Pirfect

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PIRFECT (PIRFECT)

Composición:

Principio activo: pirfenidona;

1 tableta recubierta con película contiene 200 mg de pirfenidona;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa, estearilfumarato sódico, recubrimiento «Opadry KB Low viscosity White 310A180023»*, recubrimiento «Opadry KB Low viscosity Yellow 310A120019»**.

* Composición del recubrimiento «Opadry KB Low viscosity White 310A180023»: macrogol, dióxido de titanio (E 171), caolín, copovidona, laurilsulfato sódico.

**Composición del recubrimiento «Opadry KB Low viscosity Yellow 310A120019»: macrogol, caolín, óxido de hierro amarillo (E 172), copovidona, dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato sódico.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con una película de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores. Código ATC L04AX05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El mecanismo de acción del pirfenidona no está completamente esclarecido. Sin embargo, los datos disponibles indican que la pirfenidona posee propiedades antifibróticas y antiinflamatorias en diversos sistemas in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y fibrosis inducida por trasplante).

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad pulmonar crónica fibrótica e inflamatoria dependiente de la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1-beta. Se ha demostrado que la pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos.

La pirfenidona reduce la proliferación de fibroblastos, la producción de proteínas y citocinas asociadas con la fibrosis, y disminuye la biosíntesis y acumulación de matriz extracelular en respuesta a factores de crecimiento y citocinas, tales como el factor de crecimiento transformante beta y el factor de crecimiento derivado de plaquetas.

Farmacocinética.

Absorción. La administración de cápsulas de pirfenidona junto con alimentos provocó una reducción significativa de la concentración máxima Cmax (en un 50 %) y un efecto menor sobre el área bajo la curva de concentración en función del tiempo (AUC), en comparación con la administración en ayunas. Tras la administración oral de una dosis única de 801 mg en voluntarios sanos de 50 a 66 años después de una comida, la velocidad de absorción de la pirfenidona disminuyó, mientras que la AUC tras la administración después de comer representó entre el 80 y el 85 % de la AUC tras la administración en ayunas. Tras la administración en ayunas, se demostró la bioequivalencia entre el comprimido de 801 mg y tres cápsulas de 267 mg. Al administrar el medicamento después de comer, el comprimido de 801 mg cumplió con el criterio de bioequivalencia respecto al parámetro AUC en comparación con las cápsulas, mientras que el intervalo de confianza del 90 % para Cmax (108,26–125,60 %) excedió ligeramente el límite superior del estándar de bioequivalencia (IC 90 %: 80,00–125,00 %). El efecto de los alimentos sobre la AUC tras la administración oral de pirfenidona fue similar para las formas farmacéuticas en comprimidos y cápsulas. En comparación con la administración en ayunas, la administración de cualquiera de las formas farmacéuticas junto con alimentos provocó una reducción de la Cmax de pirfenidona, siendo esta reducción menos pronunciada con los comprimidos de pirfenidona (40 %) que con las cápsulas (50 %). En comparación con el grupo en ayunas, se observó una menor frecuencia de eventos adversos (náuseas y somnolencia) en los pacientes alimentados. Por lo tanto, se recomienda administrar pirfenidona junto con alimentos para reducir la frecuencia de náuseas y somnolencia. La biodisponibilidad absoluta de la pirfenidona en humanos no ha sido determinada.

Distribución. La pirfenidona se une a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica. El porcentaje medio total de unión osciló entre el 50 y el 58 % a las concentraciones observadas en estudios clínicos (de 1 a 100 µg/ml). El volumen aparente de distribución tras la administración oral en estado de equilibrio es de aproximadamente 70 l, lo que indica una distribución limitada de la pirfenidona en los tejidos.

Metabolismo. Aproximadamente entre el 70 y el 80 % de la pirfenidona es metabolizada por CYP1A2, con una participación mínima de otros isoenzimas CYP, incluyendo CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. Los datos de estudios in vitro indican cierta actividad farmacológica relevante del metabolito principal (5-carboxi-pirfenidona) a concentraciones que superan las concentraciones máximas en plasma en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Esto podría tener relevancia clínica en pacientes con disfunción renal moderada, en los que aumenta la exposición plasmática a la 5-carboxi-pirfenidona.

