Protaphane® NM

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PROTAFAHAN® NM (PROTAPHANE® NM)

Composizione:

Principio attivo: insulina umana (DNA ricombinante);

1 ml di sospensione iniettabile contiene 100 UI (3,5 mg) di insulina umana biosintetica (cristalli di insulina isofan), prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in Saccharomyces cerevisiae;

1 flaconcino contiene 10 ml, pari a 1000 UI;

1 UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra;

Sostanze ausiliarie: cloruro di zinco; glicerolo; metacresolo; fenolo; fosfato monosodico di sodio, diidrato; idrossido di sodio; acido cloridrico diluito; solfato di protamina; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Sospensione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: sospensione di colore bianco, che a riposo forma un sedimento bianco e un liquido incolore o quasi incolore sopra il sedimento; il sedimento si risospende facilmente con leggera agitazione.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antidiabetici. Insulina e analoghi iniettabili, insulina di durata d'azione media (umana). Codice ATC A10AC01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina consiste nel favorire l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti dopo il legame dell'insulina con i recettori delle cellule muscolari e adipose, nonché nell'inibizione contemporanea del rilascio di glucosio da parte del fegato.

Protaphane® NM è un'insulina a lunga durata d'azione.

In media, il profilo d'azione dopo iniezione sottocutanea è il seguente:

inizio dell'azione – entro 1,5 ore;

azione massima – da 4 a 12 ore dopo l'iniezione;

durata dell'azione – circa 24 ore.

Farmacocinetica.

Il periodo di emivita dell'insulina nel sangue è di pochi minuti; pertanto, il profilo d'azione del farmaco insulina è determinato esclusivamente dalle caratteristiche del suo assorbimento.

Questo processo dipende da una serie di fattori (ad esempio, dose di insulina, modalità e sito di iniezione, spessore del tessuto adiposo sottocutaneo, tipo di diabete mellito), che determinano una notevole variabilità dell'effetto del farmaco insulina sia in un singolo paziente che tra pazienti diversi.

Assorbimento. Il picco di concentrazione di insulina nel plasma si verifica entro 2–18 ore dopo iniezione sottocutanea.

Distribuzione. Non è stato osservato un significativo legame dell'insulina con le proteine plasmatiche, eccetto gli anticorpi circolanti contro di essa (se presenti).

Metabolismo. L'insulina umana viene scissa da proteasi specifiche per l'insulina o da enzimi insulinodegradanti e, probabilmente, da proteindisulfide isomerasi. Si ritiene che vi siano diversi siti in cui avviene l'idrolisi della molecola di insulina umana. Nessuno dei metaboliti formati dopo l'idrolisi è attivo.

Eliminazione. La durata del periodo terminale di emivita dell'insulina è determinata dalla velocità del suo assorbimento dal tessuto sottocutaneo. Pertanto, la durata del periodo terminale di emivita (t½) indica la velocità di assorbimento e non l'eliminazione (in senso stretto) dell'insulina dal plasma sanguigno (l'emivita dell'insulina nel circolo ematico è di soli pochi minuti). Secondo i dati degli studi condotti, il t½ è di 5–10 ore.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Gli studi preclinici sulla sicurezza farmacologica (tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità sulla fertilità e sullo sviluppo fetale) non hanno evidenziato alcun rischio particolare legato alla somministrazione del farmaco Protaphane® NM nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito.

Controindicazioni.

Ipoglicemia. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È noto che diversi medicinali influenzano il metabolismo del glucosio.

Medicinali che possono ridurre il fabbisogno di insulina

Farmaci ipoglicemizzanti orali (FIO), inibitori della monoaminoossidasi (MAO), beta-bloccanti non selettivi, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfamidici.

Medicinali che possono aumentare il fabbisogno di insulina

Contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.

I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi di ipoglicemia e rallentare il recupero dall'ipoglicemia.

L'octreotide/lanreotide può ridurre o aumentare il fabbisogno di insulina.

L'alcol può potenziare o attenuare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina.

