PK-Merz

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PK-MERZ® (PK-MERZ®)

Composizione:

principio attivo: 1 compressa contiene solfato di amantadina 100 mg;

eccipienti:

nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di patata, gelatina, povidone, croscarmellosa sodica, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa: talco, copolimero di butilmetacrilato-(2-dimetilamminoetil)-metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), biossido di titanio (E 171), stearato di magnesio, giallo arancio S (E 110).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse arancioni, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con una linea di frattura su un lato, inodori.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiparkinsoniani. Agenti dopaminergici. Derivati dell'adamantano. Amantadina.

Codice ATC N04BB01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'amantadina possiede diverse proprietà farmacologiche. Mostra un'azione indiretta di agonista sui recettori dopaminergici dello striato. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'amantadina aumenta la concentrazione extracellulare della dopamina sia incrementando il rilascio della dopamina che bloccando il riassorbimento a livello delle cellule nervose presinaptiche. A concentrazioni terapeutiche, l'amantadina inibisce il rilascio di acetilcolina mediato dai recettori NMDA e, in questo modo, può esercitare un effetto anticolinergico. L'amantadina ha un effetto sinergico con la L-dopa.

Farmacocinetica.

L'amantadina viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2-8 ore (tmax) dopo l'assunzione di una dose singola del farmaco.

L'amantadina cloridrato, più solubile, determina una concentrazione plasmatica più elevata rispetto all'amantadina solfato, meno solubile, nel quale il picco di concentrazione (Cmax) nel plasma si verifica più tardi rispetto al cloridrato. Il Cmax di 0,5 µg/ml viene raggiunto dopo una dose orale singola di 250 mg di amantadina cloridrato.

Con l'assunzione del farmaco alla dose di 200 mg/giorno, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 4-7 giorni con una concentrazione plasmatica di 400-900 ng/ml. Dopo l'assunzione di 100 mg di amantadina solfato, il Cmax è pari a 0,15 µg/ml.

La quantità totale assorbita della sostanza attiva (AUC) è uguale per le due sali dell'amantadina.

La clearance plasmatica è risultata identica alla clearance renale ed è pari a 17,7 ± 10 l/ora in volontari sani adulti. Il volume di distribuzione apparente (4,2 ± 1,9 l/kg) dipende dall'età; negli adulti è pari a 6 l/kg.

Il tempo di emivita è compreso tra 10 e 30 ore, mediamente 15 ore, ed è fortemente influenzato dall'età del paziente. Negli uomini di età avanzata (62-72 anni), il tempo di emivita è di 30 ore. Nei pazienti con insufficienza renale, il tempo di emivita finale nel plasma può essere significativamente prolungato (fino a 68 ± 10 ore).

L'amantadina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 67% (in vitro); circa il 33% è presente nel plasma in forma non legata. Penetra attraverso la barriera ematoencefalica mediante sistemi di trasporto saturabili.

Viene escreta nelle urine quasi inalterata (90% della dose singola); una piccola quantità viene eliminata con le feci.

L'eliminazione mediante dialisi è scarsa: circa il 5% per singola seduta di dialisi.

Nell'organismo umano l'amantadina non viene metabolizzata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Morbo di Parkinson: trattamento dei sintomi della malattia di Parkinson, come rigidità, tremore, ipocinesia e acinesia.

Effetti extrapiramidali indotti da neurolettici e altri farmaci: discinesia precoce, acatisia e parkinsonismo.

Controindicazioni.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti:

• con ipersensibilità all'ammantadina, all'arancio giallo S (E 110) o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• con insufficienza cardiaca scompensata (stadio IV secondo la classificazione dell'Associazione Cardiologica di New York – NYHA);
• con cardiomiopatia e miocardite;
• con blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado;
• con bradicardia (meno di 55 battiti/min);
• con intervallo QT prolungato (QTc > 420 ms secondo la formula di Bazett) o onde U evidenti, o con sindrome del QT lungo congenita in anamnesi familiare;
• con aritmia ventricolare grave, inclusa tachicardia ventricolare polimorfa caotica;
• che stanno contemporaneamente assumendo budipina o altri farmaci che prolungano l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• con livelli ridotti di potassio o magnesio nel sangue;
• con epilessia o altri episodi convulsivi;
• con grave insufficienza renale;
• con ulcera peptica.

