Pentalgin-FS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Pentalgin-FS

Composizione:

Principi attivi: paracetamolo, metamizolo sodico monoidrato (analgin), caffeina, fenobarbital, fosfato di codeina emiidrato;

1 compressa contiene: paracetamolo 300 mg, metamizolo sodico monoidrato (analgin) 300 mg, caffeina 50 mg, fenobarbital 10 mg, fosfato di codeina emiidrato, calcolato come fosfato di codeina 8 mg;

Eccipienti: amido di patata, povidone, acido stearico, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco leggermente giallastro, con superficie piatta, di forma rotonda con smusso, con linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici e antipiretici. Metamizolo sodico in combinazione con farmaci psicotropi. Codice ATC N02B B72.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale esercita un'azione analgesica, antipiretica, antiinfiammatoria, spasmolitica e sedativa. Il medicinale Pentalgin-FS è un medicinale combinato che unisce le proprietà dei componenti attivi.

Il metamizolo sodico e il paracetamolo appartengono al gruppo degli analgesici non narcotici, esercitano un'azione antiinfiammatoria e antipiretica marcata e possiedono attività analgesica.

Il fosfato di codeina potenzia l'effetto degli analgesici non narcotici (blocca i recettori oppioidi, stimola il sistema antinocicettivo e modifica la percezione emotiva del dolore).

La caffeina determina la vasodilatazione dei vasi sanguigni dei muscoli scheletrici, del cervello, del cuore e dei reni; aumenta l'efficienza mentale e fisica, favorisce l'eliminazione della stanchezza e della sonnolenza; aumenta la pressione arteriosa in caso di ipotensione arteriosa; aumenta la permeabilità delle barriere isto-emato, potenziando la biodisponibilità degli analgesici non narcotici e contribuendo così al potenziamento dell'effetto terapeutico.

Il fenobarbital esercita un'azione sedativa.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del medicinale combinato Pentalgin-FS non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindrome dolorosa di intensità moderata di diversa origine: cefalea, dolore dentale, nevralgie, mialgie, artralgie, dismenorrea; come agente antipiretico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla codeina o ad altri analgesici oppioidi, ai derivati della pirazolone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; periodo successivo a interventi chirurgici sulle vie biliari, ulcera peptica allo stomaco e duodeno in fase di esacerbazione, condizioni in cui va evitata l'inibizione della peristalsi o in cui si sviluppa distensione addominale; rischio di ostruzione intestinale paralitica, gravi alterazioni della funzionalità renale e/o epatica, iperbilirubinemie congenite (incluso il morbo di Gilbert), pancreatite acuta, diabete mellito, depressione respiratoria acuta, malattie respiratorie con dispnea, sindrome ostruttiva, asma bronchiale (non somministrare oppioidi durante un attacco asmatico); malattie organiche del sistema cardiovascolare, inclusa grave aterosclerosi; insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, pressione arteriosa elevata, marcata ipotensione arteriosa, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, porfiria, ipertiroidismo; agranulocitosi anamnestica indotta da metamizolo, da altri pirazolidi o pirazolidoni; alterazioni della funzionalità del midollo osseo o malattie ematopoietiche e del sangue (in particolare leucopenia (inclusa neutropenia citostatica e infettiva), trombocitopenia, anemia grave (inclusa emolitica)); miastenia grave, glaucoma, traumi cranici o condizioni associate ad aumento della pressione intracranica (oltre al rischio di depressione respiratoria e aumento della pressione intracranica, la codeina può influenzare la reazione pupillare e altre reazioni vitali nella valutazione dello stato neurologico); depressione, disturbi depressivi con tendenza al comportamento suicidario, stati di eccitazione aumentata, disturbi del sonno, epilessia, dipendenza da alcol, droghe o farmaci (anche in anamnesi), stato di ebbrezza alcolica; età avanzata. L'uso del medicinale è controindicato in caso di sospetto di patologia chirurgica acuta nel paziente, prima della diagnosi definitiva.

L'uso del medicinale è controindicato nei seguenti gruppi di pazienti:

• bambini di età inferiore ai 12 anni;
• bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia per prevenire l'insorgenza di apnea ostruttiva nel sonno;
• bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni con funzione respiratoria compromessa;
• donne in stato di gravidanza o in allattamento;
• pazienti di qualsiasi età con metabolismo ultrarapido mediato dal CYP2D6.