Caratteristiche nell'uso.

Prima di viaggiare attraverso diversi fusi orari, il paziente deve consultare il medico, poiché in tal caso cambiano gli orari delle iniezioni di insulina e dei pasti.

Ipoglicemia

L'ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo elevata rispetto al fabbisogno. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia, non somministrare il medicinale.

Saltare un pasto o un aumento imprevisto dell'attività fisica possono causare ipoglicemia.

Nei pazienti in cui il controllo della glicemia è notevolmente migliorato grazie a un'intensa terapia insulinica, i sintomi premonitori abituali dell'ipoglicemia possono cambiare; questi pazienti devono essere informati in anticipo. I sintomi premonitori abituali possono scomparire nei pazienti con diabete di lunga durata. Le malattie concomitanti, in particolare infezioni e stati febbrili, di norma aumentano il fabbisogno di insulina. Le malattie concomitanti renali, epatiche o che interessano le ghiandole surrenali, l'ipofisi o la tiroide possono richiedere una modifica della dose di insulina.

Quando un paziente passa a un altro tipo di insulina, i sintomi di ipoglicemia possono cambiare o diventare meno evidenti rispetto a quelli avvertiti con l'insulina precedente.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

I pazienti devono essere istruiti sull'importanza di cambiare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Iniettare in aree con queste reazioni comporta un potenziale rischio di assorbimento ritardato dell'insulina e di un peggioramento del controllo glicemico. Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo un improvviso cambio del sito di iniezione da un'area interessata a una non interessata. Si raccomanda di monitorare la glicemia dopo aver cambiato il sito di iniezione da un'area colpita a una non colpita e di correggere la dose dei farmaci antidiabetici.

Prevenzione di errori accidentali nell'amministrazione.

I pazienti devono essere istruiti e devono sempre controllare l'etichetta sulla confezione dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare di confondere accidentalmente Protaphane® NM con altri preparati di insulina.

Passaggio da altri tipi di insulina

Il passaggio del paziente a un altro tipo o marca di insulina deve avvenire sotto stretto controllo medico. Un cambiamento nella concentrazione, tipo (produttore), tipo di insulina (umana o analogo dell'insulina umana), origine (tecnologia del DNA ricombinante o insulina di origine animale) e/o metodo di produzione può richiedere un aggiustamento della dose di insulina. I pazienti che passano a Protaphane® NM da un altro tipo di insulina potrebbero necessitare di un aumento del numero di iniezioni giornaliere o di una modifica della dose rispetto all'insulina precedentemente utilizzata. La necessità di aggiustare la dose può verificarsi sia alla prima somministrazione del nuovo medicinale che nelle prime settimane o mesi di trattamento.

Reazioni nei siti di iniezione

Nel corso di qualsiasi terapia insulinica possono verificarsi reazioni nei siti di iniezione, come dolore, arrossamento, prurito, orticaria, gonfiore, ematomi e infiammazione. Cambiare regolarmente il sito di iniezione all'interno di una stessa area può ridurre o prevenire queste reazioni. Tali reazioni di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane. Raramente, le reazioni nel sito di iniezione possono richiedere l'interruzione del trattamento con Protaphane® NM.

Le sospensioni di insulina non devono essere utilizzate con pompe per infusione sottocutanea continua di insulina.

Combinazione di Protaphane® NM con pioglitazone

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con pioglitazone in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio corrispondenti. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive una terapia combinata con pioglitazone e insulina. I pazienti in trattamento combinato con questi farmaci devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso corporeo e comparsa di edemi. In caso di peggioramento della funzione cardiaca, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Protaphane® NM può essere utilizzato nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, è necessario intensificare il monitoraggio della glicemia e personalizzare la dose di insulina.

Insufficienza renale ed epatica

L'insufficienza renale ed epatica può ridurre il fabbisogno di insulina. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica, è necessario intensificare il monitoraggio della glicemia e personalizzare la dose di insuline.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti.

