Restad

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RESTAD

Composizione:

Principio attivo: dutasteride;

1 capsula molle contiene 0,5 mg di dutasteride;

Eccipienti: butilidrossitoluolo (E 321), monolaurato di propilenglicole;

Involucro della capsula: gelatina, glicerina, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), giallo FCF (E 110).

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule gelatinose molli, ovali, opache, di colore giallastro fino al giallo, contenenti una soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Inibitori della 5α-reduttasi del testosterone. Codice ATC G04C B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione.

Il dutasteride è un inibitore doppio della 5α-reduttasi che inibisce sia l'isoenzima di tipo 1 che di tipo 2 della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone 5α. Il diidrotestosterone è un androgeno principalmente responsabile dell'iperplasia del tessuto prostatico. La massima riduzione del diidrotestosterone con il trattamento con dutasteride è dose-dipendente e si osserva entro la prima-due settimane. Dopo la prima e la seconda settimana di assunzione di dutasteride alla dose giornaliera di 0,5 mg, la concentrazione media di diidrotestosterone diminuisce rispettivamente dell'85% e del 90%.

Nei pazienti con iperplasia prostatica benigna trattati con 0,5 mg di dutasteride al giorno, la riduzione media del livello di diidrotestosterone è stata del 94% dopo 1 anno e del 93% dopo 2 anni di trattamento, mentre il livello medio di testosterone è aumentato del 19% sia dopo 1 che dopo 2 anni.

Efficacia clinica e sicurezza.

Insufficienza cardiaca.

In uno studio clinico di 4 anni sull'uso del dutasteride in combinazione con tamsulosina per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna in 4844 uomini (studio CombAT), l'incidenza di insufficienza cardiaca (concetto aggregato) nel gruppo di terapia combinata (14/1610, 0,9%) è risultata superiore rispetto a qualsiasi gruppo di monoterapia con dutasteride (4/1623, 0,2%) o tamsulosina (10/1611, 0,6%).

In uno studio clinico comparativo randomizzato di 4 anni con placebo e chemioprevenzione con dutasteride, condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per carcinoma prostatico e livello iniziale di antigene prostatico specifico (PSA) compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni oppure tra 3,0 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), si è osservato che l'incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105, 0,7%) era più alta rispetto ai pazienti che assumevano placebo (16/4126, 0,4%). Un'analisi retrospettiva di questo studio ha mostrato un'incidenza maggiore di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride e un alfa-bloccante contemporaneamente (12/1152, 1,0%) rispetto ai soggetti che assumevano dutasteride senza alfa-bloccante (18/2953, 0,6%), placebo con alfa-bloccante (1/1399, < 0,1%) o placebo senza alfa-bloccante (15/2727, 0,6%). Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di dutasteride (singolarmente o in combinazione con alfa-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Carcinoma prostatico e tumori a bassa differenziazione.

In uno studio comparativo di 4 anni con placebo e dutasteride, condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per carcinoma prostatico e livello iniziale di PSA compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni oppure tra 3,0 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), a 6706 soggetti è stata eseguita una biopsia prostatica (obbligatoria secondo il protocollo iniziale), i cui dati sono stati utilizzati per l'analisi della differenziazione secondo il punteggio di Gleason. Nello studio sono stati identificati 1517 pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico. La maggior parte dei tumori prostatici (70%), rilevati mediante biopsia in entrambi i gruppi di trattamento, presentava un alto grado di differenziazione (5-6 punti secondo il punteggio di Gleason).

Nel gruppo dutasteride è stata osservata una frequenza maggiore (n = 29, 0,9%) di carcinoma prostatico a bassa differenziazione (8-10 punti secondo il punteggio di Gleason) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Durante il primo e il secondo anno dello studio, il numero di pazienti con carcinoma prostatico con differenziazione 8-10 punti secondo il punteggio di Gleason è stato simile nel gruppo dutasteride (n = 17, 0,5%) e nel gruppo placebo (n = 18, 0,5%). Durante il terzo e il quarto anno dello studio, un numero maggiore di casi di carcinoma prostatico con differenziazione 8-10 punti secondo il punteggio di Gleason è stato diagnosticato nel gruppo dutasteride (n = 12, 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n = 1, < 0,1%) (p = 0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto sul rischio di sviluppare carcinoma prostatico negli uomini che assumono dutasteride per oltre 4 anni. La percentuale di pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico con differenziazione 8-10 punti secondo il punteggio di Gleason è rimasta costante nei diversi periodi dello studio (anni 1-2, anni 3-4) nel gruppo dutasteride (0,5% in ciascun periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale di pazienti con carcinoma prostatico a bassa differenziazione (8-10 punti secondo il punteggio di Gleason) è risultata inferiore durante il terzo-quarto anno rispetto al primo-secondo anno (< 0,1% e 0,5% rispettivamente) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di carcinoma prostatico con differenziazione 7-10 punti secondo il punteggio di Gleason (p = 0,81).

