PK-Merz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PK-Merz (PК-Merz®)

Composizione:

Principio attivo: solfato di amantadina;

Ogni flacone (500 ml) contiene solfato di amantadina 200 mg;

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili, cloruro di sodio.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore, limpida, inodore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiparkinsoniani. Codice ATC N04B B01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'ammantadina possiede diverse proprietà farmacologiche. Ha un'azione indiretta di agonista sui recettori dopaminergici dello striato. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'ammantadina aumenta la concentrazione extracellulare della dopamina sia aumentandone il rilascio sia bloccando il reuptake nelle cellule nervose presinaptiche. A concentrazioni terapeutiche, l'ammantadina inibisce il rilascio di acetilcolina mediato dai recettori NMDA e quindi può esercitare un effetto anticolinergico. L'ammantadina ha un effetto sinergico con la L-dopa.

Farmacocinetica.

La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2-8 ore (tmax) dopo l'assunzione di una dose singola del farmaco.

L'ammantadina cloridrato, facilmente solubile, determina una concentrazione plasmatica più elevata rispetto all'ammantadina solfato, meno solubile, per il quale il picco di concentrazione (Cmax) nel plasma si verifica più tardi rispetto al cloridrato. Un Cmax di 0,5 μg/ml viene raggiunto dopo una dose orale singola di 250 mg di ammantadina cloridrato.

Con l'assunzione del farmaco alla dose di 200 mg/giorno, lo stato di concentrazione di equilibrio viene raggiunto entro 4-7 giorni, con concentrazioni plasmatiche comprese tra 400 e 900 ng/ml. Dopo l'assunzione di 100 mg di ammantadina solfato, il Cmax è pari a 0,15 μg/ml.

La quantità totale assorbita della sostanza attiva (AUC) è identica per le due diverse sali di ammantadina.

Il clearance plasmatico è risultato identico al clearance renale ed è pari a 17,7 ± 10 l/ora in volontari adulti sani.

Il volume di distribuzione apparente (4,2 ± 1,9 l/kg) dipende dall'età; negli adulti è pari a 6 l/kg.

Il tempo di dimezzamento è compreso tra 10 e 30 ore, mediamente 15 ore, e dipende in larga misura dall'età del paziente. Negli uomini di età avanzata (62-72 anni) il tempo di dimezzamento è di 30 ore. Nei pazienti con insufficienza renale, il tempo di dimezzamento finale dal plasma può essere significativamente prolungato (fino a 68 ± 10 ore).

Dopo infusione di 200 mg di ammantadina solfato, il Cmax dopo 3 ore è pari a 0,54 μg/ml. Dopo trattamento con 200 mg/giorno, la concentrazione media nel plasma di 0,76 μg/ml viene raggiunta alla fine dell'infusione al 6° giorno. Il clearance totale medio è stato calcolato pari a 3,6 l/ora; il tempo di dimezzamento dal plasma varia da 7 a 23 ore, con un valore medio di circa 10 ore.

L'ammantadina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 67% (in vitro); circa il 33% è presente nel plasma in forma non legata. Attraversa la barriera ematoencefalica tramite sistemi di trasporto saturabili.

Viene escreta nelle urine quasi inalterata (90% della dose singola); una quantità trascurabile viene eliminata con le feci.

L'ammantadina ha una scarsa capacità di dializzabilità: circa il 5% per singola seduta di dialisi.

Nell'organismo umano l'ammantadina non subisce metabolismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia intensiva e trattamento iniziale della crisi akinetica in esacerbazioni acute di sintomi parkinsoniani.
• Per migliorare la capacità di concentrazione (vigilanza) in stati post-comatosi di diversa eziologia, in condizioni ospedaliere.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'adamantano o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• Insufficienza cardiaca scompensata (stadio NYHA IV);
• Cardiomiopatia e miocardite;
• Blocco atrioventricolare di II o III grado;
• Bradicardia (meno di 55 battiti/min);
• Intervallo QT prolungato (QTc secondo Bazett >420 ms) o con evidenti onde U, o sindrome del QT congenita in anamnesi familiare;
• Gravi aritmie ventricolari, compresa tachicardia ventricolare polimorfa caotica;
• Trattamento concomitante con budipina o altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Ridotti livelli ematici di potassio o magnesio;
• Epilessia e altre crisi convulsive;
• Grave insufficienza renale;
• Ulcera peptica.

