń i ischemii.

Środki stosowane w zaburzeniach motoryki przewodu pokarmowego (GI)

Cizapryd. Zwiększone stężenie cizaprydu we krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych tą substancją.

Środki obniżające stężenie lipidów

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: lowastatyna, symwastatyna. Zwiększone stężenie lowastatyny i symwastatyny we krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inhibitor mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy

Lomitapid. Zwiększa się stężenie lomitapidu we krwi. Lomitapid jest wrażliwym substratem metabolizmu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają wpływ lomitapidu nawet do 27-krotnie. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z lomitapidem jest przeciwwskazane.

Inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

Syldenafil. Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku stosowania w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej. Zwiększenie stężenia syldenafiru we krwi, w wyniku czego zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafiru (w tym hipotensji tętniczej i omdlenia wazowagalnego). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z syldenafirem u pacjentów z dysfunkcją erektilną znajdują się w sekcjach „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Awanafil, wardenafil. Zwiększenie stężenia awanafiru i wardenafru we krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Środki uspokajające/seniotwórcze

Klorazepat, diazepan, estazolam, fluorazepan, doustny midazolam i triazolam. Zwiększone stężenie klorazepatu, diazepanu, estazolamu, fluorazepanu, doustnego midazolamu i triazolamu we krwi. W konsekwencji ryzyko wystąpienia nadmiernego działania uspokajającego i niewydolności oddechowej. Ostrzeżenia dotyczące stosowania midazolamu dożylnie znajdują się w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Obniżenie stężenia rytonawiru

Preparaty roślinne

Zwierzobój perforowany. Preparaty roślinne zawierające zwierzobój perforowany (Hypericum perforatum) obniżają stężenia i efekt kliniczny rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy

Rytonawir wykazuje wysoki stopień powinowactwa do niektórych izoform cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Stosowanie rytonawiru w połączeniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi i w konsekwencji do nasilenia i wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Dla niektórych leków (np. alprazolam) działanie hamujące rytonawiru na CYP3A4 może z czasem słabnąć. Rytonawir wykazuje również wysoki stopień powinowactwa do glikoproteiny P, a zatem może hamować ten transporter. Hamowanie przez rytonawir (z lub bez innych inhibitorów proteazy) aktywności P-gp może z czasem słabnąć (np. w odniesieniu do derytonawiru i fexofenadyny – patrz dalej „Interakcje rytonawiru z lekami nieprzeciwwirusowymi”). Rytonawir może indukować glukuronidację i utlenianie przez izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, a zatem stymulować biotransformację niektórych leków, które podlegają tym drogom metabolizmu. Może to prowadzić do obniżenia ekspozycji systemowej na te leki i do zmniejszenia lub skrócenia ich działania terapeutycznego.

Ważne informacje dotyczące interakcji leków z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym zawarte są w ulotce do inhibitora proteazy przewidzianego do współstosowania.

Leki wpływające na stężenie rytonawiru

Stężenie rytonawiru w osoczu krwi może być obniżone przez jednoczesne przyjmowanie preparatów roślinnych zawierających zwierzobój perforowany (Hypericum perforatum). Dzieje się tak na skutek indukcji enzymów biorących udział w metabolizmie leku. Preparaty roślinne zawierające zwierzobój nie powinny być stosowane równolegle z rytonawirem. Jeśli pacjent już przyjmuje zwierzobój, należy przerwać jego stosowanie i, jeśli to możliwe, określić poziom wirusa. Po przerwaniu przyjmowania zwierzobój stężenie rytonawiru może wzrastać, co może wymagać korekty dawek. Efekt indukcyjny zwierzobóju trwa co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia preparatem roślinnym.

Na poziom stężenia rytonawiru w osoczu krwi mogą również wpływać takie leki jak delawirdyna, efawiernc, fenytoina i ryfampicyna.

Leki, na które wpływa stosowanie rytonawiru

Interakcje między rytonawirem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwwirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi lekami nieprzeciwwirusowymi przedstawiono w poniższych tabelach. Lista ta nie jest wyczerpująca. Należy zapoznać się z indywidualnymi ulotkami do leków.