Precauzioni particolari.

I pazienti che assumono contemporaneamente neurolettici e il medicinale PK-Merz sono a rischio di sviluppare il sindrome neurolettica maligna in caso di interruzione improvvisa del trattamento con PK-Merz.

Nei pazienti con compromissione renale può verificarsi intossicazione.

È necessario prestare particolare cautela nella prescrizione del medicinale PK-Merz a pazienti con sindrome cerebrale organica o a pazienti predisposti a crisi convulsive, poiché è possibile l'insorgenza di convulsioni o il peggioramento dei sintomi esistenti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

I pazienti con alterazioni cardiovascolari richiedono un monitoraggio medico durante il trattamento con PK-Merz.

Nei pazienti con malattia di Parkinson si osservano spesso sintomi come ipotensione arteriosa, ipersalivazione, iperidrosi, aumento della temperatura corporea, accumulo di calore, edemi e depressione. Durante il trattamento di tali pazienti è necessario prestare particolare attenzione alle reazioni avverse e alle interazioni del medicinale PK-Merz con altri farmaci.

È necessario un esame oculistico in caso di comparsa di sintomi di perdita dell'acutezza visiva o di offuscamento della vista, al fine di escludere un possibile edema corneale. Se viene diagnosticato un edema corneale, è necessario interrompere l'assunzione di PK-Merz. L'edema corneale indotto da PK-Merz di solito scompare entro un mese dall'interruzione del trattamento.

I pazienti devono informare il medico in caso di difficoltà nella minzione.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata l'assunzione contemporanea di amantadina con altri medicinali che causano prolungamento dell'intervallo QT. Tra questi rientrano:

• alcuni antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide, procainamide) e di classe III (ad esempio: amiodarone, sotalolo);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, aloperidolo, pimozide);
• alcuni antidepressivi triciclici e tetraciclici (ad esempio amitriptilina);
• alcuni antistaminici (ad esempio astemizolo, terfenadina);
• alcuni antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, claritromicina);
• alcuni inibitori della girasi (ad esempio sparfloxacina);
• farmaci antifungini azolici e altri medicinali come budipina, halofantrina, cotrimossazolo, pentamidina, cisapride e bepridile.

Questo elenco non è completo. Prima di iniziare l'assunzione di altri farmaci in associazione con PK-Merz, è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo per verificare eventuali interazioni possibili tra questi medicinali e l'ammantadina, che potrebbero causare prolungamento dell'intervallo QT.

È possibile l'uso del medicinale in combinazione con altri farmaci antiparkinsoniani. Per evitare effetti indesiderati (come reazioni psicotiche), è opportuno ridurre la dose degli altri farmaci o delle loro combinazioni.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra il medicinale PK-Merz e altri farmaci antiparkinsoniani (ad esempio levodopa, bromocriptina, triexifenidile) o il memantina (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

L'assunzione contemporanea di PK-Merz con altri medicinali può causare le seguenti interazioni.

Agenti anticolinergici. Potenziamento degli effetti indesiderati (confusione mentale e allucinazioni) degli agenti anticolinergici (come triexifenidile, benzatropina, scopolamina, biperidene, orfenadrina, ecc.).

Simpaticomimetici con azione diretta sul sistema nervoso centrale (SNC). Potenziamento dell'effetto principale dell'ammantadina.

Alcol. Diminuita tolleranza all'alcol.

Levodopa (farmaco antiparkinsoniano). Potenziamento reciproco dell'effetto terapeutico. Pertanto, la levodopa può essere somministrata contemporaneamente al medicinale PK-Merz.

Memantina (farmaco per la demenza). La memantina può potenziare l'effetto e gli effetti indesiderati del medicinale PK-Merz (è importante prestare attenzione alla sezione «Precauzioni particolari»); pertanto, si deve evitare l'assunzione contemporanea con memantina.

