Pirfect

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PIRFECT (PIRFECT)

Composizione:

Principio attivo: pirfenidone;

1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di pirfenidone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, sodio croscarmellosio, carbossimetilcellulosa calcica, idrossipropilcellulosa, sodio stearyl fumarato, rivestimento «Opadry KB Low viscosity White 310A180023»*, rivestimento «Opadry KB Low viscosity Yellow 310A120019»**.

* Composizione del rivestimento «Opadry KB Low viscosity White 310A180023»: macrogol, biossido di titanio (E 171), caolino, copovidone, laurilsolfato sodico.

**Composizione del rivestimento «Opadry KB Low viscosity Yellow 310A120019»: macrogol, caolino, ossido di ferro giallo (E 172), copovidone, biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore giallo.

Categoria farmacoterapeutica. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori. Codice ATC L04AX05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione del pirfenidone non è completamente noto. Tuttavia, i dati disponibili indicano che il pirfenidone possiede proprietà antifibrotiche e anti-infiammatorie in diversi sistemi in vitro e in modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e fibrosi indotta da trapianto).

La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia polmonare cronica fibrotica e infiammatoria dipendente dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa e l'interleuchina-1-beta. È stato dimostrato che il pirfenidone riduce l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a diversi stimoli.

Il pirfenidone riduce la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine associate alla fibrosi e di citochine e limita la biosintesi e l'accumulo della matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita citochinici come il fattore di crescita trasformante beta e il fattore di crescita derivato dalle piastrine.

Farmacocinetica

Assorbimento. L'assunzione di capsule di pirfenidone con il cibo determina una significativa riduzione della concentrazione massima Cmax (del 50%) e un effetto minore sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), rispetto all'assunzione a digiuno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 801 mg in volontari sani di età compresa tra 50 e 66 anni, l'assunzione dopo il pasto ha ridotto la velocità di assorbimento del pirfenidone, mentre l'AUC dopo assunzione con il cibo è risultata pari all'80-85% dell'AUC dopo assunzione a digiuno. È stata dimostrata la bioequivalenza tra la compressa da 801 mg e tre capsule da 267 mg quando assunti a digiuno. Nel caso di assunzione dopo il pasto, la compressa da 801 mg ha soddisfatto il criterio di bioequivalenza in termini di AUC rispetto alle capsule, mentre il 90% dell'intervallo di confidenza per la Cmax (108,26–125,60%) ha leggermente superato il limite superiore standard di bioequivalenza (90% IC: 80,00–125,00%). L'effetto del cibo sull'AUC dopo somministrazione orale di pirfenidone è risultato simile per le formulazioni in compresse e capsule. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione di qualsiasi formulazione con il cibo ha determinato una riduzione della Cmax di pirfenidone, con una riduzione meno marcata per le compresse (40%) rispetto alle capsule (50%). Rispetto al gruppo a digiuno, si è osservata una riduzione della frequenza di eventi avversi (nausea e sonnolenza) nei pazienti alimentati. Pertanto, si raccomanda di assumere pirfenidone con il cibo per ridurre la frequenza di nausea e sonnolenza. La biodisponibilità assoluta del pirfenidone nell'uomo non è stata determinata.

Distribuzione. Il pirfenidone si lega alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina sierica. Il legame totale medio variava tra il 50% e il 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 µg/ml). Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale allo stato stazionario è di circa 70 l, indicando una limitata diffusione del pirfenidone nei tessuti.

Metabolismo. Circa il 70-80% del pirfenidone viene metabolizzato tramite CYP1A2, con un coinvolgimento minore di altri isoenzimi CYP, tra cui CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. I dati degli studi in vitro indicano una certa attività farmacologicamente rilevante del metabolita principale (5-carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica. Ciò potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti con compromissione renale moderata, nei quali aumenta l'esposizione plasmatica al 5-carbossi-pirfenidone.