Protaphane® NM contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può considerarsi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Poiché l'insulina non attraversa la barriera placentare, non vi sono limitazioni al trattamento del diabete con insulina durante la gravidanza.

Sia l'ipoglicemia che l'iperglicemia, che possono verificarsi in caso di trattamento inadeguato del diabete, aumentano il rischio di malformazioni congenite o di morte fetale. Pertanto, durante l'intero periodo di gravidanza e in caso di sospetto di gravidanza, si raccomanda un controllo più rigoroso dei livelli di glucosio nel sangue e un'osservazione attenta del trattamento delle donne incinte affette da diabete.

Il fabbisogno di insulina di solito diminuisce nel primo trimestre di gravidanza e aumenta significativamente nel secondo e terzo trimestre.

Dopo il parto, il fabbisogno di insulina ritorna rapidamente ai livelli precedenti.

Non vi sono limitazioni al trattamento del diabete con insulina durante l'allattamento al seno, poiché il trattamento della madre non comporta rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose e/o della dieta della madre.

Fertilità

Studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali con insulina umana non hanno evidenziato alcun effetto negativo sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

La reazione del paziente e la sua capacità di concentrazione possono essere compromesse in caso di ipoglicemia, il che può rappresentare un fattore di rischio in situazioni in cui tale capacità è particolarmente importante (ad esempio durante la guida di un veicolo o l'uso di macchinari).

Ai pazienti si deve raccomandare di adottare misure preventive contro l'ipoglicemia prima di mettersi alla guida. Questo è particolarmente importante per i pazienti con sintomi premonitori di ipoglicemia attenuati o assenti, o che presentano episodi di ipoglicemia frequenti. In tali circostanze, si deve valutare attentamente l'idoneità alla guida di un veicolo.

Modalità e dosi di somministrazione.

Protaphane® NM è un insulina a durata prolungata e pertanto può essere utilizzata da sola o in combinazione con insulina ad azione rapida. Nella terapia intensificata con insulina, la sospensione può essere impiegata come insulina basale (iniezioni serali e/o mattutine), associata all’insulina ad azione rapida durante i pasti.

L’effetto dell’insulina umana è espresso in unità internazionali (UI).

Dosi

La dose di insulina è individuale e deve essere stabilita dal medico in base alle esigenze del paziente.

Il fabbisogno giornaliero individuale di insulina è solitamente compreso tra 0,3 e 1,0 UI/kg/die. Il fabbisogno giornaliero di insulina può aumentare in pazienti con resistenza all’insulina (ad esempio durante il periodo puberale o in caso di obesità) e diminuire in pazienti con residua produzione endogena di insulina.

Modifica della dose

Malattie concomitanti, in particolare infezioni e stati febbrili, generalmente aumentano il fabbisogno di insulina del paziente. Condizioni associate come malattie renali, epatiche o alterazioni delle ghiandole surrenali, ipofisi o tiroide richiedono un aggiustamento della dose di insulina.

Potrebbe essere necessario modificare la dose anche in caso di variazioni dell’attività fisica o dell’abitudine alimentare del paziente. Potrebbe essere necessario un nuovo aggiustamento della dose anche quando si passa ad altri preparati insulinici.

Somministrazione

Protaphane® NM è indicato esclusivamente per somministrazione sottocutanea. La sospensione di insulina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Protaphane® NM viene solitamente iniettato sottocute nella coscia. È possibile iniettarlo anche nell’area dell’addome, dei glutei o del muscolo deltoide della spalla. Per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea, il sito di iniezione deve essere sempre variato, anche all’interno della stessa area corporea.

L’iniezione in una piega cutanea sollevata riduce significativamente il rischio di iniezione intramuscolare.

L’assorbimento dell’insulina dopo iniezione sottocutanea nell’area della coscia è più lento rispetto all’iniezione in altre aree del corpo.

La durata dell’effetto dipende dalla dose, dal sito di iniezione, dalla temperatura del farmaco e dal livello di attività fisica del paziente.

Dopo l’iniezione, l’ago deve rimanere sotto la pelle per almeno 6 secondi, per garantire l’erogazione completa della dose.