Przy jednoczesnym stosowaniu ritonawiru z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcją do ostatnich przeznaczoną dla lekarzy.

Podczas terapii skojarzonej ritonawirem z disopyramidem, mexitetyną lub nefazodonem zgłaszano działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i OUN. Nie można wykluczyć interakcji lekowej.

Ponieważ ritonawir dobrze wiąże się z białkami osocza, należy uwzględnić możliwość wystąpienia nasilonego działania terapeutycznego i toksycznego innych leków wskutek ich wypierania z miejsc wiązania z białkami.

Ritonawir stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny

Ważne informacje dotyczące interakcji leków z ritonawirem stosowanym jako wzmacniacz farmakokinetyczny zawarte są w instrukcji do inhibitora proteazy stosowanego równolegle.

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2. Inhibitory pompy protonowej oraz antagoniści receptora H2 (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą obniżać stężenie współpodawanych inhibitorów proteazy. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące wpływu jednoczesnego stosowania leków obniżających kwasowość, należy odnieść się do instrukcji do inhibitora proteazy. Na podstawie badań interakcji lekowych podczas stosowania inhibitorów proteazy wzmocnionych ritonawirem (lopinawir/ritonawir, atazanawir), jednoczesne stosowanie omeprazolu lub ranitydyny nieznacznie wpływa na skuteczność ritonawiru stosowanego jako wzmacniacz farmakokinetyczny, pomimo niewielkich zmian w działaniu leku (około 6–18 %).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ritovir nie jest lekiem przeciwwirusowym przeciwko HIV-1 ani AIDS. U pacjentów przyjmujących ritovir lub inną terapię przeciwwirusową nadal mogą występować infekcje wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne oraz inne powikłania infekcji HIV-1.

Chociaż wykazano, że skuteczne supresja wirusa w ramach terapii przeciwwirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą seksualną, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegawcze zgodnie z wytycznymi krajowych organów kompetentnych, aby zapobiec przeniesieniu infekcji.

W przypadku stosowania ritoviru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w połączeniu z innym inhibitorem proteazy należy wziąć pod uwagę wszystkie szczególności i ostrzeżenia dotyczące stosowania tego inhibitora proteazy, co wymaga dokładnego zapoznania się z instrukcją do leku.

Ritovir stosowany jako lek przeciwwirusowy lub wzmacniacz farmakokinetyczny

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zaburzeniami wchłaniania. W przypadku wystąpienia biegunki zaleca się dodatkowe badania. Względnie wysoka częstość występowania biegunki podczas leczenia ritovirem może wpływać na poziom wchłaniania i skuteczność (z powodu niewłaściwego przestrzegania reżimu terapii) ritoviru lub innych leków współlekujących. Niekontrolowane wymioty i/lub ciężka biegunka spowodowane przyjmowaniem ritoviru mogą również wpływać na funkcję nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się regularne monitorowanie funkcji nerek.

Hemofilia. Zgłaszano przypadki nasilenia krwawień, w tym samoistnych siniaków i hemartrozów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórzy pacjenci otrzymywali dodatkowo czynnik VIII. W przypadku przerwania leczenia inhibitorami proteazy, ponad połowa opisanych przypadków ponownie rozpoczęło lub wznowiło terapię. Związek przyczynowo-skutkowy został potwierdzony, choć mechanizm działania nie jest jeszcze znany. Dlatego pacjentów z hemofilią należy ostrzec o możliwym nasileniu krwawień.

Waga ciała i parametry metaboliczne. Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do wzrostu masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i trybem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody, że w niektórych przypadkach są one wynikiem leczenia, podczas gdy nie stwierdzono przekonujących dowodów wiążących wzrost masy ciała z konkretną metodą leczenia. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi powinno odbywać się zgodnie z ustalonymi zasadami leczenia infekcji HIV. Zaburzenia poziomu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Cukrzyca i hiperwentylacja. Zgłaszano przypadki nowo zdiagnozowanej cukrzycy, hiperwentylacji oraz nasilenia istniejącej cukrzycy podczas leczenia inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach hiperwentylacja była ciężka i towarzyszył jej kwasica ketonowa. Znaczna część takich pacjentów miała ciężkie stany wymagające leczenia farmakologicznego związanego z rozwojem cukrzycy lub hiperwentylacji. Należy monitorować poziom glukozy we krwi.

