Rifampicina + isoniazide + etambutolo cloridrato

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale RIFAMPICINA + ISONIAZIDE + ETAMBUTOLO CLORIDRATO (Rifampicin+isoniasid+ethambutolhydrochlride)

Composizione:

Principi attivi: rifampicina, isoniazide, etambutolo cloridrato;

1 compressa contiene: rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg, etambutolo cloridrato 275 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, amido pregelatinizzato, acido ascorbico, gelatina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry 80W56578 Brown: ossido di ferro rosso (E 172), lecitina, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), gomma xantanica, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite, di colore marrone, con impresso «RHE» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitubercolari. Codice ATC J04AM.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Farmaco combinato contenente 3 componenti antitubercolari.

La rifampicina è un antibiotico semisintetico a spettro ampio, con azione batteriostatica e, in dosi elevate, battericida. È attiva nei confronti di M. tuberculosis (sia intracellulari che extracellulari) ed è un farmaco antitubercolare di prima linea. Inibisce la RNA polimerasi dipendente dal DNA, responsabile della sintesi del genoma batterico.

L'etambutolo è un agente chemioterapico con azione batteriostatica nei confronti dei micobatteri tubercolari, anche resistenti ad altri farmaci antitubercolari. Il meccanismo d'azione tubercolostatica è legato al rallentamento della sintesi degli acidi nucleici nella cellula batterica. La resistenza primaria al farmaco si osserva nell'1% dei casi. L'etambutolo è attivo contro tutti i ceppi di M. tuberculosis, compresi M. bovis e M. kansasii.

L'isoniazide è un farmaco antitubercolare derivato dell'acido isonicotinico. L'isoniazide mostra un'elevata attività contro i micobatteri tubercolari, specialmente quelli in rapida moltiplicazione. Il farmaco non ha effetto su altri agenti patogeni comuni delle malattie infettive. Un esito positivo della terapia si osserva quando l'isoniazide viene associata ad altri farmaci antitubercolari. Il meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della sintesi dell'acido micolico, componente della parete cellulare batterica. Per M. tuberculosis, la concentrazione minima inibente (MIC) dell'isoniazide è compresa tra 0,05 e 0,025 mg. La resistenza all'isoniazide si sviluppa rapidamente se il farmaco viene utilizzato come monoterapia.

Farmacocinetica.

Non studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tubercolosi (fase intensiva e di mantenimento – fase iniziale del processo polmonare ed extrapolmonare), anche in combinazione con altri farmaci antitubercolari (inclusi pirazinamide, streptomicina).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale. Epatite tossica da farmaci in anamnesi, compresa quella causata da derivati dell’idrazina dell’acido isonicotinico (fivazide, ecc.); epatite infettiva recentemente sostenuta (meno di 1 anno fa), ittero (incluso quello meccanico), insufficienza epatica e/o renale acuta, gravi alterazioni della funzione epatica e renale, marcato aterosclerosi; grave insufficienza cardiopolmonare, gotta, neurite ottica; cataratta; retinopatia diabetica; malattie infiammatorie degli occhi, epilessia, predisposizione a crisi convulsive; gravi psicosi (anche in anamnesi); poliomielite (anche precedentemente sostenuta); assunzione concomitante di saquinavir/ritonavir.

L’assunzione di isoniazide è controindicata in dosi superiori a 0,1 mg/kg durante la gravidanza, nell’insufficienza cardiopolmonare di III grado, nell’ipertensione arteriosa di stadio II–III, nella cardiopatia ischemica, nelle malattie del sistema nervoso, nell’insufficienza renale cronica, nell’epatite in fase di esacerbazione, nella cirrosi epatica, nell’asma bronchiale, nella psoriasi, nell’eczema in fase di esacerbazione, nell’ipotiroidismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I principi attivi del medicinale sono sostanze epatotossiche; pertanto esiste un rischio aumentato di sviluppare danni epatici. È necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’assunzione del medicinale insieme ad antiacidi può determinare una riduzione dell’assorbimento dei suoi componenti; pertanto il medicinale deve essere assunto almeno 1 ora prima dell’assunzione di antiacidi. Il medicinale viene prescritto in combinazione con antibiotici a spettro ampio, fluorochinoloni, sulfonamidi, ecc.