Eliminación. La depuración de la pirfenidona tras la administración oral es moderadamente saturable. En un estudio de dosificación múltiple realizado para determinar la dosis óptima en voluntarios sanos de edad avanzada, el fármaco se administró en dosis de 267 mg a 1335 mg tres veces al día, y la depuración media disminuyó aproximadamente un 25 % con dosis superiores a 801 mg tres veces al día. Tras la administración de una dosis única de pirfenidona en voluntarios sanos de edad avanzada, el período medio aparente de semivida terminal fue de aproximadamente 2,4 horas. Aproximadamente el 80 % de la dosis oral ingerida de pirfenidona se elimina por orina dentro de las 24 horas posteriores a la administración. La mayor parte de la pirfenidona se excreta en forma del metabolito 5-carboxi-pirfenidona (> 95 % de lo recuperado), y menos del 1 % se excreta inalterada en la orina.

Farmacocinética en situaciones especiales

Alteración de la función hepática. La farmacocinética de la pirfenidona y su metabolito 5-carboxi-pirfenidona fue comparable en sujetos con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal. En pacientes con alteración hepática moderada se observó un aumento medio del 60 % en la exposición a la pirfenidona tras la administración de una dosis única de 801 mg (3 cápsulas de 267 mg). La pirfenidona debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada, y se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de toxicidad, especialmente si se administra simultáneamente un inhibidor de CYP1A2 (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»). El medicamento está contraindicado en casos de alteración hepática grave y en la etapa terminal de enfermedad hepática (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Contraindicaciones»).

Alteración de la función renal. No se observó una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de la pirfenidona entre sujetos con alteración renal de leve a grave en comparación con sujetos con función renal normal. La sustancia activa se metaboliza principalmente a 5-carboxi-pirfenidona. El valor medio (desviación estándar [DE]) de la AUC0–∞ de 5-carboxi-pirfenidona fue significativamente mayor en los grupos con alteración renal moderada (p = 0,009) y grave (p < 0,0001) en comparación con el grupo con función renal normal: 100 (26,3) mg∙h/l y 168 (67,4) mg∙h/l frente a 28,7 (4,99) mg∙h/l, respectivamente.

AUC0–∞ = área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo desde cero hasta infinito.

a valor p comparado con el valor normal = 1,00 (comparación por pares con ajuste según el método de Bonferroni).

b valor p comparado con el valor normal = 0,009 (comparación por pares con ajuste según el método de Bonferroni).

c valor p comparado con el valor normal = 0,0001 (comparación por pares con ajuste según el método de Bonferroni).

La exposición al metabolito 5-carbóxi-pirfenidona aumenta 3,5 veces o más en pacientes con disfunción renal moderada. No puede descartarse una actividad farmacodinámica clínicamente relevante de este metabolito en pacientes con disfunción renal moderada.

No se requiere ajuste de la dosis de pirfenidona en pacientes con disfunción renal leve. Debe administrarse pirfenidona con precaución en pacientes con disfunción renal moderada. El tratamiento con pirfenidona está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal que requieran hemodiálisis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de 4 estudios realizados en sujetos sanos o con disfunción renal, y un estudio en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, no mostraron un efecto clínicamente relevante de la edad, el sexo o el peso corporal sobre la farmacocinética de la pirfenidona.

Características clínicas.

Indicaciones.

Administrar pirfenidona a adultos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) de grado leve a moderado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Composición»). Angioedema debido al uso previo de pirfenidona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante de fluvoxamina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración grave de la función hepática o enfermedad hepática en fase terminal (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»).

Alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad renal en fase terminal que requiera diálisis (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Aproximadamente entre el 70 y el 80 % de la pirfenidona se metaboliza mediante CYP1A2, con una participación mínima de otros isoformas CYP, incluyendo CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.

El consumo de zumo de pomelo se asocia con la inhibición de CYP1A2, por lo tanto debe evitarse su ingesta durante el tratamiento con pirfenidona.

Inhibidores de CYP1A2. Durante el tratamiento con pirfenidona, debe evitarse la administración de medicamentos que sean inhibidores de CYP1A2 y de uno o más de los otros isoformas CYP implicados en el metabolismo de la pirfenidona (por ejemplo, CYP2C9, 2C19 y 2D6).

La extrapolación in vitro e in vivo muestra que los inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2 (por ejemplo, enoxacina) tienen el potencial de aumentar la exposición a pirfenidona aproximadamente de 2 a 4 veces.