Zaburzenia dystrybucji tłuszczu. Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiązana jest z HIV-kojarzonym przemieszczeniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Długoterminowe skutki tego zjawiska są obecnie nieznane. Dane dotyczące mechanizmu jego powstawania są niepełne. Obecnie przypuszcza się związek między lipomatozą trzewną a stosowaniem inhibitorów proteazy, lipotrofią a stosowaniem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zwiększony ryzyko rozwoju lipodystrofii wiąże się z indywidualnymi czynnikami, takimi jak wiek, oraz czynnikami farmakologicznymi, takimi jak dłuższy czas trwania terapii przeciwwirusowej i związane z tym zaburzenia metabolizmu. Podczas badania klinicznego należy zwracać uwagę na objawy przemieszczenia tłuszczu. Należy również zwrócić uwagę na poziomy lipidów w surowicy i glukozy we krwi na czczo. Odchylenia poziomu lipidów wymagają leczenia zgodnego z praktyką kliniczną.

Zapalenie trzustki. Należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki w przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w badaniach laboratoryjnych (podwyższenie poziomu lipazy lub amylazy w surowicy). Pacjentów z takimi objawami lub objawami klinicznymi należy przebadać, a w przypadku postawienia diagnozy zapalenia trzustki należy przerwać terapię lekiem Ritovir.

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe drobnoustroje oportunistyczne oraz ciężkie stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KART. Przykładami mogą być retinopatia cytomagalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Choroby autoimmunologiczne (np. choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również, jak się donosi, rozwijają się w warunkach odzyskiwania odporności; jednak czas wystąpienia reakcji niepożądanych może się różnić i mogą one ujawnić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Choroby wątroby. Ritovir nie powinien być stosowany u pacjentów z dekompensowanymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują kombinowaną terapię przeciwwirusową, istotnie wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C należy skonsultować się z odpowiednimi instrukcjami do leków.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby w aktywnej formie, podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej może wzrosnąć częstość występowania zaburzeń funkcji wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku wystąpienia objawów nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć przerwanie lub przerwanie leczenia.

Choroby nerek. Ponieważ klirens nerkowy ritoviru jest niewielki, mało prawdopodobne jest zmniejszenie ogólnego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń funkcji nerek, podwyższenia poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i tężyczki naczyniowej (w tym zespół Fanconi) podczas stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu w praktyce klinicznej.

Nekroza kości. Pomimo że etiologia tego stanu jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki nekrozy kości pojawiały się, w szczególności u pacjentów w późnych stadiach choroby HIV i/lub poddawanych długoterminowej terapii kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi. W przypadku odczuwania bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się zaleca się skonsultować się z lekarzem.

Wydłużenie odcinka PR. Ritovir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u kilku zdrowych ochotników dorosłych. Były pojedyncze doniesienia o bloku przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie i/lub zaburzeniami przewodnictwa, lub u pacjentów przyjmujących leki, które znane są z wydłużania odcinka PR (np. werapamil lub atazanawir), przy jednoczesnym stosowaniu z ritovirem. Ritovir należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Interakcje z innymi lekami.

Ritovir jako lek przeciwwirusowy.