In uno studio clinico di 4 anni sul trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (Combat), in cui il protocollo iniziale non prevedeva una biopsia obbligatoria e tutte le diagnosi di carcinoma prostatico sono state stabilite mediante biopsia su indicazione, l'incidenza di carcinoma prostatico con differenziazione 8-10 punti secondo il punteggio di Gleason è stata dello 0,5% (n = 8) nel gruppo dutasteride, dello 0,7% (n = 11) nel gruppo tamsulosina e dello 0,3% (n = 5) nel gruppo di terapia combinata.

Il rapporto tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma prostatico a bassa differenziazione rimane non chiarito.

Carcinoma mammario negli uomini.

Due studi epidemiologici caso-controllo, uno condotto negli Stati Uniti (n = 339 casi di carcinoma mammario e n = 6780 nel gruppo di controllo) e l'altro nel Regno Unito (n = 398 casi di carcinoma mammario e n = 3930 nel gruppo di controllo), non hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma mammario negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I risultati del primo studio non hanno mostrato alcun legame con il carcinoma mammario (rischio relativo con uso ≥ 1 anno prima della diagnosi di carcinoma mammario rispetto all'uso < 1 anno: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). Nel secondo studio, il rischio relativo di carcinoma mammario associato all'uso di inibitori della 5α-reduttasi rispetto all'assenza di uso era di 1,08; IC 95% 0,62, 1,87.

Non è stato stabilito un nesso causale tra l'insorgenza di carcinoma mammario negli uomini e l'uso prolungato di dutasteride.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg, la concentrazione massima nel plasma si osserva entro 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è del 60%. La biodisponibilità non è influenzata dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il dutasteride, dopo somministrazione singola o ripetuta, ha un ampio volume di distribuzione (da 300 a 500 l). Il legame alle proteine plasmatiche è superiore al 99,5%.

Con l'assunzione di una dose giornaliera di 0,5 mg, il 65% della concentrazione plasmatica stazionaria di dutasteride viene raggiunto dopo 1 mese di trattamento e circa il 90% dopo 3 mesi. La concentrazione stazionaria di dutasteride nel plasma, pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di trattamento con dose giornaliera di 0,5 mg. Come nel plasma, la concentrazione stazionaria di dutasteride nel liquido seminale viene raggiunta dopo 6 mesi. Dopo 52 settimane di trattamento, la concentrazione media di dutasteride nel liquido seminale è di 3,4 ng/ml (intervallo 0,4-14 ng/ml). La percentuale di distribuzione di dutasteride dal plasma al liquido seminale è di circa l'11,5%.

Metabolismo.

Il dutasteride è ampiamente metabolizzato. In vitro, il dutasteride è metabolizzato dagli enzimi CYP3A4 del citocromo P450 umano in due metaboliti monoidrossilati. Secondo l'analisi spettrometrica nel plasma umano, sono stati identificati dutasteride inalterato, tre metaboliti principali (4´-idrossidutasteride, 1,2-diidrodutasteride e 6-idrossidutasteride) e due metaboliti minori (6,4´-diidrossidutasteride e 15-idrossidutasteride).

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno, dall'1 al 15,4% (in media 5,4%) della dose somministrata viene eliminata con le feci come dutasteride inalterato. Il resto della dose somministrata viene eliminato come metaboliti. Nelle urine sono presenti solo tracce di dutasteride inalterato (meno dello 0,1% della dose somministrata). Il periodo di emivita finale del dutasteride è di 3-5 settimane. Residui di dutasteride nel plasma possono essere rilevati fino a 4-6 mesi dopo la cessazione del trattamento.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani.

Sulla base dei dati di farmacocinetica e farmacodinamica, non è necessario modificare la dose di dutasteride in base all'età del paziente.

Pazienti con insufficienza renale.

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, poiché meno dello 0,1% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di dutasteride inalterato dopo assunzione di 0,5 mg, non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dei sintomi di grado moderato e grave di iperplasia prostatica benigna.
• Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi di grado moderato e grave di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-riduttasi, alla soia, alle arachidi e/o ad altri eccipienti del medicinale.
• Insufficienza epatica grave.
• Uso nelle donne (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Uso nei bambini.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Informazioni sulla riduzione dei livelli di PSA nel plasma durante il trattamento con dutasteride e informazioni sul rilevamento del cancro alla prostata sono riportate nel paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride.