Precauzioni particolari.

I pazienti che assumono contemporaneamente neurolettici e il medicinale PK-Merz sono esposti al rischio di sviluppare il sindrome neurolettico maligno in caso di interruzione improvvisa del trattamento con PK-Merz.

Nei pazienti con compromissione renale può verificarsi intossicazione.

È necessario prestare particolare cautela nella prescrizione del medicinale a pazienti con sindrome cerebrale organica o con crisi epilettiche, poiché potrebbe verificarsi un peggioramento dei sintomi individuali.

I pazienti con note alterazioni cardiovascolari devono essere sottoposti a costante sorveglianza medica durante il trattamento con PK-Merz.

Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson si osservano spesso sintomi come ipotensione arteriosa, ipersalivazione, iperidrosi, aumento della temperatura corporea, edemi e depressione. Per questi pazienti è necessario prestare particolare attenzione agli effetti indesiderati e alle interazioni del medicinale PK-Merz con altri farmaci.

È necessario effettuare una visita oculistica non appena compaiano sintomi di perdita dell'acuità visiva o di offuscamento della vista, al fine di escludere possibili cause di edema corneale. Se viene diagnosticato un edema corneale, è necessario interrompere l'assunzione di PK-Merz. L'edema corneale indotto da PK-Merz di solito regredisce dopo l'interruzione del trattamento entro un mese.

I pazienti devono informare il proprio medico in caso di difficoltà nella minzione.

L'infusione di 500 ml contiene 77 mmol di sodio (1770 mg di sodio). Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta povera di sale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di adamantano con altri medicinali che causano prolungamento dell'intervallo QT. Tra questi rientrano:

• alcuni antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide, procainamide) e di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo);
• alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, aloperidolo, pimozide);
• alcuni antidepressivi triciclici e tetraciclici (ad esempio amitriptilina);
• alcuni antistaminici (ad esempio astemizolo, terfenadina);
• alcuni antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, claritromicina);
• alcuni inibitori della girasi (ad esempio sparfloxacina);
• antimicotici azolici e altri medicinali come budipina, halofantrina, co-trimossazolo, pentamidina, cisapride e bepridile.

Prima di iniziare l'assunzione concomitante di altri medicinali con PK-Merz, è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo per verificare eventuali interazioni possibili, in particolare il prolungamento dell'intervallo QT tra i farmaci e l'adamantano. Per evitare effetti indesiderati (come reazioni psicotiche), si raccomanda di ridurre il dosaggio degli altri farmaci o delle loro combinazioni.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra PK-Merz e altri farmaci antiparkinsoniani (ad esempio levodopa, bromocriptina, triexifenidile) o memantina (si veda la sezione «Effetti indesiderati»).

L'assunzione concomitante di PK-Merz con altri gruppi di medicinali o principi attivi elencati di seguito può portare alle seguenti interazioni:

Agenti anticolinergici

Potenziamento degli effetti indesiderati (confusione mentale e allucinazioni) degli agenti anticolinergici (ad esempio triexifenidile, benzatropina, scopolamina, biperidene, orfenadrina).

Simpatomiemetici ad azione diretta sul SNC

Potenziamento dell'effetto principale dell'adamantano.

Alcol

Diminuita tolleranza all'alcol.

Levodopa (farmaco antiparkinsoniano)

Potenziamento reciproco dell'effetto terapeutico. Pertanto, la levodopa può essere somministrata contemporaneamente a PK-Merz.

Memantina (farmaco per la demenza)

La memantina può potenziare l'effetto e gli effetti indesiderati di PK-Merz (è importante consultare la sezione «Precauzioni particolari»).

Altri medicinali

L'uso concomitante di diuretici, come triamterene/idroclorotiazide, può ridurre l'eliminazione dell'adamantano dal plasma, portando alla formazione di concentrazioni tossiche nel sangue. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di questa combinazione.

Caratteristiche d'uso.