Jeśli ritovir stosowany jest jako lek przeciwwirusowy, należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności. Stosowanie ritoviru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w dawkach 100 mg i 200 mg nie wymaga przestrzegania analogicznych ostrzeżeń i środków ostrożności. Podczas stosowania ritoviru jako wzmacniacza farmakokinetycznego należy wziąć pod uwagę pełną informację o ostrzeżeniach i środkach ostrożności dotyczących inhibitora proteazy stosowanego w połączeniu. Dlatego, aby ustalić możliwość wykorzystania poniższych danych, należy skonsultować się z instrukcją do konkretnego inhibitora proteazy.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5). Pacjentom przyjmującym ritovir, przepisywanie syldenafili, tadalafile lub wardenafili w celu leczenia zaburzeń erekcji należy prowadzić z szczególną ostrożnością. Uważa się, że jednoczesne przyjmowanie ritoviru z tymi lekami istotnie zwiększa ich stężenie i może powodować związane z nimi działania niepożądane, takie jak hipotensja tętnicza i przedłużona erekcja. W przypadku tętniczej nadciśnienia płuc jednoczesne przyjmowanie syldenafili i ritoviru jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie awanafili lub wardenafili z ritovirem jest przeciwwskazane.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Metabolizm inhibitorów reduktazy (sywastatyny i lawastatyny) w dużej mierze zależy od izoenzymu CYP3A, dlatego z uwagi na zwiększony ryzyko miopatii aż do rabdomiolizy jednoczesne przyjmowanie ritoviru z sywastatyną lub lawastatyną nie jest zalecane. Należy również zachować ostrożność lub rozważyć możliwość zmniejszenia dawki, jeśli leczenie ritovirem odbywa się równolegle z przyjmowaniem atorwastatyny, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez CYP3A. Wydalanie rosuwastatyny nie zależy od CYP3A, ale podczas równoległego stosowania z ritovirem zgłaszano wzrost ekspozycji na rosuwastatynę. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale hipotetycznie może być spowodowany hamowaniem przenośnika. W przypadku równoległego stosowania z ritovirem należy przepisać niższe dawki atorwastatyny i rosuwastatyny. Metabolizm prawastatyny i flawastatyny nie zależy od CYP3A, dlatego nie przewiduje się istotnych interakcji z ritovirem. W razie potrzeby leczenia inhibitorami reduktazy zaleca się wybór prawastatyny lub flawastatyny.

Kolchicyna. Zarejestrowano interakcje leków z zagrożeniem życia i interakcje leków z końcowym skutkiem śmiertelnym u pacjentów przyjmujących kolchicynę i ritovir.

Digoksyna. Ritovir należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ uważa się, że jednoczesne stosowanie leków prawdopodobnie powoduje wzrost stężenia digoksyny. Z czasem stężenie digoksyny zmniejsza się.

Pacjentom, którzy już przyjmują digoksynę, zaleca się zmniejszenie dawki digoksyny do połowy standardowej dawki na czas terapii ritovirem i pozostanie pod ścisłą obserwacją lekarzy przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego przyjmowania ritoviru i digoksyny.

Pacjentom, którzy już przyjmują ritovir, zaleca się rozpoczęcie stosowania digoksyny powoli, a stężenia digoksyny należy monitorować dokładniej niż zwykle, z odpowiednim dostosowaniem dawki w razie potrzeby, biorąc pod uwagę dane kliniczne, wskaźniki EKG i poziom digoksyny.

Etynistrol. Podczas stosowania metod barierowych i innych niesterydowych metod antykoncepcji należy wziąć pod uwagę, że przyjmowanie ritoviru w dawkach terapeutycznych lub niższych równolegle z doustnymi antykoncepcjami zawierającymi estradiol może osłabiać ich działanie i zmieniać profil krwawień macicznych.

Glukokortykosteroidy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ritoviru z fluktykazonem ani innymi kortykosteroidami metabolizowanymi przez układ enzymatyczny CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji kory nadnerczy.

Trazodon. Ritovir należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom przyjmującym trazodon. Trazodon jest substratem CYP3A4, dlatego przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie ritoviru zwiększa stężenia trazodonu. Podczas badania interakcji pojedynczych dawek leków z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano działania niepożądane – nudności, zawroty głowy, hipotensję tętniczą i omdlenia.

Rywaroksaban. Nie zaleca się stosowania ritoviru u pacjentów przyjmujących rywaroksaban ze względu na ryzyko nasilenia krwawień.

Riociguat. Jednoczesne stosowanie ritoviru nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie stężenia riociguatu.

Vorapaksar. Jednoczesne stosowanie ritoviru nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie stężenia vorapaksaru.