Eliminazione. La clearance del pirfenidone dopo somministrazione orale è moderatamente saturabile. In uno studio di somministrazione ripetuta volto a determinare la dose ottimale in volontari sani anziani, il farmaco è stato somministrato a dosi da 267 mg a 1335 mg tre volte al giorno, e la clearance media si è ridotta di circa il 25% con dosi superiori a 801 mg tre volte al giorno. Dopo somministrazione di una dose singola di pirfenidone in volontari sani anziani, la semivita terminale apparente media è risultata di circa 2,4 ore. Circa l'80% della dose orale assunta viene escreta nelle urine entro 24 ore dall'assunzione. La maggior parte del pirfenidone viene escreta come metabolita 5-carbossi-pirfenidone (>95% di quanto recuperato), mentre meno dell'1% del pirfenidone viene escreto nelle urine in forma invariata.

Farmacocinetica in situazioni particolari

Compromissione epatica. La farmacocinetica del pirfenidone e del suo metabolita 5-carbossi-pirfenidone è risultata comparabile in soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e in soggetti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata si è osservato un aumento medio del 60% dell'esposizione al pirfenidone dopo somministrazione di una dose singola di 801 mg (3 capsule da 267 mg). Il pirfenidone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, e questi pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità, specialmente in caso di co-somministrazione con un inibitore del CYP1A2 (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Proprietà particolari»). Il farmaco è controindicato in caso di grave compromissione epatica e in stadio terminale di malattia epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni»).

Compromissione renale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del pirfenidone in soggetti con compromissione renale da lieve a grave rispetto a soggetti con funzionalità renale normale. Il principio attivo viene principalmente metabolizzato a 5-carbossi-pirfenidone. Il valore medio (deviazione standard [DS]) dell'AUC0–∞ del 5-carbossi-pirfenidone è risultato significativamente più elevato nei gruppi di soggetti con compromissione renale moderata (p = 0,009) e grave (p < 0,0001) rispetto ai gruppi con funzionalità renale normale: 100 (26,3) mg∙h/l e 168 (67,4) mg∙h/l rispetto a 28,7 (4,99) mg∙h/l, rispettivamente.

AUC0–∞ = area sotto la curva concentrazione-tempo da zero all'infinito.

a valore p rispetto al valore normale = 1,00 (confronto a coppie con correzione di Bonferroni).

b valore p rispetto al valore normale = 0,009 (confronto a coppie con correzione di Bonferroni).

c valore p rispetto al valore normale = 0,0001 (confronto a coppie con correzione di Bonferroni).

L'esposizione al 5-carbossi-pirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. Non può essere esclusa un'attività farmacodinamica clinicamente rilevante di questo metabolita nei pazienti con compromissione renale di grado moderato.

Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose di pirfenidone. Il pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. Il trattamento con pirfenidone è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti con insufficienza renale terminale che richiede emodialisi (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»).

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione di 4 studi condotti su soggetti sani o con compromissione renale e di uno studio su pazienti con fibrosi polmonare idiopatica non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo dell’età, del sesso o del peso corporeo sulla farmacocinetica di Pirfect.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Pirfenidone è indicato negli adulti per il trattamento dell'ipertensione polmonare idiopatica (IPF) di grado lieve e moderato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente (vedere paragrafo «Composizione»). Angioedema associato all'uso di pirfenidone in anamnesi (vedere paragrafo «Particolari di impiego»).

Somministrazione concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Grave compromissione della funzionalità epatica o stadio terminale di malattia epatica (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari di impiego»).

Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o stadio terminale di insufficienza renale che richiede dialisi (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Circa il 70–80% del pirfenidone viene metabolizzato tramite CYP1A2 con un coinvolgimento minimo di altri isoenzimi CYP, inclusi CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2; pertanto, il suo consumo deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone.

Inibitori di CYP1A2. Durante il trattamento con pirfenidone, si deve evitare l'uso di medicinali che sono inibitori di CYP1A2 e di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo del pirfenidone (ad esempio, CYP2C9, 2C19 e 2D6).

Le estrapolazioni in vitro ed in vivo mostrano che forti e selettivi inibitori di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) possono aumentare l'esposizione al pirfenidone di circa 2–4 volte.