È necessario prestare particolare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti con:

• compromissione della funzionalità epatica;
• tireotossicosi;
• eczema ricorrente;
• ipertrofia prostatica;
• glaucoma ad angolo stretto;
• insufficienza renale (di qualsiasi gravità; esiste il rischio di accumulo di amantadina a causa di un alterato filtraggio renale) (vedere anche la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»);
• agitazione o confusione mentale;
• sindrome da delirio o psicosi esogena in anamnesi;
• trattamento concomitante con memantina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamento concomitante con medicinali che influenzano il sistema nervoso centrale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima dell’inizio, nonché dopo 1 e 3 settimane di trattamento, deve essere effettuato un ECG (50 mm/s) e la correzione della durata QT (QTc) secondo Bazett, determinata manualmente. Tale ECG deve essere ripetuto prima di ogni successivo aumento della dose e dopo 2 settimane dal suo incremento. Successivamente, l’ECG deve essere eseguito almeno una volta all’anno. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se il valore iniziale di QTc è superiore a 420 ms, se l’allungamento di QT durante il trattamento supera i 60 ms oppure se il valore di QTc durante il trattamento con il medicinale PK-Merz, soluzione per infusione, supera i 480 ms, nonché nei pazienti con onde U visibili. Rispettando le precauzioni sopra indicate e tenendo conto delle controindicazioni, è possibile prevenire effetti indesiderati potenzialmente letali.

I pazienti a rischio di squilibrio elettrolitico, ad esempio a causa di terapia con diuretici, vomito frequente e/o diarrea, pazienti che assumono insulina in situazioni di emergenza, oppure pazienti con disturbi renali o anoressia, devono essere sottoposti a esami e monitoraggio dei parametri di laboratorio e devono ricevere un’appropriata integrazione di elettroliti, in particolare potassio e magnesio.

In caso di comparsa di sintomi come accelerazione del battito cardiaco, vertigini o perdita di coscienza, il trattamento con il medicinale PK-Merz deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere osservato per 24 ore per verificare un allungamento dell’intervallo QT. Se non si riscontra allungamento dell’intervallo QT, il trattamento con il medicinale può essere ripreso, tenendo conto delle controindicazioni e delle interazioni.

Nei pazienti con stimolatore cardiaco, la determinazione esatta della durata QT non è possibile; pertanto, la decisione di utilizzare il medicinale PK-Merz deve essere presa caso per caso, dopo consultazione con un cardiologo.

In alcuni pazienti, con l’uso prolungato del medicinale, possono manifestarsi edemi periferici. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento con amantadina non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento del morbo di Parkinson, l’insorgenza di sintomi tipici del sindrome neurolettico maligno, nonché lo sviluppo di disturbi cognitivi come catatonia, confusione mentale, disorientamento, peggioramento dello stato psichico, delirio. Non si deve interrompere bruscamente l’assunzione di amantadina nei pazienti che assumono contemporaneamente neurolettici, a causa del possibile rischio di sviluppare catatonia indotta da neurolettici.

Sono stati segnalati tentativi di suicidio e pensieri suicidi in pazienti in trattamento con amantadina. Al fine di prevenire l’insorgenza di pensieri e intenzioni suicidarie, il medicinale deve essere prescritto alle dosi minime efficaci.

L’assunzione aggiuntiva di amantadina per la profilassi e il trattamento del virus dell’influenza A è inappropriata e deve essere evitata a causa del rischio di sovradosaggio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Se si prescrive amantadina a una donna in età fertile, la paziente deve essere informata della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sospetta gravidanza o di progetto di gravidanza.

Non sono disponibili dati riguardo al passaggio del medicinale attraverso la placenta. Non esistono dati sull’uso di amantadina in donne in gravidanza. Sono stati riportati singoli casi di parti sani, ma anche complicanze durante la gravidanza e cinque casi di malformazioni congenite (difetti cardiovascolari, anomalie degli arti). Negli studi sugli animali, l’amantadina ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Pertanto, amantadina può essere utilizzata durante la gravidanza solo in casi di assoluta necessità. Se la terapia viene effettuata nel primo trimestre, è necessario effettuare un’ecografia.

PK-Merz passa nel latte materno. Se durante l’allattamento è assolutamente necessario iniziare una terapia con amantadina, il neonato deve essere esaminato per eventuali sintomi correlati all’uso del medicinale (eruzioni cutanee, ritenzione urinaria, vomito) e l’allattamento al seno deve essere interrotto.