Agenti che sono inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P.

Il dutasteride viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che i catalizzatori del metabolismo sono CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali sull'interazione con inibitori potenti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica popolazione, le concentrazioni plasmatiche di dutasteride sono risultate mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.

Nel caso di trattamento prolungato con dutasteride in associazione a farmaci che sono potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati per via orale), la concentrazione plasmatica di dutasteride potrebbe aumentare. Un'ulteriore inibizione della 5α-riduttasi con aumento della durata d'azione del dutasteride è improbabile. Tuttavia, in caso di reazioni avverse, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione delle dosi di dutasteride. Si deve notare che, in caso di inibizione enzimatica prolungata, il lungo emivita potrebbe diventare ancora più lungo e la terapia concomitante potrebbe dover proseguire per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

Colestiramina.

La somministrazione di 12 g di colestiramina un'ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Influenza del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Warfarin, digossina.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l'attività del CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina P.

Dati da studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce i citocromi P450 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina, terazosina.

In un piccolo studio (N=24) della durata di 2 settimane condotto su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate neppure evidenze di interazione farmacodinamica.

Caratteristiche particolari di impiego.

La terapia combinata può essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato alternative terapeutiche, compresa la monoterapia (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Secondo i dati di due studi clinici di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine collettivo per tutti i rapporti, principalmente insufficienza cardiaca primaria e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata maggiore nei pazienti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto tale combinazione. Nei due studi, l'incidenza di insufficienza cardiaca è risultata bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno degli studi stessi. Non si è osservata alcuna disparità nell'incidenza di reazioni avverse cardiovascolari in nessuno degli studi. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con alfa-bloccanti) e lo sviluppo di insufficienza cardiaca («Proprietà farmacologiche»).

È stata condotta una meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati controllati con placebo o studi comparativi (n = 18802), volta a valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con l'uso di dutasteride (rispetto al gruppo di controllo). Non è stato riscontrato un aumento statisticamente significativo e coerente del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95% 0,71, 1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95% 0,77, 1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95% 0,88, 1,64).

Effetto sul antigene prostatico specifico (PSA).

La concentrazione di PSA rappresenta un componente importante del processo di screening per il rilevamento del cancro alla prostata.

Dutasteride è in grado di ridurre il livello plasmatico di PSA nei pazienti di circa il 50% in media dopo 6 mesi di trattamento.

I pazienti che assumono dutasteride devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi di trattamento. Successivamente, tale valore dovrebbe essere controllato regolarmente. Qualsiasi aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore più basso raggiunto durante il trattamento con dutasteride potrebbe indicare la presenza di cancro alla prostata o una mancata aderenza alla terapia e richiede un'attenta valutazione, anche se i valori di PSA rientrano nei limiti normali per uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretazione dei livelli di PSA nei pazienti che assumono dutasteride, si devono considerare i precedenti valori di PSA per il confronto.

L'uso di dutasteride non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del cancro alla prostata dopo che il nuovo valore basale è stato stabilito.

Il livello plasmatico totale di PSA ritorna al livello iniziale entro 6 mesi dal termine del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con dutasteride. Pertanto, se il medico decide di utilizzare la percentuale di PSA libero come indicatore per il cancro alla prostata in un paziente in trattamento con il medicinale, non è necessaria alcuna correzione del valore.

Prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia, è necessario effettuare un esame rettale digitale del paziente e utilizzare altri metodi per rilevare il cancro alla prostata.

Rischio di cancro alla prostata e tumori di alto grado secondo Gleason (basso differenziamento).

In uno studio clinico di 4 anni condotto su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedenti esiti negativi di biopsia per cancro alla prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), in 1517 pazienti è stato diagnosticato un cancro alla prostata. L'incidenza di cancro alla prostata con punteggio Gleason 8–10 nel gruppo trattato con dutasteride (n = 29,09 %) è risultata maggiore rispetto al gruppo placebo (n = 19,06 %). Non è stato osservato un aumento dell'incidenza di cancro alla prostata con punteggi Gleason 5–6 e 7–10. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di dutasteride e stadi avanzati di cancro alla prostata. Il significato clinico di questa differenza numerica non è noto. Durante il trattamento con il medicinale, gli uomini devono sottoporsi a controlli regolari per il rischio di cancro alla prostata, compresa la determinazione del PSA.

In uno studio successivo di due anni con pazienti precedentemente arruolati nello studio REDUCE, è stata riscontrata una bassa incidenza di nuovi casi di cancro alla prostata (gruppo dutasteride [n=14, 1,2 %] e gruppo placebo [n=7, 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di cancro alla prostata con grado di differenziazione 8–10 secondo Gleason.