Diuretici. L'assunzione contemporanea di diuretici del tipo triamterene/idroclorotiazide può portare a una riduzione dell'eliminazione dell'ammantadina dal plasma, causando la formazione di una concentrazione tossica di quest'ultima nel plasma. Pertanto, si deve evitare l'assunzione contemporanea di questa combinazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario prestare particolare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti:

• con psicosi;
• con alterazione della funzionalità epatica;
• con tireotossicosi;
• con eczema ricorrente;
• con ipertrofia prostatica;
• con glaucoma ad angolo chiuso;
• con insufficienza renale (rischio di accumulo di amantadina a causa di alterata filtrazione renale, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»);
• con agitazione o confusione mentale;
• con anamnesi di delirium o psicosi esogena;
• che assumono contemporaneamente memantina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• che assumono contemporaneamente medicinali che influenzano il sistema nervoso centrale (SNC) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima dell’inizio, nonché dopo 1 e 3 settimane di trattamento, deve essere effettuato un elettrocardiogramma (ECG) (50 mm/s) e la correzione della frequenza del tempo QT (QTc) secondo Bazett, calcolata manualmente. L’ECG deve essere ripetuto prima di ogni eventuale aumento della dose e dopo 2 settimane dall’aumento stesso. Successivamente, l’ECG deve essere effettuato almeno una volta all’anno. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se il valore basale di QTc supera 420 ms, se durante il trattamento si verifica un aumento del QT superiore a 60 ms, se il valore di QTc supera 480 ms, oppure se all’ECG viene rilevata un’onda U.

I pazienti a rischio di squilibrio elettrolitico, ad esempio a causa di terapia con diuretici, vomito frequente e/o diarrea, pazienti che assumono insulina in situazioni critiche, nonché pazienti con disturbi renali o anoressia, devono essere sottoposti a monitoraggio e controllo dei parametri di laboratorio e devono ricevere un’appropriata integrazione di elettroliti, in particolare potassio e magnesio.

In caso di comparsa di sintomi come accelerazione del battito cardiaco, vertigini o perdita di coscienza, il trattamento con PK-Merz deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere osservato per 24 ore per escludere un allungamento dell’intervallo QT. Se non si riscontra allungamento dell’intervallo QT, il trattamento con il medicinale può essere ripreso, tenendo conto delle controindicazioni e delle interazioni.

Nei pazienti con pacemaker cardiaco, la determinazione precisa del tempo QT non è possibile; pertanto, la decisione di utilizzare il medicinale PK-Merz deve essere presa individualmente dopo consultazione con un cardiologo.

L’uso aggiuntivo di amantadina per la profilassi e il trattamento dell’influenza causata dal virus A non è raccomandato a causa del rischio di sovradosaggio.

Il trattamento con amantadina non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò potrebbe causare un aggravamento della malattia di Parkinson, l’insorgenza di sintomi tipici del sindrome neurolettico maligno, nonché lo sviluppo di disturbi cognitivi come catalessia, confusione mentale, disorientamento, peggioramento dello stato psichico, delirio. Non si deve interrompere bruscamente l’assunzione di amantadina nei pazienti che assumono contemporaneamente neurolettici, a causa del rischio di sviluppare catalessia indotta da neurolettici.

Sono stati riportati tentativi di suicidio e pensieri suicidi in pazienti in trattamento con amantadina. Per prevenire l’insorgenza di pensieri e intenzioni suicidarie, il medicinale deve essere prescritto alle dosi minime efficaci.

In alcuni pazienti, con l’uso prolungato del medicinale, possono insorgere edemi periferici. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei soggetti con insufficienza cardiaca cronica.

Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con glaucoma ad angolo chiuso.

Il colorante giallo arancio S (E 110) può causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’amantadina è controindicata nelle donne in gravidanza e in quelle che pianificano una gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento poiché attraversa il latte materno. In caso di necessità di trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A causa delle possibili reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall’uso di macchinari durante il trattamento con il medicinale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte con una piccola quantità di liquido, preferibilmente al mattino e durante il giorno. L'ultima dose giornaliera non deve essere assunta dopo le 16.00.

Dosi singole e giornaliere.

Per prevenire effetti indesiderati potenzialmente letali, come la tachicardia ventricolare polimorfa torsione di punta, è necessario tenere in considerazione i precedenti avvertenze e controindicazioni.

Il trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson e disturbi motori indotti da farmaci deve essere effettuato gradualmente, adattando la dose in base all'effetto terapeutico.