L’assunzione di amantadina è controindicata in caso di gravidanza o di progetto di gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento poiché passa nel latte materno. In caso di necessità di trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non è da escludere un’influenza sulla capacità di concentrazione e adattamento, specialmente in combinazione con l’effetto di altri medicinali utilizzati nel trattamento del morbo di Parkinson. All’inizio del trattamento, la capacità di guidare un veicolo o di lavorare con macchinari può peggiorare a causa dello stato patologico stesso. Tale peggioramento è ulteriormente accentuato dall’assunzione concomitante di alcol.

Modalità e dosi di somministrazione.

Da somministrare per via endovenosa.

Trattamento di pazienti con morbo di Parkinson

In caso di brusca esacerbazione dei sintomi parkinsoniani durante una crisi akinetica, somministrare da 1 a 3 volte al giorno una dose endovenosa di 200 mg di solfato di amantadina. La velocità di somministrazione non deve superare 55 gocce al minuto, corrispondente a un tempo di infusione di circa 3 ore.

Vigilanza.

Per migliorare la vigilanza in stato post-comatoso di diversa eziologia, si può effettuare un trattamento iniziale di 3-5 giorni con una dose giornaliera di 200 mg di solfato di amantadina, somministrata mediante infusione lenta (> 3 ore). A seconda del quadro clinico, il trattamento può essere proseguito, se possibile, per via orale fino a 4 settimane con una dose giornaliera di 200 mg di solfato di amantadina.

Dosi per pazienti con insufficienza renale.

Le dosi per i pazienti con insufficienza renale devono essere adattate in base alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG), come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1

* raggiunto somministrando alternativamente 1 volta 100 mg e 1 volta 200 mg di solfato di amantadina.

La FFR può essere approssimativamente calcolata mediante la seguente equazione:

Clcr = (140 - età) × peso corporeo,

72 × creatinina

dove:

Clcr = clearance della creatinina in ml/min e

creatinina = creatinina sierica in mg/100 ml.

Il clearance della creatinina calcolato secondo questa formula si riferisce esclusivamente agli uomini (il valore corrispondente per le donne è l'85% di questo valore) e può essere paragonato al clearance dell'insulina per determinare la FFR (120 ml/min negli adulti).

L'amantadina è scarsamente dializzabile (circa il 5%).

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità della malattia e viene stabilita dal medico. I pazienti non devono interrompere autonomamente il trattamento.

È necessario evitare la sospensione brusca del trattamento con il medicinale, poiché in tal caso nei pazienti con morbo di Parkinson si può osservare un peggioramento dei sintomi extrapiramidali, che talvolta comprendono crisi akinetiche, e l'effetto di sospensione può talvolta manifestarsi come delirio.

Nei pazienti con ridotta vigilanza che proseguono il trattamento con compresse, non si deve assumere il medicinale per più di 4 settimane.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

È sempre necessario considerare la possibilità di un'intossicazione multipla, ad esempio l'assunzione di più farmaci con intento suicida.

Sintomi da sovradosaggio

L'intossicazione acuta si caratterizza per nausea, vomito, eccessiva eccitazione, tremore, atassia, annebbiamento della vista, letargia, depressione, disartria e convulsioni; è stato registrato un caso di aritmia cardiaca. Disturbi neuromuscolari, iperreflessia, agitazione motoria, manifestazioni extrapiramidali, spasmi torsionali, midriasi, disfagia, disorientamento, bocca secca, iperventilazione, edema polmonare, insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio, ipertensione arteriosa, tachicardia, attacco di angina, arresto cardiaco.

Possibile alterazione della funzionalità renale, compreso aumento dell'azotemia e riduzione del clearance della creatinina, ritenzione urinaria.

Un psicosi tossica acuta caratterizzata da confusione mentale con allucinazioni visive, talvolta associata a coma e mioclono, è stata osservata dopo assunzione contemporanea di amantadina e di altri farmaci antiparkinsoniani.