Un lungo follow-up (fino a 18 anni) di pazienti da uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) come prevenzione chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo riguardo alla sopravvivenza generale (HR 1,02, IC 95% 0,97–1,08) o alla sopravvivenza dopo diagnosi di cancro alla prostata (HR 1,01, IC 95% 0,85–1,20).

Rischio di cancro al seno.

Sono stati riportati casi rari di cancro al seno negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici indicano l'assenza di un aumento del rischio di cancro al seno negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti devono segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Capsule non integre.

Dutasteride viene assorbito attraverso la pelle; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo di dutasteride e del suo emivita di 3–5 settimane, l'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene giallo tramonto FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato nelle donne.

Gravidanza.

Come altri inibitori della 5α-reduttasi, dutasteride impedisce la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone, il che può inibire lo sviluppo degli organi sessuali esterni nel feto di sesso maschile. Piccole quantità di dutasteride sono state riscontrate nell'eiaculato di soggetti che assumevano una dose di 0,5 mg al giorno. Non è noto se dutasteride, trasferito all'organismo di una donna tramite lo sperma di un uomo in trattamento con dutasteride, possa influire sul feto di sesso maschile (questo rischio è massimo durante le prime 16 settimane di gravidanza).

Come per l'uso di altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo se la partner del paziente è incinta o potenzialmente potrebbe rimanere incinta, al fine di prevenire l'esposizione della donna allo sperma.

Periodo di allattamento.

Non è noto se dutasteride passi nel latte materno.

Fertilità.

Sono stati riportati effetti di dutasteride sui parametri dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, volume dell'eiaculato e mobilità degli spermatozoi) in uomini sani. Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Data la farmacocinetica e le proprietà farmacodinamiche, dutasteride non influenza la capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale.

La capsula deve essere deglutita intera, senza aprirla né masticarla, poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orale e della faringe. Può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il medicinale può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con l'alfa-bloccante tamsulosina (0,4 mg).

Adulti (inclusi pazienti di età avanzata).

Il medicinale deve essere assunto alla dose di 0,5 mg (1 capsula).

Nonostante un miglioramento possa essere osservato nelle fasi iniziali del trattamento, per una valutazione oggettiva dell'efficacia terapeutica si raccomanda di proseguire il trattamento per almeno 6 mesi.

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica del dutasteride nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica del dutasteride nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L'uso nei pazienti con grave insufficienza epatica è controindicato.

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Secondo i dati degli studi clinici, dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni a volontari sani non hanno sollevato preoccupazioni in merito alla sicurezza. Durante gli studi clinici, dutasteride è stato somministrato alla dose di 5 mg/giorno per 6 mesi senza che si verificassero reazioni avverse aggiuntive rispetto alla dose di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antidoto specifico; pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Monoterapia con dutasteride.

Circa il 19% dei pazienti che assumevano dutasteride negli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 2 anni, ha manifestato effetti indesiderati durante il primo anno di trattamento. La maggior parte degli effetti indesiderati osservati erano di lieve o moderata gravità e interessavano l'apparato riproduttivo. Nei successivi 2 anni degli studi in aperto e di estensione non sono emerse variazioni nel profilo degli effetti indesiderati.

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici controllati e nel periodo successivo all'immissione in commercio. Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici sono quelli ritenuti dai ricercatori correlati all'assunzione del farmaco (con una frequenza maggiore o uguale all'1%) e si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al gruppo placebo durante il primo anno di trattamento. Gli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione sono stati identificati attraverso segnalazioni spontanee; pertanto, la loro frequenza reale non è nota.

Classificazione della frequenza: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da 1/1000 a 1/100), raro (da 1/10 000 a 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Sistema degli organi	Reazione avversa	Frequenza delle malattie nei dati degli studi clinici
		Frequenza delle malattie durante il primo anno di trattamento (n=2167)	Frequenza delle malattie durante il secondo anno di trattamento (n=1744)
Dall'apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie	Impotenza*	6,0 %	1,7 %
	Libido alterata (ridotta)*	3,7 %	0,6 %
	Disturbi dell'eiaculazione*^	1,8 %	0,5 %
	Malattia della ghiandola mammaria+	1,3 %	1,3 %
Dal sistema immunitario	Reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato ed edema angioneurotico	Valutazione dell'incidenza basata su dati post-registrazione
		Frequenza sconosciuta
Disturbi psichici	Depressione	Frequenza sconosciuta
Dalla cute e dai tessuti sottocutanei	Alopecia (soprattutto perdita di peli sul corpo), ipertricosi	Non comune
Dall'apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie	Dolore e gonfiore testicolare	Frequenza sconosciuta

* Gli effetti indesiderati indicati a carico del sistema riproduttivo sono associati al trattamento con dutasteride (compresi monoterapia e combinazione con tamsulosina). Tali effetti indesiderati possono persistere anche dopo l’interruzione del trattamento. Il ruolo del dutasteride in questa persistenza non è noto.