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di pirfenidone e di un forte e selettivo inibitore di CYP1A2, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 800 mg al giorno (200 mg quattro volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse legate al trattamento con il medicinale PIRFECT. Se necessario, la somministrazione di pirfenidone deve essere interrotta (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari di impiego»). La somministrazione concomitante di pirfenidone e 750 mg di ciprofloxacina (inibitore moderato di CYP1A2) è associata ad un aumento dell'esposizione al pirfenidone dell'81%. Se non è possibile evitare l'assunzione di ciprofloxacina a 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1600 mg al giorno (400 mg quattro volte al giorno). PIRFECT deve essere usato con cautela quando la ciprofloxacina è somministrata a dosi di 250 mg o 500 mg una o due volte al giorno. PIRFECT deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono altri inibitori moderati di CYP1A2 (ad esempio, amiodarone, propafenone). Particolare attenzione deve essere prestata anche quando gli inibitori di CYP1A2 sono usati contemporaneamente a forti inibitori di uno o più isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo del pirfenidone, come CYP2C9 (ad esempio, amiodarone, fluconazolo), 2C19 (ad esempio, cloramfenicolo) e 2D6 (ad esempio, fluoxetina, paroxetina).

Induttori di CYP1A2. La somministrazione concomitante di induttori moderati di CYP1A2 (ad esempio, omeprazolo) può teoricamente determinare una riduzione dei livelli plasmatici di pirfenidone. La somministrazione concomitante di medicinali che agiscono come potenziali induttori di CYP1A2 e di altri isoenzimi coinvolti nel metabolismo del pirfenidone (ad esempio, rifampicina) può portare a una riduzione significativa dei livelli plasmatici di pirfenidone. Ove possibile, si deve evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti trattati con pirfenidone si è spesso osservato un aumento dei livelli delle transaminasi. I test epatici (misurazione delle concentrazioni di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con pirfenidone, successivamente ogni mese per i primi 6 mesi e poi ogni 3 mesi (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Se dopo l'inizio della terapia con pirfenidone si osserva un aumento delle aminotransferasi compreso tra > 3 e < 5 volte il limite superiore della norma (LSN), in assenza di aumento della bilirubina e di sintomi o segni di epatotossicità da farmaco, è necessario escludere altre cause e monitorare attentamente il paziente. Si deve prendere in considerazione la sospensione di altri farmaci potenzialmente epatotossici. In base all'opportunità clinica, può rendersi necessaria una riduzione della dose di pirfenidone o la sospensione del trattamento. Quando i parametri di funzionalità epatica rientrano nei limiti normali, la dose di pirfenidone può essere aumentata nuovamente alla dose giornaliera raccomandata, se ben tollerata.

Danno epatico da farmaco. In rari casi, l'aumento delle AST e delle ALT è stato associato a un contemporaneo aumento della bilirubina. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di grave danno epatico indotto dal farmaco, inclusi singoli casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Oltre al monitoraggio regolare raccomandato dei parametri di funzionalità epatica, nei pazienti che sviluppano sintomi che potrebbero indicare un danno epatico, come affaticamento, anoressia, malessere nell'ipocondrio destro, urine scure o ittero, deve essere effettuata una rapida valutazione clinica e la misurazione dei test di funzionalità epatica.

Se il paziente presenta un aumento delle aminotransferasi compreso tra > 3 e < 5 volte il LSN, associato a iperbilirubinemia o a segni o sintomi clinici di danno epatico, il trattamento con pirfenidone deve essere definitivamente interrotto e non deve essere ripreso.

Se il paziente presenta un aumento delle aminotransferasi ≥ 5 volte il LSN, l'uso di pirfenidone deve essere sospeso in modo permanente e non deve essere ripreso. Nei soggetti con insufficienza epatica moderata (ad esempio, classe B secondo Child-Pugh), l'esposizione a pirfenidone aumenta del 60%. Pirfect deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (cioè classe A o B secondo Child-Pugh), considerando il potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di tossicità, specialmente se assumono contemporaneamente un inibitore del CYP1A2 (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»). L'uso di pirfenidone non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave e non deve essere somministrato a questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazioni di fotosensibilità ed eruzioni cutanee. Durante il trattamento con pirfenidone, si deve evitare o ridurre al minimo l'esposizione diretta alla luce solare (inclusa la luce solare indiretta). I pazienti devono essere istruiti a utilizzare quotidianamente una crema solare protettiva, a indossare abiti protettivi contro l'esposizione al sole e a evitare l'assunzione di farmaci che possono indurre fotosensibilità. I pazienti devono informare il medico in caso di comparsa di sintomi di fotosensibilità o eruzioni cutanee. Le reazioni gravi di fotosensibilità sono rare. Potrebbe essere necessaria una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento in caso di reazioni di fotosensibilità o eruzioni cutanee da lievi a gravi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni cutanee gravi. Sono stati riportati, in associazione al trattamento con pirfenidone, il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso di pirfenidone deve essere immediatamente interrotto. Se durante il trattamento con il medicinale si sviluppa il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la sindrome DRESS, il trattamento deve essere definitivamente sospeso e non deve mai essere ripreso.