Per ridurre il rischio di lipodistrofia, il sito di iniezione deve essere sempre variato, anche all’interno della stessa area corporea.

Protaphane® NM in flacone deve essere somministrato con siringhe specifiche per insulina, dotate di scala graduata appropriata.

Non utilizzare il medicinale Protaphane® NM se il tappo di sicurezza in plastica non aderisce correttamente al flacone o è assente. (Ogni flacone è dotato di un tappo di plastica protettivo per indicare l’apertura; se al momento della ricezione il tappo non aderisce correttamente o è assente, il flacone deve essere restituito alla farmacia).

Subito prima dell’uso, agitare delicatamente il flacone di Protaphane® NM tra i palmi delle mani finché il liquido non appare bianco e uniformemente torbido. Il mescolamento avviene meglio quando l’insulina è portata a temperatura ambiente.

Prima dell’uso, rimuovere il tappo di sicurezza in plastica dal flacone.

Aspirare nella siringa una quantità di aria pari alla dose di insulina richiesta e iniettarla nel flacone.

Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento.

All’uso iniziale, dopo aver prelevato Protaphane® NM dal frigorifero, si raccomanda di riscaldare il flacone a temperatura ambiente prima di mescolarlo.

Non utilizzare il medicinale se, dopo il mescolamento, si nota che la sospensione non appare uniformemente bianca e torbida.

Non utilizzare dopo il congelamento.

Si raccomanda al paziente di smaltire aghi e siringhe dopo ogni iniezione.

Ogni medicinale non utilizzato o rifiuto derivante deve essere smaltito in conformità alle normative locali.

Aghi e siringhe contenenti Protaphane® NM sono destinati esclusivamente all’uso individuale.

Bambini. I preparati di insulina umana biosintetica sono farmaci efficaci e sicuri nel trattamento del diabete mellito in diverse fasce d’età pediatriche e adolescenti. Il fabbisogno giornaliero di insulina nei bambini e negli adolescenti dipende dalla fase della malattia, dalla massa corporea, dall’età, dalla dieta, dal carico fisico, dal grado di resistenza all’insulina e dalla dinamica della glicemia.

Sovradosaggio.

Sebbene non esista un concetto specifico di sovradosaggio per l’insulina, dopo la sua somministrazione può svilupparsi ipoglicemia in stadi successivi, qualora siano state somministrate dosi troppo elevate rispetto al fabbisogno del paziente.

• L’ipoglicemia lieve può essere trattata assumendo glucosio o prodotti zuccherati per via orale. Pertanto, ai pazienti diabetici si raccomanda di portare sempre con sé alcuni alimenti contenenti zuccheri.
• In caso di ipoglicemia grave, quando il paziente è incosciente, persone opportunamente istruite devono somministrare glucagone per via sottocutanea o intramuscolare (da 0,5 a 1,0 mg). Un operatore sanitario può somministrare glucosio per via endovenosa. La glucosio deve essere somministrato anche per via endovenosa se il paziente non risponde all’infusione di glucagone entro 10-15 minuti.

Dopo che il paziente ha ripreso conoscenza, deve assumere alimenti contenenti carboidrati per prevenire recidive.

Effetti indesiderati

L’effetto indesiderato più comune della terapia è l’ipoglicemia. Secondo i dati degli studi clinici e dell’esperienza successiva all’immissione in commercio del medicinale, la frequenza di ipoglicemia varia in diverse popolazioni di pazienti, con diversi regimi posologici e diversi livelli di controllo glicemico (vedere informazioni riportate di seguito).

All’inizio della terapia insulinica possono verificarsi disturbi della rifrazione, edema e reazioni nel sito di iniezione (dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, ematomi, gonfiore e prurito nel sito di iniezione). Tali reazioni sono generalmente transitorie. Un rapido miglioramento del controllo della glicemia può causare uno stato di neuropatia dolorosa acuta, generalmente reversibile.