^ Include riduzione del volume dello sperma.

• Include sensibilità e aumento delle mammelle.

Terapia combinata con l’alfa-bloccante tamsulosina.

I dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, in cui è stato confrontato l’assunzione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno, separatamente e in combinazione, hanno mostrato che l’incidenza di reazioni avverse indotte dai farmaci durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è stata rispettivamente del 22 %, 6 %, 4 % e 2 % per la terapia combinata dutasteride/tamsulosina, del 15 %, 6 %, 3 % e 2 % per la monoterapia con dutasteride e del 13 %, 5 %, 2 % e 2 % per la monoterapia con tamsulosina. L’incidenza più elevata di reazioni avverse nel gruppo della terapia combinata durante il primo anno di trattamento è stata determinata da una maggiore frequenza di disturbi del sistema riproduttivo, in particolare disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT, le reazioni avverse indicate di seguito, ritenute dai ricercatori correlate all’assunzione dei farmaci, sono state registrate con un’incidenza maggiore o uguale all’1 %; l’incidenza di tali reazioni durante i quattro anni di trattamento è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Classe del sistema corporeo	Reazione avversa	Frequenza delle malattie durante il periodo di trattamento
		Anno 1	Anno 2	Anno 3	Anno 4
	Combinazionea (n) Dutasteride Tamsulosina	(n=1610) (n=1623) (n=1611)	(n=1428) (n=1464) (n=1468)	(n=1283) (n=1325) (n=1281)	(n=1200) (n=1200) (n=1112)
Apparato nervoso	Vertigini Combinazionea Dutasteride Tamsulosina	1,4 % 0,7 % 1,3 %	0,1 % 0,1 % 0,4 %	<0,1 % <0,1 % <0,1 %	0,2 % <0,1 % 0 %
Apparato cardiaco	Scompenso cardiaco (denominazione generaleb) Combinazionea Dutasteride Tamsulosina	0,2 % <0,1 % 0,1 %	0,4 % 0,1 % <0,1 %	0,2 % <0,1 % 0,4 %	0,2 % 0 % 0,2 %
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Impotenzac Combinazionea Dutasteride Tamsulosina	6,3 % 5,1 % 3,3 %	1,8 % 1,6 % 1,0 %	0,9 % 0,6 % 0,6 %	0,4% 0,3% 1,1%
	Libido alterata (ridotta)c Combinazionea Dutasteride Tamsulosina	5,3 % 3,8 % 2,5 %	0,8 % 1,0 % 0,7 %	0,2 % 0,2 % 0,2 %	0 % 0 % <0,1 %
	Disturbi dell’eiaculazionec^ Combinazionea Dutasteride Tamsulosina	9,0 % 1,5 % 2,7 %	1,0 % 0,5 % 0,5 %	0,5 % 0,2 % 0,2 %	<0,1% 0,3 % 0,3 %
	Malattie delle ghiandole mammaried Combinazionea Dutasteride Tamsulosina	2,1 % 1,7 % 0,8 %	0,8 % 1,2 % 0,4 %	0,9 % 0,5 % 0,2 %	0,6 % 0,7 % 0 %

a Combinazione: dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno.

b Il termine generale «scompenso cardiaco» comprende scompenso cardiaco congestizio, scompenso cardiaco, scompenso ventricolare sinistro, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno, scompenso ventricolare sinistro acuto, scompenso ventricolare destro, scompenso ventricolare destro acuto, scompenso ventricolare, scompenso cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia.

c Le reazioni avverse elencate a carico dell'apparato riproduttivo sono associate al trattamento con dutasteride (compresa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Le reazioni avverse elencate possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza non è noto.

d Include sensibilità e aumento delle dimensioni del seno.

^ Include riduzione del volume dello sperma.

Altri dati.

Lo studio REDUCE ha evidenziato una maggiore frequenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8–10 nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al placebo. Non è noto se la riduzione del volume della prostata o altri fattori legati all'assunzione di dutasteride abbiano influenzato i risultati di questo studio.

Durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di cancro al seno negli uomini (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in blister; 3 blister in una confezione di cartone oppure 30 capsule in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

UORLД MEDICIN ІLAÇ SAN. VE TİJ. A.Ş./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «WORLD MEDICINE», Ucraina/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.