Etambutolo.

È stato osservato un antagonismo farmacologico con etionamide, spermina, spermidina e magnesio. Etambutolo e pirazinamide agiscono sinergicamente sull’escrezione dell’acido urico. Il trattamento combinato con etambutolo e isoniazide, in caso di assunzione concomitante di ciclosporina A, determina un aumento della degradazione di quest’ultima con rischio di rigetto del trapianto. Etambutolo interagisce nel sangue con fenitolo e può causare un aumento della pressione arteriosa. L’assunzione contemporanea di etambutolo con farmaci neurotossici può potenziare l’effetto neurotossico dell’etambutolo, aumentando la neurotossicità di aminoglicosidi, asparaginasi, ciprofloxacina, metotressato, carbamazepina, imipenem, sali di litio e chinina.

Etambutolo riduce l’efficacia terapeutica della digitossina. Il trattamento concomitante con disulfiram può determinare un aumento della concentrazione di etambutolo nel siero e un potenziamento della tossicità. L’alcol etilico aumenta l’effetto tossico di etambutolo sull’organo della vista; pertanto durante il trattamento si deve astenersi dall’assunzione di alcol.

Isoniazide.

Nei pazienti con inattivazione lenta del farmaco, l’assunzione contemporanea di acido paraamminosalicilico può aumentare la concentrazione tissutale del farmaco, aumentando il rischio di effetti indesiderati.

L’isoniazide può rallentare il metabolismo epatico di alcuni farmaci, determinando un aumento della loro tossicità. Tra questi farmaci rientrano carbamazepina, primidone, fenitoina, diazepam, triazolam, clorossazone e disulfiram.

L’isoniazide può ridurre l’effetto terapeutico della levodopa.

L’assunzione concomitante di isoniazide con glucocorticoidi aumenta il metabolismo e l’eliminazione dell’isoniazide; con itraconazolo può verificarsi una riduzione significativa della concentrazione di quest’ultimo nel siero e l’assenza di effetto terapeutico. L’assunzione concomitante di isoniazide con ketoconazolo può determinare una riduzione del livello di ketoconazolo nel siero; pertanto è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel sangue e, se necessario, aumentarne la dose. Con acetaminofene aumenta la tossicità di quest’ultimo a causa della generazione e accumulo di metaboliti tossici nel fegato, con possibile insorgenza di gravi reazioni avverse. Con teofillina aumenta la concentrazione di teofillina nel plasma (è necessario monitorare il livello di teofillina nel sangue e correggere le dosi in modo appropriato). Con valproato aumenta la concentrazione di valproato nel plasma; le dosi di valproato devono essere corrette. Con stavudina aumenta il rischio di neuropatia sensoriale distale. Con zalcitabina in pazienti HIV-infetti il clearance dell’isoniazide raddoppia; pertanto è necessario monitorare le concentrazioni di isoniazide e zalcitabina per garantire l’efficacia del trattamento. Con vitamina B6 e acido glutamminico si riduce la probabilità di effetti indesiderati dell’isoniazide. Con difenina si potenziano le proprietà antiaritmiche della difenina. È inoltre possibile un’interazione potenziale tra isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggio stagionato, vino rosso, tonno, pesci tropicali): possono manifestarsi reazioni avverse come cefalea, sudorazione eccessiva, palpitazioni, vampate e ipotensione arteriosa.

Rifampicina.

La rifampicina è un potente induttore degli enzimi microsomiali epatici (citocromo P450) e può causare interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose. Accelerando il metabolismo di substrati endogeni come gli ormoni surrenalici, gli ormoni tiroidei e la vitamina D.