Angioedema/anafilassi. Nel periodo post-marketing, in seguito all'uso di pirfenidone, si sono verificati casi di angioedema (in alcuni casi gravi), caratterizzati da gonfiore del viso, delle labbra e/o della lingua, talvolta associato a difficoltà respiratorie o respiro sibilante. Sono stati inoltre segnalati casi di reazioni allergiche. Pertanto, nei pazienti che sviluppano segni e sintomi di angioedema o di reazioni allergiche gravi dopo l'assunzione di pirfenidone, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. La gestione dei pazienti con angioedema o reazioni allergiche gravi deve seguire le linee guida standard di assistenza medica. Pirfect non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di angioedema o reazioni di ipersensibilità in seguito all'uso di pirfenidone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sonnolenza/vertigini. Sono state riportate sonnolenza in pazienti in trattamento con pirfenidone. I pazienti devono pertanto essere informati di verificare la propria reazione al pirfenidone prima di svolgere attività che richiedono attenzione mentale o coordinazione (vedi sezione «Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti ha manifestato episodi di sonnolenza, che nella maggior parte dei casi si sono risolti in media entro 22 giorni. Se la sonnolenza non diminuisce o peggiora, potrebbe essere indicata una modifica della dose o addirittura la sospensione del trattamento con pirfenidone.

Stanchezza. Nei pazienti trattati con pirfenidone è stata osservata stanchezza. I pazienti devono pertanto essere informati di verificare la propria reazione al medicinale prima di svolgere attività che richiedono attenzione mentale o coordinazione (vedi sezione «Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»).

Perdita di peso. Nei pazienti trattati con pirfenidone è stata osservata perdita di peso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I medici devono monitorare il peso corporeo dei pazienti e incoraggiarli, se necessario, ad aumentare l'apporto calorico qualora la perdita di peso diventi clinicamente significativa.

Iponatriemia. È stata riportata iponatriemia in pazienti trattati con pirfenidone (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Poiché i sintomi dell'iponatriemia possono essere lievi e mascherati da patologie concomitanti, si raccomanda un monitoraggio regolare dei parametri di laboratorio appropriati, specialmente in presenza di sintomi come nausea, cefalea o vertigini.

Informazioni importanti sugli eccipienti. Il medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 12 mg di sodio per compressa. È necessario prestare cautela nella somministrazione ai pazienti che seguono una dieta iposodica.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto: l'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere smaltito tramite le acque reflue o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di pirfenidone in donne in gravidanza.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del medicinale durante la gravidanza. Allattamento al seno. Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il neonato allattato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o di sospendere la terapia con il medicinale deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e quelli della terapia per la madre.

Fertilità. Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto sfavorevole sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale può causare sonnolenza e affaticamento precoce, che possono influire in modo moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; pertanto, i pazienti devono prestare cautela quando guidano veicoli o operano macchinari, qualora manifestino tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con pirfenidone deve essere iniziato e monitorato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Le compresse devono essere ingerite intere, accompagnate da acqua, e assunte durante i pasti per ridurre il rischio di nausea e sonnolenza (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica»).

Adulti.

All'inizio del trattamento, la dose deve essere titolata fino alla dose giornaliera raccomandata di 2400 mg/giorno nell'arco di 14 giorni, come segue:

• Giorni 1–7: dose di 200 mg (una compressa da 200 mg), somministrata quattro volte al giorno (800 mg/giorno).
• Giorni 8–14: dose di 400 mg (due compresse da 200 mg), somministrata quattro volte al giorno (1600 mg/giorno).
• Dal giorno 15 in poi: dose di 600 mg (tre compresse da 200 mg), somministrata quattro volte al giorno (2400 mg/giorno). La dose giornaliera di mantenimento raccomandata è di 600 mg quattro volte al giorno durante i pasti, per un totale di 2400 mg/giorno.