Non somministrare contemporaneamente agli inibitori della monoaminoossidasi (MAO) né entro 2 settimane dal termine del trattamento con inibitori delle MAO.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'azione tossica del metamizolo sodico è potenziata dall'uso concomitante con altri analgesici non narcotici, antidepressivi triciclici, contraccettivi ormonali e allopurinolo. Il sarcosillina, il tiomazolo e i medicinali che inibiscono l'attività del midollo osseo, inclusi i preparati a base d'oro, aumentano il rischio di ematotossicità, inclusa la leucopenia, quando somministrati insieme al metamizolo sodico. L'effetto analgesico del metamizolo sodico è potenziato dai bloccanti dei recettori H2, dal propranololo, dalla codeina, dagli agenti sedativi e dai tranquillanti (diazepam, trimetozina, ecc.), mentre è ridotto da fenilbutazone, glutetimide, barbiturici e altri induttori degli enzimi microsomiali epatici. I farmaci mielotossici aumentano l'ematotossicità. Il metamizolo sodico aumenta l'attività degli ipoglicemizzanti orali, degli anticoagulanti indiretti, dei glucocorticosteroidi, dell'indometacina, del fenitoina e dell'ibuprofene, spostandoli dal legame con le proteine plasmatiche. Il metamizolo sodico potenzia l'effetto sedativo dell'etanolo.

Induzione farmacocinetica degli enzimi metabolici:

Il metamizolo può indurre enzimi metabolici, compresi CYP2B6 e CYP3A4.

L'uso concomitante di metamizolo con bupropione, efavirenz, metadone, valproato, ciclosporina, tacrolimus o sertralina può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di questi farmaci con potenziale riduzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante con metamizolo; se necessario, monitorare la risposta clinica e/o i livelli dei farmaci.

L'uso concomitante di metamizolo sodico con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) potenzia il loro effetto analgesico e antipiretico e aumenta il rischio di effetti indesiderati additivi. L'associazione con derivati della fenotiazina (incluso clorpromazina) può causare ipotermia marcata. È necessaria cautela nell'uso concomitante del medicinale con sulfoniluree (potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante) e diuretici (furosemide). Il metamizolo sodico in dosi elevate può causare un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato e un potenziamento dei suoi effetti tossici (soprattutto a carico del tratto gastrointestinale e del sistema ematopoietico). Non somministrare il metamizolo sodico contemporaneamente a mezzi di contrasto radiologici, sostituti colloidi del sangue e penicillina.

L'assorbimento del paracetamolo può essere accelerato dall'uso di metoclopramide e domperidone e rallentato dall'uso di colestiramina. I barbiturici riducono l'effetto antipiretico del paracetamolo. Gli anticonvulsivanti (inclusi fenitoina, barbiturici, carbamazepina), che stimolano l'attività degli enzimi microsomiali epatici, possono potenziare l'effetto tossico del paracetamolo sul fegato aumentando la sua trasformazione in metaboliti epatotossici. L'uso concomitante di paracetamolo con agenti epatotossici aumenta il rischio di tossicità epatica. L'uso concomitante di alte dosi di paracetamolo con isoniazide aumenta il rischio di sindrome epatotossica. L'effetto anticoagulante della warfarina e di altri cumarinici può essere potenziato dall'uso concomitante prolungato e regolare di paracetamolo, aumentando il rischio di emorragia; l'uso occasionale non ha effetti significativi. Il paracetamolo riduce l'efficacia dei diuretici. Non somministrare contemporaneamente all'alcol. Il paracetamolo può ridurre la biodisponibilità della lamotrigina con potenziale riduzione del suo effetto, a causa di possibile induzione del suo metabolismo epatico. L'assunzione concomitante di paracetamolo e zidovudina aumenta il rischio. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di paracetamolo con flucloxacillina, poiché l'assunzione concomitante di questi farmaci è associata a un aumento del rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta all'acidosi piruglutamminica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il caffè potenzia l'effetto (migliora la biodisponibilità) degli analgesici-antipiretici e dell'ergotamina, potenzia gli effetti dei derivati delle xantine, degli α- e β-adrenergici e degli stimolanti psichici. L'uso concomitante di caffeina con agenti tireotropi aumenta l'effetto tiroideo. Altri medicinali il cui effetto può essere alterato dall'interazione con la caffeina: idrocilamide, mexiletina, ciprofloxacina, enoxacina, acido pipemidico, fluvoxamina, fenilpropanolamina, fenitoina, clozapina, litio, teofillina, pentobarbitale, diazepam, metossalene. La caffeina riduce l'effetto degli analgesici oppioidi, degli ansiolitici, dei sonniferi e dei sedativi; è un antagonista degli anestetici e di altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC), nonché un antagonista competitivo dei farmaci adenosinici. L'uso concomitante di caffeina con inibitori delle MAO può causare un pericoloso aumento della pressione arteriosa. La cimetidina, i contraccettivi ormonali e l'isoniazide potenziano l'effetto della caffeina.