Bedakwilyn. Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą nasilać działanie bedakwyliny, co może zwiększać ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji związanych z bedakwylina. Dlatego zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania bedakwyliny i ritoviru. Jednak jeśli korzyść przewyższa ryzyko, jednoczesne stosowanie bedakwyliny i ritoviru jest dozwolone z ostrożnością. Zaleca się częstsze monitorowanie EKG i kontrolę zawartości transaminaz.

Delamanid. Jednoczesne stosowanie delamanidu z innym silnym inhibitorem CYP3A (ritovir) może zwiększyć liczbę metabolitów delamanidu, co wiąże się z przedłużeniem skorygowanego odcinka QT. Dlatego, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z ritovirem jest konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Ritovir w dawkowaniu wzmacniacza farmakokinetycznego.

Profil interakcji inhibitorów HIV-proteazy stosowanych razem z małymi dawkami ritoviru zależy całkowicie od konkretnego inhibitora proteazy przepisanego do jednoczesnego stosowania.

Opisy mechanizmów i potencjalnych mechanizmów wpływających na profil interakcji inhibitorów proteazy podano w instrukcji do wzmacnianego inhibitora proteazy.

Sakwinawir. Nie należy przekracza 100 mg ritoviru dwa razy dziennie. Stwierdzono, że zwiększenie dawki ritoviru zwiększa częstość występowania działań niepożądanych. Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i ritoviru powodowało ciężkie działania niepożądane, głównie ketoacydozę cukrzycową i zaburzenia funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby.

Sakwinawir/ritovir nie powinien być przepisywany razem z ryfampicyną ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się podwyższeniem poziomu transaminaz wątrobowych) w przypadku jednoczesnego przyjmowania wszystkich trzech leków.

Tipranawir. Z przyjmowaniem tipranawiru w połączeniu z 200 mg ritoviru związane są doniesienia o zapaleniu wątroby i dekompensacji wątroby, w tym kilka przypadków śmiertelnych. Szczególną uwagę wymagają pacjenci z zakażeniem współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, ponieważ ryzyko hepatotoksyczności jest u nich znacznie wyższe.

Należy stosować dawki ritoviru niższe niż 200 mg dwa razy dziennie, ponieważ wyższe dawki mogą wpływać na profil bezpieczeństwa tej kombinacji leków.

Fosampranawir. Klinicznej oceny jednoczesnego stosowania fosampranawiru z ritowirem w dawkach wyższych niż 100 mg dwa razy dziennie nie przeprowadzono. Nie zaleca się zwiększania dawki ritoviru, ponieważ może to wpływać na profil bezpieczeństwa tej kombinacji.

Atazanawir. Jednoczesnego stosowania atazanawiru z ritowirem w dawkach powyżej 100 mg raz dziennie nie oceniano klinicznie. Zwiększenie dawki ritoviru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na układ sercowo-naczyniowy, hiperbilirubinemia), dlatego jest niepożądane. Tylko w przypadku, gdy atazanawir i ritovir stosowane są równolegle z efawirenzem, można rozważyć możliwość zwiększenia dawki ritoviru do 200 mg raz dziennie. Leczenie według tego schematu należy prowadzić pod ciągłym nadzorem klinicznym. Aby uzyskać więcej informacji, należy skonsultować się z instrukcją do atazanawiru.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ritovir stosowano u > 6100 ciężarnych kobiet i < 2800 kobiet w I trymestrze ciąży. Dane te w dużej mierze dotyczą stosowania ritoviru w terapii skojarzonej oraz stosowania ritoviru w dawkach nieterapeutycznych lub obniżonych jako wzmacniacza farmakokinetycznego dla innych inhibitorów proteazy. Dane te wskazują na brak zwiększenia liczby wad wrodzonych w porównaniu z liczbą obserwowaną w populacji ogólnej. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą. Stosowanie Ritoviru w czasie ciąży jest możliwe, jeśli korzyść dla ciężarnej przewyższa ryzyko dla płodu.

Ritovir negatywnie oddziałuje na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu w czasie leczenia należy wybrać alternatywną, skuteczną i bezpieczną metodę antykoncepcji.