Un repentino miglioramento del controllo glicemico in seguito all’intensificazione della terapia insulinica può essere accompagnato da un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, mentre un controllo glicemico prolungato e ben regolato riduce il rischio di progressione della retinopatia diabetica.

Sulla base dei dati degli studi clinici, di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per frequenza e per classi di sistemi e organi secondo MedDRA.

Per frequenza di comparsa, tali reazioni sono state classificate come molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 fino a <1/10), non comuni (>1/1000 fino a <1/100), rari (>1/10000 fino a <1/1000), molto rari (<1/10000) e con frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Orticaria, eruzioni cutanee – non comuni.

Reazioni anafilattiche* – molto rari.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Ipoglicemia* – molto comune.

Disturbi del sistema nervoso

Neuropatie periferiche (neuropatie dolorose) – non comuni.

Disturbi della vista

Disturbi della rifrazione – molto rari.

Retinopatia diabetica – non comuni.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Lipodistrofia* – non comune.

Amiloidosi cutanea*† – frequenza non nota.

Disturbi generali e condizioni in sede di iniezione

Reazioni nel sito di iniezione – non comuni.

Edema – non comune.

* vedere sezione «Descrizione di singoli effetti indesiderati».

† effetti indesiderati derivanti dall’esperienza post-marketing vedere nella sezione «Descrizione di singoli effetti indesiderati».

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Reazioni anafilattiche

Sintomi di ipersensibilità generalizzata (inclusi eruzioni cutanee generalizzate, prurito, disturbi gastrointestinali, angioedema, difficoltà respiratorie, tachicardia, calo della pressione arteriosa e vertigini/perdita di coscienza) si verificano molto raramente, ma possono essere potenzialmente letali.

Ipoglicemia

L’effetto indesiderato più comune è l’ipoglicemia. Può verificarsi quando la dose supera in modo significativo le esigenze del paziente in termini di insulina. L’ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza e/o convulsioni, con conseguenti alterazioni temporanee o permanenti della funzione cerebrale e persino alla morte. I sintomi dell’ipoglicemia di solito compaiono improvvisamente. Possono includere sudorazione fredda, pallore, pelle fredda al tatto, agitazione o tremore, ansia, stanchezza o debolezza insolita, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, cefalea, nausea e tachicardia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Lipodistrofia (inclusa lipogiperplasia, lipatrofia) e amiloidosi cutanea possono svilupparsi nei siti di iniezione del medicinale e ritardare l’assorbimento dell’insulina dal sito di iniezione. Una continua rotazione del sito di iniezione all’interno di una determinata area può ridurre l’insorgenza o prevenire lo sviluppo di questa reazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale, è importante segnalare le reazioni avverse sospette. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta alle autorità locali di farmacovigilanza.

Durata della conservazione. 2,5 anni (30 mesi).

Condizioni di conservazione.

I flaconi di Protaphane® NM non utilizzati devono essere conservati in frigorifero a una temperatura compresa tra 2–8 °C (lontano dal congelatore). Non congelare.

Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini. Evitare esposizione al calore e ai raggi solari diretti.

Ogni flacone è dotato di un tappo protettivo in plastica codificato per colore. Se il tappo protettivo in plastica non aderisce correttamente al flacone o è assente, il flacone deve essere restituito alla farmacia.

I flaconi di Protaphane® NM in uso non devono essere conservati in frigorifero. Possono essere conservati a una temperatura fino a 25 °C per un massimo di 6 settimane dopo la prima apertura oppure per un massimo di 4 settimane a una temperatura fino a 30 °C.

Non utilizzare insulina che sia stata congelata.

Non utilizzare Protaphane® NM dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Non utilizzare Protaphane® NM se, dopo aver agitato il contenuto del flacone, il liquido non risulta uniformemente bianco e torbido.

Incompatibilità. Le sospensioni di insulina non devono essere miscelate con soluzioni per infusione.

Confezione. 10 ml in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

A/T Novo Nordisk.

Novo Nordisk Production SAS.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danimarca.

45, avenue d’Orléans, 28000, Chartres, Francia.