Il trattamento deve essere iniziato con l'assunzione di 1 compressa (100 mg di solfato di amantadina) al giorno per i primi 4–7 giorni, aumentando successivamente la dose giornaliera di 1 compressa una volta alla settimana fino al raggiungimento della dose terapeutica efficace.

La dose efficace è generalmente compresa tra 1 e 3 compresse due volte al giorno (200–600 mg di solfato di amantadina).

Nei pazienti anziani, in particolare in caso di agitazione, confusione mentale o sindromi da delirio, è raccomandata una dose giornaliera di 100 mg (1 compressa). Se questa dose si rivela inefficace, può essere aumentata con cautela sotto controllo medico fino a 200 mg al giorno.

Nel trattamento combinato con altri agenti antiparkinsoniani, la dose deve essere adattata individualmente.

Nei pazienti precedentemente trattati con amantadina in soluzione per iniezione, la dose iniziale deve essere più elevata.

In caso di peggioramento improvviso dei sintomi parkinsoniani durante una crisi akinetica, è necessario somministrare solfato di amantadina in soluzione.

Pazienti con insufficienza renale.

Le dosi nei pazienti con insufficienza renale devono essere adattate in base alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG), come indicato nella tabella:

* Ottenuto assumendo alternativamente 1 volta 1 compressa e 1 volta 2 compresse da 100 mg di solfato di amantadina.

La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) negli uomini può essere calcolata con la seguente formula:

Clcr = (140 – età) × peso corporeo,

72 × creatinina

dove

Clcr – clearance della creatinina in ml/min e

creatinina – livello di creatinina nel siero in mg/100 ml.

Il clearance della creatinina calcolato con questa formula (il valore corrispondente per le donne è approssimativamente l'85% di questo valore) può essere paragonato al clearance dell'insulina per determinare la VFG (120 ml/min negli adulti).

L'amantadina è scarsamente dializzabile (circa il 5%).

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dell'andamento della malattia ed è stabilita dal medico. I pazienti non devono interrompere autonomamente il trattamento.

È necessario evitare l'interruzione brusca del trattamento con il farmaco, poiché in tal caso nei pazienti con morbo di Parkinson potrebbe verificarsi un peggioramento dei sintomi extrapiramidali, inclusa una crisi akinetica; inoltre, l'effetto dell'interruzione dell'assunzione talvolta può manifestarsi sotto forma di delirio.

Neonati e bambini.

L'esperienza d'uso del medicinale nei bambini è insufficiente; pertanto non viene utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

È sempre necessario considerare la possibilità di intossicazione multipla, ad esempio l'assunzione di più farmaci con intento suicida.

Sintomi: l'intossicazione acuta si caratterizza per nausea, vomito, eccessiva eccitazione, tremore, atassia, visione offuscata, letargia, depressione, disartria e convulsioni; è stato registrato un caso di aritmia cardiaca. Disturbi neuromuscolari, iperreflessia, agitazione motoria, fenomeni extrapiramidali, spasmi torsionali, midriasi, disfagia, confusione mentale, disorientamento, delirio, mioclono, secchezza della bocca, iperventilazione, edema polmonare, insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio, ipertensione arteriosa, tachicardia, attacco di angina, arresto cardiaco.

Possibile alterazione della funzionalità renale, inclusi aumento dell'azotemia e riduzione del clearance della creatinina, ritenzione urinaria.

Un disturbo psicotico tossico acuto, caratterizzato da confusione mentale con allucinazioni visive, talvolta con perdita di coscienza e mioclono, è stato osservato dopo assunzione contemporanea di amantadina e di altri farmaci antiparkinsoniani.

Trattamento. Non esistono raccomandazioni specifiche. Non è noto alcun antidoto. In caso di intossicazione da PK-Merz è necessario provocare il vomito e/o lavare lo stomaco. In caso di intossicazione potenzialmente letale sono necessarie misure di rianimazione. Devono essere adottate misure terapeutiche, tra cui somministrazione di liquidi e acidificazione delle urine per un'eliminazione più rapida della sostanza, sedazione, trattamento delle convulsioni e delle aritmie.

Per il trattamento dei sintomi neurotossici sopra descritti, può essere somministrato per via endovenosa fisostigmina in dosi di 1–2 mg ogni 2 ore negli adulti e 2 × 0,5 mg a intervalli di 5–10 minuti fino a una dose massima di 2 mg nei bambini.