Si no es posible evitar la administración concomitante de pirfenidona y un inhibidor potente y selectivo de CYP1A2, la dosis de pirfenidona debe reducirse a 800 mg al día (200 mg cuatro veces al día). Debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con el medicamento PIRFEKT. Si fuera necesario, debe suspenderse la administración de pirfenidona (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»). La administración concomitante de pirfenidona y 750 mg de ciprofloxacino (inhibidor moderado de CYP1A2) se asoció con un aumento del 81 % en la exposición a pirfenidona. Si no es posible evitar la administración de ciprofloxacino a una dosis de 750 mg dos veces al día, la dosis de pirfenidona debe reducirse a 1600 mg al día (400 mg cuatro veces al día). PIRFEKT debe administrarse con precaución cuando se administre ciprofloxacino a una dosis de 250 mg o 500 mg una o dos veces al día. PIRFEKT debe administrarse con precaución en pacientes que reciben otros inhibidores moderados de CYP1A2 (por ejemplo, amiodarona, propafenona). También debe tenerse especial precaución si se utilizan inhibidores de CYP1A2 concomitantemente con inhibidores potentes de uno o más isoformas CYP implicados en el metabolismo de pirfenidona, tales como CYP2C9 (por ejemplo, amiodarona, fluconazol), 2C19 (por ejemplo, cloranfenicol) y 2D6 (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina).

Inductores de CYP1A2. La administración concomitante de inductores moderados de CYP1A2 (por ejemplo, omeprazol) podría teóricamente provocar una disminución de los niveles plasmáticos de pirfenidona. La administración concomitante de medicamentos que actúen como inductores potenciales de CYP1A2 y de otros isoformas implicados en el metabolismo de pirfenidona (por ejemplo, rifampicina) podría provocar una reducción significativa de los niveles plasmáticos de pirfenidona. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de estos medicamentos.

Características de uso.

Alteración de la función hepática. En pacientes que recibieron pirfenidona, se observó frecuentemente un aumento de los niveles de transaminasas. Las pruebas hepáticas (determinación de los niveles de alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) deben realizarse antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona, luego mensualmente durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses (ver sección «Características de uso»).

Si tras el inicio del tratamiento con pirfenidona el paciente presenta un aumento de las aminotransferasas > 3 — < 5 veces por encima del límite superior normal (LSN), sin elevación de la bilirrubina ni síntomas ni signos de hepatotoxicidad medicamentosa, deben descartarse otras causas y debe vigilarse estrechamente al paciente. Debe considerarse la suspensión de otros medicamentos asociados con hepatotoxicidad. Dependiendo de la conveniencia clínica, debe reducirse la dosis de pirfenidona o suspenderse el tratamiento. Cuando los parámetros de función hepática regresen a valores normales, la dosis de pirfenidona puede aumentarse hasta la dosis diaria recomendada, si es bien tolerada.

Hepatotoxicidad medicamentosa. En raras ocasiones, el aumento de los niveles de AST y ALT se asoció con un aumento concomitante de la bilirrubina. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de lesión hepática grave asociada con el uso del medicamento, incluyendo casos aislados con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»).

Además del monitoreo hepático funcional recomendado, en pacientes que presenten síntomas que puedan indicar lesión hepática, como fatiga, anorexia, molestias en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o ictericia, debe realizarse una evaluación clínica rápida y determinar las pruebas funcionales hepáticas.

Si el paciente presenta un aumento de las aminotransferasas > 3 — < 5 veces por encima del LSN, acompañado de hiperbilirrubinemia o signos o síntomas clínicos que indiquen lesión hepática, el tratamiento con pirfenidona debe suspenderse definitivamente y no debe volver a administrarse.

Si el paciente presenta un aumento de las aminotransferasas ≥ 5 veces por encima del LSN, el uso de pirfenidona debe suspenderse permanentemente y no debe volver a administrarse. En sujetos con insuficiencia hepática moderada (por ejemplo, Clase B según Child-Pugh), la exposición a pirfenidona aumentó un 60 %. Pirfenidona debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (es decir, Clase A y B según Child-Pugh), considerando la posibilidad potencial de un aumento en la exposición a pirfenidona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes por signos de toxicidad, especialmente si están tomando simultáneamente un inhibidor de CYP1A2 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones» y «Farmacocinética»). El uso de pirfenidona no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, y no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Reacción a la luz y erupciones cutáneas. Durante el tratamiento con pirfenidona, debe evitarse o minimizarse la exposición a la luz solar directa (incluyendo luz solar). Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de aplicar crema protectora solar diariamente, usar ropa protectora contra el sol y evitar medicamentos que causen fotosensibilidad. Los pacientes deben informar al médico si presentan síntomas de reacción a la luz o erupciones cutáneas. Las reacciones graves de fotosensibilidad son infrecuentes. Puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento en caso de presentarse reacción a la luz o erupciones de leve a grave (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reacciones cutáneas graves. Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociados con el tratamiento con pirfenidona, que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Si aparecen signos y síntomas que indiquen estas reacciones, el uso de pirfenidona debe suspenderse inmediatamente. Si durante el tratamiento con el medicamento el paciente desarrolla síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome DRESS, el tratamiento debe suspenderse definitivamente y no debe reanudarse nunca.