Trattamento

Non esiste terapia farmacologica specifica né antidoto noto per il sovradosaggio. In caso di intossicazione da PK-Merz, è necessaria un'ulteriore terapia intensiva. È necessario adottare misure terapeutiche che comprendano somministrazione di liquidi e acidificazione delle urine per una più rapida eliminazione della sostanza, eventuale sedazione, misure contro le convulsioni e le aritmie (lidocaina per via endovenosa).

Per il trattamento dei sintomi neurotossici (come descritto sopra), si può tentare la somministrazione endovenosa di fisostigmina alla dose di 1-2 mg ogni 2 ore negli adulti e 2 × 0,5 mg a intervalli di 5-10 minuti fino a una dose massima di 2 mg nei bambini.

A causa della scarsa capacità di dialisi dell'amantadina (quasi il 5%), non si raccomanda l'emodialisi.

Si raccomanda un monitoraggio particolarmente attento nei pazienti predisposti a un possibile allungamento dell'intervallo QT e a fattori che favoriscono l'insorgenza di tachicardia ventricolare polimorfa caotica, ad esempio squilibrio elettrolitico (in particolare ipokaliemia e ipomagnesemia) o bradicardia.

Effetti indesiderati.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui seguenti indicatori di frequenza:

Effetti sul sistema nervoso

Frequenti: capogiri, disturbi del movimento.

Molto rari: crisi epilettiche, di norma dopo trattamento con dosi superiori a quelle raccomandate, sintomi di mioclonia e neuropatia periferica, ansia, cefalea, sonnolenza, insonnia, debolezza, febbre, atassia, linguaggio confuso, difficoltà di concentrazione, irritabilità, depressione, mialgia, parestesia, confusione mentale, disorientamento, tremore, discinesia, stordimento, pensieri e ideazioni suicide, sindrome neurolettica maligna, delirio, stato di ipomania e mania, allucinazioni, incubi notturni.

Disturbi psichici

Frequenti: disturbi del sonno e agitazione psicomotoria.

In pazienti (soprattutto anziani) predisposti a disturbi psichici, possono insorgere psicosi paranoiche esogene accompagnate da allucinazioni visive. Tali effetti indesiderati possono manifestarsi più frequentemente quando il medicinale viene assunto in combinazione con altri farmaci antiparkinsoniani (ad esempio levodopa, bromocriptina) o memantina.

Effetti sul rene e sulle vie urinarie

Frequenti: ritenzione urinaria in pazienti con ipertrofia prostatica, incontinenza urinaria, alterazione del desiderio sessuale.

Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei

Frequenti: cute "a marmorizzazione", accompagnata da edemi nella parte inferiore della gamba e alla caviglia.

Molto rari: ipersensibilità alla luce, eruzioni cutanee, sensazione di prurito, aumento della sudorazione, dermatite eczematosiforme.

Effetti sull'apparato gastrointestinale

Non comuni: nausea, secchezza della bocca, anoressia, vomito, stitichezza, diarrea, aumento transitorio dell'attività degli enzimi epatici.

Effetti sul cuore

Molto rari: aritmia cardiaca (tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare polimorfa caotica e prolungamento dell'intervallo QT), edemi periferici, insufficienza cardiaca. La maggior parte di questi casi è stata causata da sovradosaggio, somministrazione concomitante di determinati farmaci o altri fattori di rischio (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Aritmie cardiache con tachicardia.

Effetti sul sistema vascolare

Frequenti: disregolazione ortostatica.

Disturbi dell'organo della vista

Rari: visione offuscata*.

Molto rari: perdita temporanea della vista*, ipersensibilità alla luce, lesioni della cornea (opacità subepiteliale puntiforme, che può essere associata a cheratite puntiforme superficiale), crisi ocologirene, midriasi.

Non noto: edema della cornea, che scompare dopo l'interruzione del trattamento.

*È necessario effettuare una visita oculistica non appena compaiono sintomi di riduzione dell'acutezza visiva o di offuscamento della vista, al fine di escludere possibili cause di edema della cornea (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Effetti sul sistema ematico e linfatico

Molto rari: effetti indesiderati ematologici come leucopenia e trombocitopenia.

Dopo terapia per infusione, gli effetti indesiderati sopra menzionati sono stati osservati con minore frequenza.

Effetti sul sistema immunitario

Molto rari: reazioni anafilattiche dopo terapia per infus游戏副本