Dosi superiori a 2400 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedi sezione «Sovradosaggio»). Ai pazienti che hanno interrotto il trattamento con il medicinale per 14 giorni o più consecutivi, si raccomanda di riprendere il trattamento con il regime iniziale di titolazione di 2 settimane, fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata.

Adeguamento della dose e altri fattori da considerare per un uso sicuro del medicinale Disturbi gastrointestinali.

Ai pazienti che manifestano intolleranza al trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali, si deve ricordare di assumere il medicinale durante i pasti. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 1–2 compresse (200–400 mg) quattro volte al giorno durante i pasti, per poi aumentarla nuovamente alla dose giornaliera raccomandata in base alla tollerabilità. Se i sintomi persistono, si deve istruire il paziente a interrompere il trattamento per una-due settimane fino alla scomparsa dei sintomi.

Reazioni di fotosensibilità o eruzioni cutanee.

Ai pazienti che sviluppano reazioni di fotosensibilità o eruzioni cutanee da lievi a gravi, si deve ricordare di applicare quotidianamente una crema solare protettiva e di evitare l'esposizione al sole (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 800 mg al giorno (200 mg quattro volte al giorno). Se l'eruzione persiste dopo 7 giorni, l'assunzione di pirfenidone deve essere sospesa per 15 giorni, per poi riprendere con un aumento graduale della dose fino a quella giornaliera raccomandata, seguendo lo stesso schema utilizzato durante la fase di titolazione. Ai pazienti che sviluppano gravi reazioni di fotosensibilità o eruzioni cutanee si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare immediatamente il medico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Dopo la scomparsa dell'eruzione, il trattamento con pirfenidone può essere ripreso e la dose aumentata gradualmente fino a quella raccomandata, a giudizio del medico.

Funzionalità epatica.

In caso di aumento significativo dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST), con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere adeguata o il trattamento interrotto, secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, poiché in alcuni pazienti con compromissione epatica lieve o moderata può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici di pirfenidone, il pirfenidone deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti. Il trattamento con pirfenidone non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica o in stadio terminale di malattia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale. Il pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min). Il trattamento con pirfenidone non deve essere utilizzato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in stadio terminale di malattia renale che richiedono dialisi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Farmacocinetica»).

Pediatria. Non esiste esperienza nell'uso di pirfenidone nei bambini per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.

Sovradosaggio .

L'esperienza clinica riguardo al sovradosaggio è limitata. A volontari sani sono state somministrate dosi multiple giornaliere di pirfenidone fino a 4806 mg (6 capsule da 267 mg, 3 volte al giorno) per un periodo di 12 giorni di aumento della dose. Gli effetti indesiderati osservati sono stati di lieve entità, transitori e comparabili a quelli più frequentemente riportati. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un trattamento di supporto con monitoraggio dei parametri vitali e un'osservazione clinica attenta del paziente.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con pirfenidone alla dose di 2403 mg/giorno rispetto al placebo sono stati: nausea (32,4% contro 12,2%), eruzione cutanea (26,2% contro 7,7%), diarrea (18,8% contro 14,4%), affaticamento (18,5% contro 10,4%), dispepsia (16,1% contro 5,0%), anoressia (11,4% contro 3,5%), cefalea (10,1% contro 7,7%) e reazione alla fotosensibilità (9,3% contro 1,1%).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati.

La sicurezza del pirfenidone è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 1650 volontari sani e pazienti. Oltre 170 pazienti hanno partecipato a studi aperti di durata superiore ai 5 anni, inclusi studi fino a 10 anni di trattamento.

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati osservati con frequenza ≥ 2% in 623 pazienti trattati con pirfenidone alla dose raccomandata di 2403 mg/giorno, nei tre studi clinici pivotali di Fase 3. Gli effetti indesiderati osservati nell'esperienza post-marketing sono anch'essi elencati nella tabella sottostante. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati per sistemi e organi e per frequenza secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]

1 Rilevato durante la sorveglianza post-commercializzazione (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

2 Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati casi di grave epatotossicità indotta dall’assunzione di medicinali, inclusi casi con esito fatale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

28 compresse in un blister, 9 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Sankaklar Mahallesi, Eskisehir Yolu 299, 81100 Düzce, Turchia.