Angioedema / anafilaxia. Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de angioedema (en algunos casos graves) asociados con el uso de pirfenidona, caracterizados por hinchazón de la cara, labios y/o lengua, y que pueden acompañarse de dificultad respiratoria o sibilancias. También se han notificado reacciones alérgicas. Por lo tanto, en pacientes que desarrollen signos y síntomas de angioedema o reacciones alérgicas graves tras la administración de pirfenidona, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento. El manejo de pacientes con angioedema o reacciones alérgicas graves debe seguir los estándares de atención médica. No debe administrarse pirfenidona a pacientes con antecedentes de angioedema o reacciones de hipersensibilidad tras el uso de pirfenidona (ver sección «Contraindicaciones»).

Somnolencia/ mareo. Se han notificado casos de somnolencia en pacientes que recibieron tratamiento con pirfenidona. Por lo tanto, los pacientes deben conocer cómo reaccionan al medicamento antes de realizar actividades que requieran atención mental o coordinación (ver sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria»). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes experimentaron episodios de somnolencia, que en la mayoría de los casos desaparecieron en promedio tras 22 días. Si la somnolencia no disminuye o incluso empeora, puede justificarse un ajuste de dosis o incluso la suspensión del tratamiento con pirfenidona.

Cansancio. En pacientes que recibieron tratamiento con pirfenidona, se observó fatiga. Por lo tanto, los pacientes deben conocer cómo reaccionan al medicamento antes de realizar actividades que requieran atención mental o coordinación (ver sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria»).

Pérdida de peso corporal. En pacientes que recibieron tratamiento con pirfenidona, se observó pérdida de peso corporal (ver sección «Reacciones adversas»). Los médicos deben controlar el peso corporal de los pacientes y, si es necesario, animarlos a aumentar la ingesta calórica si la pérdida de peso adquiere relevancia clínica.

Hiponatremia. Se han notificado casos de hiponatremia en pacientes que recibieron pirfenidona (ver sección «Características de uso»). Dado que los síntomas de hiponatremia pueden ser sutiles y enmascararse por enfermedades concomitantes, se recomienda el monitoreo regular de los parámetros de laboratorio correspondientes, especialmente si aparecen signos y síntomas como náuseas, dolor de cabeza o mareo.

Información importante sobre excipientes. El medicamento contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con galactosemia hereditaria rara, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene 12 mg de sodio por comprimido. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Eliminación de medicamentos no utilizados o caducados: debe minimizarse la entrada del medicamento al medio ambiente. No debe desecharse el medicamento por las aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de pirfenidona en mujeres embarazadas.
Como medida preventiva, se recomienda evitar el uso del medicamento durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión de suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con el medicamento debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con el medicamento para la madre.

Fertilidad. En estudios preclínicos no se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento puede causar somnolencia y fatiga rápida, lo que puede afectar moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con pirfenidona debe iniciarse y supervisarse por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática.

Vía de administración.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, y tomarse con alimentos para reducir la probabilidad de náuseas y somnolencia (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Farmacocinética»).

Adultos.

Al inicio del tratamiento, la dosis debe titulada hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 2400 mg/día durante un período de 14 días, de la siguiente manera:

• Días 1–7: dosis de 200 mg (una tableta de 200 mg), administrada cuatro veces al día (800 mg/día).
• Días 8–14: dosis de 400 mg (dos tabletas de 200 mg), administrada cuatro veces al día (1600 mg/día).
• A partir del día 15 en adelante: dosis de 600 mg (tres tabletas de 200 mg), administrada cuatro veces al día (2400 mg/día). La dosis diaria mantenida recomendada es de 600 mg cuatro veces al día con alimentos, en total 2400 mg/día.

No se recomienda ninguna dosis superior a 2400 mg/día en ningún paciente (véase la sección «Sobredosificación»). Los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con el medicamento durante 14 días o más deben reiniciar el tratamiento con el régimen inicial de titulación de dosis de 2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Ajuste de dosis y otros factores a considerar para la administración segura del medicamento Trastornos gastrointestinales.