L’uso concomitante di rifampicina con farmaci che sono anch’essi metabolizzati da questo sistema enzimatico può accelerarne il metabolismo e ridurne l’attività; pertanto il mantenimento della concentrazione terapeutica ottimale di questi farmaci nel sangue richiede una modifica della posologia all’inizio e dopo la sospensione della terapia con rifampicina.

La rifampicina accelera il metabolismo di farmaci antiaritmici (ad esempio disopiramide, mexiletina, chinidina, propafenone, tocaïnide); beta-bloccanti (ad esempio bisoprololo, propranololo); bloccanti dei canali del calcio (ad esempio diltiazem, nifedipina, verapamil, nimodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina); glicosidi cardiaci (digitossina, digossina); farmaci antiepilettici e anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina); farmaci psicotropi – antipsicotici (ad esempio aloperidolo, aripiprazolo), antidepressivi triciclici (ad esempio amitriptilina, nortriptilina), ansiolitici e ipnotici (ad esempio diazepam, benzodiazepine, zopiclone, zolpidem), barbiturici; agenti antitrombotici (antagonisti della vitamina K), anticoagulanti indiretti; si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina giornalmente o con la frequenza necessaria per determinare la dose adeguata dell’anticoagulante. Farmaci antifungini (ad esempio terbinafina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo); farmaci antivirali (ad esempio saquinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapina); farmaci antibatterici (ad esempio cloramfenicolo, claritromicina, dapsona, doxiciclina, fluorochinoloni, telitromicina); corticosteroidi (per uso sistemico); antiestrogeni (ad esempio tamoxifene, toremifene, gestri-none), contraccettivi ormonali sistemici, estrogeni, progestinici (alle pazienti che assumono contraccettivi orali si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con rifampicina); ormoni tiroidei (ad esempio levotiroxina); clofibrato; farmaci antidiabetici orali (sulfoniluree e derivati, ad esempio clorpropamide, tolbutamide, tiazolidinedioni); farmaci immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, sirolimus, tacrolimus); citostatici (ad esempio imatinib, erlotinib, irinotecan); losartan; metadone; analgesici oppioidi; praziquantel; chinina; riluzolo; antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3 (ad esempio ondansetron); statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio simvastatina); teofillina; diuretici (ad esempio eplerenone).

Altre interazioni.

L’uso concomitante di rifampicina con atovaquone determina una riduzione della concentrazione di atovaquone e un aumento della concentrazione di rifampicina nel siero; con ketoconazolo si riducono le concentrazioni nel siero di entrambi i farmaci; con enalapril si riduce la concentrazione nel sangue di enalaprillato, il metabolita attivo dell’enalapril (a seconda delle condizioni cliniche può essere necessaria una correzione della dose di enalapril); con probenecid e co-trimoxazolo aumenta nel sangue il livello di rifampicina; con saquinavir/ritonavir aumenta il rischio di epatotossicità, tale combinazione è controindicata; con sulfasalazina si riduce la concentrazione plasmatica di sulfapiridina, che può essere dovuta a un’alterazione della flora batterica intestinale responsabile della trasformazione della sulfasalazina in sulfapiridina e mesalazina; con alogene, isoniazide aumenta il rischio di epatotossicità (l’uso concomitante di rifampicina e alogene deve essere evitato). Sono stati segnalati danni epatici gravi, anche con esito fatale, in pazienti che hanno assunto quotidianamente rifampicina e pirazinamide per due mesi; tale combinazione è possibile solo con un monitoraggio rigoroso e se il beneficio potenziale supera il rischio di epatotossicità ed esiti fatali; con clozapina, flecainide aumenta l’effetto tossico sul midollo osseo; con preparati di acido paraamminosalicilico contenenti bentonite (silicato di alluminio e idrato), per garantire concentrazioni adeguate nel sangue, l’intervallo tra l’assunzione dei due farmaci deve essere di almeno 4 ore; con ciprofloxacina, claritromicina può aumentare la concentrazione di rifampicina nel sangue; sono stati segnalati casi di sindrome da lupus in seguito all’assunzione concomitante con rifampicina.