Ograniczone opublikowane dane wskazują, że ritovir przechodzi do mleka matki.

Nie ma informacji o wpływie ritoviru na niemowlęta karmione piersią ani o wpływie leku na laktację. Ze względu na możliwość przeniesienia infekcji HIV (dzieciom HIV-negatywnym), możliwość rozwoju oporności wirusa (u dzieci HIV-pozatywnych) oraz ryzyko poważnych działań niepożądanych u niemowląt, kobietom zakażonym HIV nie wolno pod żadnym pozorem karmić dzieci piersią, jeśli przyjmują ritovir.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu ritoviru na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ritoviru na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ritoviru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ponieważ senność i zawroty głowy są znanymi działaniami niepożadanymi podczas stosowania ritoviru, należy to wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Przepisywanie Ritoviru powinien odbywać się przez lekarza z wystarczającym doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Ritovir, tabletki powlekane powłoką filmową, przyjmuje się doustnie podczas jedzenia.

Tabletki Ritovir, powleczone powłoką filmową, należy połykać całkowicie, nie żując, nie łamiąc ani nie rozdrabniając.

Stosowanie rytonawiru jako substancji zwiększającej farmakokinetykę

W przypadku stosowania rytonawiru jako substancji zwiększającej farmakokinetykę w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy należy zapoznać się z instrukcją do leku zawierającego inhibitor proteazy, który jest stosowany równocześnie z rytonawirem.

Zalecane jednoczesne stosowanie rytonawiru jako substancji zwiększającej farmakokinetykę z poniższymi inhibitorami proteazy HIV-1 w podanych dawkach.

Dorośli.

Amprenawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

Atazanawir 300 mg jeden raz na dobę z rytonawirem 100 mg jeden raz na dobę.

Fosamprénawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

Lopinawir w połączeniu z rytonawirem (lopinawir/rytonawir) 400 mg/100 mg lub 800 mg/200 mg.

Saquinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową.

Na początku leczenia saquinawirem w dawce 500 mg dwa razy na dobę stosuje się rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, po czym dawkę saquinawiru zwiększa się do 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej.

Tipranawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę. Połączenia tipranawiru z rytonawirem nie należy stosować pacjentom, którzy wcześniej nie byli leczeni.

Darunawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową.

Darunawir 800 mg jeden raz na dobę z rytonawirem 100 mg jeden raz na dobę u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej.

Dzieci. Rytonawir jest zalecany do stosowania u dzieci od 2. roku życia. Dawkowanie należy ustalać zgodnie z instrukcją do leku zawierającego inhibitor proteazy, zalecany do stosowania równocześnie z rytonawirem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ rytonawir metabolizowany jest głównie w wątrobie, lek może być stosowany z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek, biorąc pod uwagę konkretny inhibitor proteazy, z którym rytonawir jest stosowany jako substancja zwiększająca farmakokinetykę. Jednakże, ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki, mało prawdopodobne jest zmniejszenie ogólnego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek. Przed zastosowaniem rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania zawartymi w instrukcji do leku zawierającego inhibitor proteazy, stosowany równocześnie z rytonawirem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Rytonawiru nie należy stosować jako substancji zwiększającej farmakokinetykę pacjentom z chorobami wątroby w przebiegu dekompensowanym. W przypadku braku badań farmakokinetycznych u pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg skali Childa-Pugh) bez dekompensacji, rytonawir jako substancja zwiększająca farmakokinetykę powinien być stosowany z szczególną ostrożnością, ponieważ możliwe jest zwiększenie stężenia inhibitora proteazy stosowanego w połączeniu. Szczegóły stosowania rytonawiru jako substancji zwiększającej farmakokinetykę u pacjentów z niewydolnością wątroby zależą od inhibitora proteazy, który jest stosowany równocześnie. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania w instrukcji do leku zawierającego inhibitor proteazy, stosowany równocześnie z rytonawirem.