A los pacientes que presenten intolerancia al tratamiento debido a efectos adversos gastrointestinales, se les debe recordar la necesidad de tomar el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, la dosis de pirfenidona puede reducirse a 1–2 tabletas (200–400 mg) cuatro veces al día con alimentos, aumentando posteriormente hasta la dosis diaria recomendada según la tolerancia. Si los síntomas continúan, se debe instruir al paciente sobre la necesidad de suspender el tratamiento durante una o dos semanas hasta la desaparición de los síntomas.

Reacciones de fotosensibilidad o erupciones cutáneas.

A los pacientes que presenten reacciones de fotosensibilidad o erupciones cutáneas de leve a moderada intensidad, se les debe recordar la necesidad de aplicar diariamente protector solar y evitar la exposición solar (véase la sección «Precauciones de uso»). La dosis de pirfenidona puede reducirse a 800 mg/día (200 mg cuatro veces al día). Si la erupción persiste tras 7 días, debe suspenderse la administración de pirfenidona durante 15 días, reanudándose posteriormente con un aumento gradual de la dosis hasta la dosis diaria recomendada, siguiendo el mismo esquema de titulación inicial. A los pacientes con reacciones graves de fotosensibilidad o erupciones cutáneas se les debe indicar que suspendan el tratamiento y consulten al médico (véase la sección «Precauciones de uso»). Una vez desaparecida la erupción, puede reiniciarse el tratamiento con pirfenidona, aumentando la dosis progresivamente hasta la dosis diaria recomendada, según criterio médico.

Función hepática.

En caso de elevación significativa de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), con o sin aumento de bilirrubina, la dosis de pirfenidona debe ajustarse o el tratamiento debe suspenderse según las recomendaciones descritas en la sección «Precauciones de uso».

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (Clase A y B según Child-Pugh). Sin embargo, dado que en algunos pacientes con alteración hepática leve o moderada puede observarse un aumento en los niveles plasmáticos de pirfenidona, debe administrarse con precaución a esta categoría de pacientes. No se debe utilizar pirfenidona en pacientes con alteración hepática grave o enfermedad hepática en estadio terminal (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve. Debe administrarse pirfenidona con precaución en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min). No debe administrarse pirfenidona en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requieran diálisis (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos. No existe experiencia en el uso de pirfenidona en niños para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática.

Sobredosificación.

La experiencia clínica sobre sobredosificación es limitada. Se han administrado dosis múltiples diarias de pirfenidona hasta 4806 mg (6 cápsulas de 267 mg tres veces al día) a voluntarios sanos durante un período de 12 días de aumento de dosis. Las reacciones adversas fueron de intensidad leve, transitorias y comparables a las reacciones adversas más frecuentemente notificadas. En caso de sospecha de sobredosificación, se debe proporcionar soporte médico con monitoreo de signos vitales y observación cuidadosa del estado clínico del paciente.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos con pirfenidona a una dosis de 2403 mg/día en comparación con placebo fueron: náuseas (32,4 % frente a 12,2 %), erupción cutánea (26,2 % frente a 7,7 %), diarrea (18,8 % frente a 14,4 %), fatiga (18,5 % frente a 10,4 %), dispepsia (16,1 % frente a 5,0 %), anorexia (11,4 % frente a 3,5 %), cefalea (10,1 % frente a 7,7 %) y reacción de fotosensibilidad (9,3 % frente a 1,1 %).

Tabla resumida de reacciones adversas.

La seguridad de la pirfenidona se ha evaluado en estudios clínicos en los que participaron 1650 sujetos sanos y pacientes. Más de 170 pacientes participaron en estudios abiertos con una duración superior a 5 años, incluyendo estudios de hasta 10 años de duración.

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas observadas con una frecuencia ≥ 2 % en 623 pacientes que recibieron pirfenidona a la dosis recomendada de 2403 mg/día, en tres estudios clínicos fundamentales de Fase 3. Las reacciones adversas observadas durante la experiencia poscomercialización también se incluyen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000) y de frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas por órganos y sistemas y por frecuencia según MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]

1 Detectado durante la vigilancia poscomercialización (ver sección «Instrucciones de uso»).

2 Durante la vigilancia poscomercialización se han detectado casos de afectación hepática grave provocada por el uso de medicamentos, incluyendo informes con desenlace fatal (ver secciones «Contraindicaciones» e «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por blíster, 9 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nobel Ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Barrio Sankaklar, avenida Eski Akçakoca, n.º 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.