Test di laboratorio e test diagnostici.

Durante il trattamento con rifampicina non si deve utilizzare il test con bromsulfaleina, poiché la rifampicina altera i parametri di escrezione del bromsulfaleina, il che può portare a interpretazioni errate riguardo a tale parametro. Non si devono neppure utilizzare metodi microbiologici per determinare la concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel siero.

È possibile una reazione crociata e risultati falsamente positivi nei test di screening per oppiacei eseguiti con il metodo KIMS o con il metodo quantitativo immunologico; si raccomanda l’utilizzo di test di conferma (ad esempio cromatografia gassosa/spettrometria di massa).

Caratteristiche nell'uso.

Disturbi del sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo

Durante il periodo post-registrazione sono state segnalate gravi reazioni cutanee indotte da farmaci (GCRD) associate all'uso di etambutolo, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSD), la necrolisi epidermica tossica (NET), la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o portare al decesso. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee durante il trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di etambutolo deve essere immediatamente interrotto e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario). Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSD, NET o DRESS durante il trattamento con etambutolo, la terapia con etambutolo non deve essere mai ripresa.

Nei bambini l'insorgenza di eruzioni cutanee può essere erroneamente interpretata come infezione primaria o come un processo infettivo alternativo; i medici devono pertanto considerare la possibilità di una reazione all'etambutolo nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante la terapia.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica o renale di grado moderato o medio (il monitoraggio della funzionalità epatica e renale deve essere effettuato settimanalmente durante le prime due settimane e successivamente ogni due settimane per ulteriori sei settimane; in caso di segni di epatotossicità o nefrotossicità, il farmaco deve essere sospeso), in presenza di ipertensione arteriosa di stadio II-III, cardiopatia ischemica, patologie del sistema nervoso, epatite in fase acuta, cirrosi epatica, porfiria, asma bronchiale, psoriasi, eczema in fase acuta, ipotiroidismo, alcolismo cronico, in pazienti che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici, negli anziani e nei pazienti debilitati.

Durante il trattamento con questo farmaco non è consentito assumere bevande alcoliche. L'alcol aumenta la tossicità epatica e riduce l'efficacia del farmaco.

Il rischio di epatotossicità aumenta nei pazienti di età superiore ai 35 anni, in particolare nelle donne, nei soggetti con inattivazione lenta del farmaco, nei pazienti con infezione da HIV, in quelli con alimentazione inadeguata e nei pazienti con neuropatia.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da diabete mellito (nei pazienti diabetici è possibile un risultato positivo del test per la glicosuria).

Ai pazienti a rischio di sviluppare neuropatia o carenza di piridossina (pazienti diabetici, alcolisti cronici, pazienti con ipotrofia, insufficienza renale, donne in gravidanza, pazienti con infezione da HIV) deve essere somministrata piridossina.

Prima dell'inizio e durante il trattamento è necessario effettuare un controllo sistematico dell'acuità visiva, della refrazione, dei campi visivi, della pressione intraoculare e dell'esame del fondo oculare. In caso di compromissione della funzionalità renale, il controllo oculistico deve essere effettuato giornalmente. Il farmaco non deve essere somministrato se non è possibile eseguire il controllo visivo (stato grave, disturbi psichici).

Il controllo oculistico deve essere effettuato separatamente per ciascun occhio e per entrambi gli occhi insieme, poiché i cambiamenti nell'acuità visiva possono essere unilaterali o bilaterali. In caso di alterazioni della funzione visiva, per prevenire l'atrofia del nervo ottico, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. I disturbi visivi sono generalmente reversibili e scompaiono entro alcune settimane dopo l'interruzione del trattamento, in alcuni casi entro alcuni mesi. In casi eccezionali, i disturbi visivi possono essere irreversibili a causa dell'atrofia del nervo ottico. Il paziente deve informare immediatamente il medico di qualsiasi alterazione della funzione visiva. In caso di disturbi visivi, si utilizzano idrocobalamina o cianocobalamina. La visione si ripristina nel giro di alcune settimane o anche mesi.