Stosowanie rytonawiru jako środka przeciwwirusowego

Dorośli. Zalecana doustna dawka leku Ritovir, tabletek powlekanych powłoką filmową, to 600 mg (6 tabletek) dwa razy na dobę (łączna dawka dzienna – 1200 mg).

Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru na początku terapii może poprawić tolerancję leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez 3 dni, a następnie stopniowo zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę w odstępach co najmniej 2–3 dni, przez okres nie dłuższy niż 14 dni, do dawki 600 mg dwa razy na dobę. Dawki rytonawiru 300 mg dwa razy na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 3 dni.

Dzieci od 2. roku życia. Zalecana dawka pediatryczna Ritoviru to 350 mg/m² doustnie dwa razy na dobę, ale nie więcej niż 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie Ritoviru należy rozpocząć od dawki 250 mg/m² i zwiększać o 50 mg/m² dwa razy na dobę co 2–3 dni.

Ritovir nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Obecnie brak jest szczegółowych danych dotyczących stosowania leku u tych pacjentów, a zatem nie ma też szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki, więc mało prawdopodobne jest zmniejszenie ogólnego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ rytonawir silnie wiąże się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest istotne usuwanie leku podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Rytonawir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Według danych farmakokinetycznych, nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu. Rytonawiru nie zaleca się stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Według danych farmakokinetycznych, dawki dla pacjentów w wieku podeszłym nie wymagają korekty.

Dzieci.

Ritovir jest zalecany do stosowania u dzieci od 2. roku życia. Ritovir nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania rytonawiru u ludzi jest ograniczone. W trakcie badań klinicznych jeden pacjent przyjmował 1500 mg rytonawiru na dobę przez dwa dni, po czym zgłosił parestezje, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek z eozynofilii.

Objawy toksyczności obserwowane u zwierząt (myszy i szczury) obejmowały zmniejszenie aktywności, ataksję, duszność i drżenie.

Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie funkcji życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na rozpuszczalność leku i możliwość transintestynalnej eliminacji, leczenie przedawkowania powinno obejmować przepłukanie żołądka i zastosowanie węgla aktywowanego. Ponieważ rytonawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, mało prawdopodobne jest, że dializa będzie skutecznym środkiem wyprowadzania znacznej ilości leku.

Efekty uboczne.

Ritonawir stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem ritonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego zależą od konkretnego inhibitora proteazy stosowanego równolegle z ritonawirem. Informacje dotyczące efektów ubocznych odpowiedniego inhibitora proteazy stosowanego równolegle z ritonawirem można znaleźć w ulotce do leku tego inhibitora proteazy.

Ritonawir stosowany jako lek przeciwwirusowy.

Efekty uboczne zgłaszane podczas badań klinicznych oraz stosowania pozarejestrowego, obserwowane u dorosłych pacjentów.

Najczęstszymi efektami ubocznymi u pacjentów przyjmujących ritonawir samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha w części górnej i dolnej), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje i parestezje błony śluzowej jamy ustnej), zmęczenie/astenia.

Efekty uboczne są przedstawione według narządów i układów narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana – nie można określić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

U pacjentów stosujących rytonawir oddzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV obserwowano podwyższenie aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie wyższe niż górna granica normy, objawy kliniczne zapalenia wątroby oraz żółtaczkę.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz podwyższenia stężenia lipidów i glukozy we krwi.

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe mikroorganizmy oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia działań niepożądanych może się różnić, a ich objawy mogą pojawić się dopiero po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów stosujących rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u osób, u których rozwinęła się hipertrójglicerydemia. W niektórych przypadkach doprowadziło to do śmiertelnego skutku. U chorych z postępującą infekcją HIV ryzyko wzrostu stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki może być zwiększone.

Zanotowano przypadki martwicy kości (osteonekrozy), szczególnie u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, na późnych stadiach choroby HIV lub po długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi. Częstość takich zjawisk jest nieznana.

Dzieci

U dzieci w wieku od 2 lat profil bezpieczeństwa rytonawiru jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku, 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited, Indie / Hetero Labs Limited, India.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby zakładu prowadzącego działalność.

Jednostka III, Formulation Plot Nr 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie /
Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.