A causa della scarsa capacità di dialisi dell'amantadina (5%), non è raccomandata l'emodialisi.

Si raccomanda un monitoraggio particolarmente attento dei pazienti a rischio di allungamento dell'intervallo QT e di sviluppo di tachicardia ventricolare polimorfa torsione di punta, ad esempio a causa di squilibrio elettrolitico (in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia) o a rischio di bradicardia.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza:

Dal sistema nervoso:

Frequente: disturbi del movimento.

Non frequente: vertigini, disturbi ortostatici.

Raro: visione offuscata.

Molto raro: crisi epilettiche, di solito dopo trattamento con dosi superiori a quelle raccomandate, sintomi di mioclonia e neuropatia periferica; ansia, cefalea, sonnolenza, insonnia, debolezza, febbre, atassia, linguaggio confuso, difficoltà di concentrazione, irritabilità, depressione, mialgia, parestesia, confusione mentale, disorientamento, tremore, discinesia, stupo, pensieri e ideazione suicidaria, sindrome neurolettica maligna, delirio, stato di ipermania e mania, allucinazioni, incubi notturni.

Dal sistema psichico:

Frequente: disturbi del sonno, agitazione motoria e psichica.

Nei pazienti (in particolare negli anziani) predisposti a disturbi psichici, possono insorgere psicosi paranoidi esogene accompagnate da allucinazioni visive. Gli effetti collaterali di questo tipo possono verificarsi più frequentemente se le compresse vengono assunte in combinazione con altri farmaci antiparkinsoniani (come levodopa, bromocriptina) o memantina.

Da parte dei reni e del sistema urinario:

Frequente: ritenzione urinaria nei pazienti con ipertrofia prostatica, incontinenza urinaria, alterazione del libido.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto raro: aumentata fotosensibilità, eruzioni cutanee, prurito, sudorazione aumentata, dermatite eczematosa.

Frequente: cute "marmorizzata", con edemi nella parte inferiore della gamba e alla caviglia.

Dal tratto gastrointestinale:

Non frequente: anoressia, vomito, stitichezza, diarrea, aumento reversibile dell'attività degli enzimi epatici.

Frequente: nausea, secchezza della bocca.

Dal sistema cardiaco:

Molto raro: aritmia cardiaca (tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare polimorfa caotica e allungamento dell'intervallo QT), ipotensione ortostatica, tachicardia, edemi periferici, insufficienza cardiaca. La causa della comparsa della maggior parte di queste reazioni è stata un sovradosaggio, l'uso concomitante di determinati farmaci o altri fattori (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Aritmia cardiaca con tachicardia.

Dal sistema vascolare:

Frequente: disregolazione ortostatica.

Da parte degli organi della vista:

Raro: visione offuscata*.

Molto raro: perdita temporanea della vista*, aumentata sensibilità alla luce, lesioni della cornea (opacità subepiteliale puntiforme, che può essere associata a cheratite puntiforme superficiale), edema dell'epitelio corneale, riduzione dell'acuità visiva, crisi oculari, midriasi.

Non noto: edema della cornea, che scompare dopo l'interruzione del trattamento.

Dal sangue e dal sistema linfatico:

Molto raro: reazioni avverse ematologiche come leucopenia e trombocitopenia.

Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: può verificarsi rabdomiolisi. È necessario effettuare un attento monitoraggio dello stato dei pazienti. Se si osservano sintomi, inclusa mialgia, sensazione di debolezza, aumento dei livelli di creatinchinasi (creatinfosfochinasi) o aumento della mioglobina nel sangue e nelle urine, si deve interrompere l'uso di questo medicinale e adottare le misure appropriate. Inoltre, si deve prestare cautela a causa della possibile insorgenza di insufficienza renale acuta conseguente a rabdomiolisi.

*È necessario effettuare una visita oculistica non appena compaiono sintomi di perdita dell'acuità visiva o appannamento della vista, al fine di escludere un possibile edema della cornea (vedere sezione «Precauzioni particolari»).

Periodo di validità. 5 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ludwigstrasse 22, 64354 Reinheim, Germania / Ludwigstrasse 22, 64354 Reinheim, Germany.