L'uso del farmaco richiede un monitoraggio costante degli emogrammi, della funzionalità epatica e renale, della glicemia, del tempo di protrombina, dell'acido urico, nonché la consulenza di un oculista e di un neurologo.

Se i livelli degli enzimi epatici nel siero aumentano di oltre tre volte il valore normale o se aumenta il livello di bilirubina, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso alla comparsa dei primi sintomi di epatite (malessere generale, affaticamento, nausea, perdita di appetito).

Il trattamento con il farmaco può aumentare la concentrazione di urati nel sangue, a causa della ridotta escrezione renale dell'acido urico. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con livelli elevati di acido urico nel sangue.

Per ridurre gli effetti collaterali, contemporaneamente al farmaco si possono somministrare cloridrato di piridossina (per via orale o intramuscolare), acido glutammico, cloruro o bromuro di tiamina (per via intramuscolare) o il sale sodico dell'ATP.

Il farmaco non deve essere assunto durante i pasti. La sua biodisponibilità può ridursi quando viene assunto insieme al cibo.

Si deve ricordare che i metaboliti del farmaco colorano l'urina, la saliva e altri liquidi biologici in colore rosso-arancione.

Durante il trattamento con il farmaco, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili (contraccettivi ormonali orali e metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La somministrazione del farmaco durante la gravidanza è possibile solo se, a giudizio del medico, il rischio per il feto non supera il beneficio terapeutico per la madre. Durante il trattamento con il farmaco, l'allattamento al seno deve essere sospeso.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Poiché durante l'uso del farmaco è possibile una riduzione dell'acuità visiva e reazioni avverse a carico del sistema nervoso, il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti che svolgono attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata attenzione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Negli adulti e nei bambini a partire dai 15 anni di età con un peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è di 3 compresse una volta al giorno; nei soggetti con un peso corporeo superiore a 50 kg, la dose è di 4 compresse una volta al giorno. Le compresse devono essere assunte quotidianamente una volta al giorno, al mattino, a digiuno, con un bicchiere pieno d'acqua.

La durata del trattamento viene stabilita dal medico in modo individuale.

Bambini. Controindicato nei bambini di età inferiore ai 15 anni.

Sovradosaggio.

Possibili sintomi: vertigini, cefalea, aumento della stanchezza, sonnolenza, polinevrite, neurite ottica (possibile insorgenza di cecità), peggioramento dell'acutezza visiva, visione offuscata, sviluppo di disturbi neurologici, convulsioni, confusione mentale, stordimento, allucinazioni (incluso visive), letargia, disartria, linguaggio indistinto, disorientamento, iperreflessia, polineuropatia periferica, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, depressione respiratoria, dispnea, asistolia, epatomegalia, ittero, alterazioni della funzionalità epatica, aumento dei livelli plasmatici di bilirubina e delle transaminasi epatiche, colorazione marrone-rossastra o arancione della cute, della mucosa orale, delle sclere, dell'urina, della saliva, del sudore, del muco e delle feci in proporzione alla dose assunta, reazioni allergiche, aumento della temperatura corporea, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica acuta, insufficienza renale, edema a livello degli occhi o del volto, prurito, edema polmonare, acidosi metabolica, iperglicemia, glucosuria, chetonuria, coma. Nel tempo, può svilupparsi una sindrome da distress respiratorio o altri effetti indesiderati.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico. Si deve interrompere l'assunzione del farmaco, indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica e somministrare enterosorbenti. Per via endovenosa, a gocce, si somministrano soluzioni di Ringer, Sorbilatt, Reosorbilatt, e si effettua un diuresi forzata. Si somministrano vitamine del gruppo B. Si effettua il monitoraggio e si adottano misure di supporto per le funzioni vitali; se necessario, si attuano manovre di rianimazione.

Sono indicati diuresi forzata, dialisi peritoneale o emodialisi. In caso di condizioni pericolose per la vita, è indicata la trasfusione di scambio ematico.

Effetti indesiderati.

Disturbi dell'apparato visivo: neurite ottica (unilaterale o bilaterale), caratterizzata da alterata percezione dei colori rosso e verde, restringimento del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva fino alla cecità totale), sviluppo di scotoma centrale o periferico, emorragia retinica, atrofia del nervo ottico.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche/anafilassi, compreso shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, pneumonite interstiziale, linfadenopatia, vasculite, sindrome reumatoide.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (inclusi rash morbilliformi, dermatite maculopapulare, porpora o dermatite esfoliativa), orticaria, prurito, dermatite, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, possibile peggioramento dei sintomi di lupus eritematoso sistemico o insorgenza di sindrome lupus-simile, vampate di calore, reazione bollosa tipo pemfigoide, acne, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo "Precauzioni per l'uso").

Disturbi del sistema nervoso: vertigini, cefalea, depressione, confusione mentale, alterazioni dell'orientamento, allucinazioni, convulsioni, aumento della frequenza delle crisi nei pazienti epilettici, atassia, miastenia, neuropatia periferica, nevriti periferiche, parestesie, paralisi, iperreflessia, encefalopatia tossica, disturbi della memoria, alterazioni del sonno, cambiamenti dell'umore, irritabilità, euforia, insonnia, emorragia cerebrale, reazioni psicotiche (inclusi psicosi tossici), da lievi alterazioni della personalità fino a gravi disturbi mentali, che di solito regrediscono alla sospensione del farmaco; perdita dell'udito e acufene nei pazienti con insufficienza renale.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, anemia, inclusa anemia emolitica e aplastica, anemia sideroblastica, agranulocitosi, porpora trombocitopenica, ipercoagulabilità, splenomegalia.

Disturbi dell'apparato respiratorio e degli organi del mediastino: infiltrati polmonari con o senza eosinofilia, pneumonite.

Disturbi cardiaci: pericardite, miocardite, ipertensione arteriosa, abbassamento della pressione arteriosa, palpitazioni, dolore retrosternale e a livello cardiaco, aggravamento dell'ischemia miocardica in soggetti di età avanzata.

Disturbi del tubo digerente: mancanza di appetito, riduzione dell'appetito, gusto metallico in bocca, pirosi, secchezza orale, nausea, vomito, diarrea, stitichezza, dolore/disagio addominale, peggioramento dell'ulcera peptica, pancreatite acuta, gastrite erosiva, colite pseudomembranosa.

Disturbi epatobiliari: danno epatico, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, epatite, senso di malessere nell'ipocondrio destro, ittero, insufficienza epatica fulminante che può portare a necrosi (soprattutto in soggetti di età superiore ai 35 anni), iperbilirubinemia, bilirubinuria.

Disturbi renali e delle vie urinarie: nefrite interstiziale, difficoltà di minzione, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di urea e creatinina, necrosi tubulare, disuria.

Disturbi metabolici: diatesi urica, acuta di gotta; iperuricemia, carenza di piridossina che influenza la trasformazione del triptofano in acido nicotinico, pellagra, acidosi, porfiria.

Disturbi endocrini: ginecomastia negli uomini, menorragia nelle donne, sindrome di Cushing, alterazioni del ciclo mestruale, insufficienza surrenalica in pazienti con alterata funzionalità surrenalica, iperglicemia.

Disturbi generali: aumento della temperatura corporea, brividi, sintomi simil-influenzali, debolezza, edemi, dolore articolare e muscolare, malessere generale, tendenza a emorragie ed ematomi, herpes, lacrimazione, colorazione arancione-rossastra di urine, feci, saliva, espettorato, sudore, muco; sindrome da astinenza, che può manifestarsi alla sospensione del farmaco, con cefalea, insonnia, irritabilità, nervosismo.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

28 compresse in un blister, 24 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Lupin Limited.

Indirizzo del produttore e sede legale.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, India (IND).