Il fenobarbital induce gli enzimi epatici e quindi può accelerare il metabolismo di alcuni farmaci metabolizzati da questi enzimi (inclusi paracetamolo, salicilati, anticoagulanti indiretti, glicosidi cardiaci (digossina), agenti antimicrobici (cloramfenicolo, doxiciclina, metronidazolo, rifampicina), antivirali, antimicotici (griseofulvina, itraconazolo), antiepilettici (anticonvulsivanti), psicotropi (antidepressivi triciclici, clonazepam), ormonali (estrogeni, progestinici, corticosteroidi, ormoni tiroidei), immunosoppressori (glucocorticosteroidi, ciclosporina, citostatici), antiaritmici, antipertensivi (β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio), ipoglicemizzanti orali e altri medicinali). Il fenobarbital può accelerare il metabolismo dei contraccettivi orali, causando una perdita del loro effetto. Il fenobarbital potenzia l'effetto degli analgesici, degli anestetici locali e dei farmaci che deprimono il SNC (anestetici, neurolettici, tranquillanti), nonché dell'alcol. L'uso concomitante di fenobarbital con farmaci dotati di effetto sedativo potenzia l'effetto sedativo-ipnotico e può essere accompagnato da depressione respiratoria. È possibile un'influenza del fenobarbital sulla concentrazione ematica di fenitoina, carbamazepina e clonazepam. I farmaci con proprietà acide (acido ascorbico, cloruro di ammonio) potenziano l'effetto dei barbiturici. I pazienti in trattamento concomitante con valproati e fenobarbital devono essere monitorati per segni di iperamonemia. Nella metà dei casi registrati, l'iperamonemia si è manifestata in forma asintomatica e non ha necessariamente portato a encefalopatia. Gli inibitori delle MAO (inclusi furazolidone, procarbazine, selegilina) prolungano l'effetto del fenobarbital. La rifampicina può ridurre l'effetto del fenobarbital. L'uso in combinazione con preparati a base d'oro aumenta il rischio di nefrotossicità. L'uso prolungato concomitante con FANS aumenta il rischio di ulcere gastriche e sanguinamenti. L'uso concomitante di fenobarbital con zidovudina aumenta la tossicità di entrambi i farmaci.

Non somministrare la codeina in combinazione con inibitori delle MAO né entro 2 settimane dal termine del trattamento con inibitori delle MAO. L'uso di inibitori delle MAO in combinazione con petidina è stato associato a gravi effetti di eccitazione/depressione del SNC (inclusa ipertensione/ipotensione arteriosa). Nonostante tali effetti non siano stati documentati con la codeina, non si può escludere una possibile interazione. Gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti depressivi degli analgesici oppioidi. L'uso concomitante di codeina con alcol può potenziare gli effetti ipotensivi e sedativi dell'alcol e la depressione respiratoria indotta dall'alcol; con anestetici, ossibutirato di sodio e antistaminici con proprietà sedative – possibile potenziamento della depressione del SNC e/o depressione respiratoria e/o ipotensione arteriosa; con neurolettici – potenziamento degli effetti sedativi e ipotensivi; con ansiolitici, sedativi e sonniferi – potenziamento dell'effetto sedativo e aumento del rischio di depressione respiratoria; con antipertensivi – potenziamento dell'effetto ipotensivo; con antiaritmici – la codeina rallenta l'assorbimento della mexiletina; l'uso concomitante di codeina e chinidina probabilmente ridurrà notevolmente l'effetto analgesico della codeina a causa dell'influenza negativa della chinidina sul suo metabolismo; evitare la premedicazione con oppioidi poiché riducono la concentrazione plasmatica di ciprofloxacina; con farmaci antiulcera – la cimetidina può inibire il metabolismo della codeina, aumentandone la concentrazione plasmatica; con agenti antidiarroici e anticolinergici (ad esempio atropina) – rischio di stitichezza grave, che può portare a ostruzione intestinale paralitica e/o ritenzione urinaria. La codeina antagonizza l'effetto di cisapride, metoclopramide e domperidone sulla motilità gastrointestinale. L'uso di codeina in combinazione con antagonisti oppioidi (ad esempio buprenorfina, naloxone, naltrexone) può accelerare lo sviluppo del sindrome da astinenza. Evitare la premedicazione con oppioidi poiché riducono la concentrazione plasmatica di ciprofloxacina. L'uso con ritonavir può aumentare i livelli plasmatici degli analgesici oppioidi (in particolare della codeina). L'uso concomitante di mexiletina con codeina rallenta l'assorbimento della mexiletina.

L'uso di oppioidi può interferire con lo studio dell'evacuazione del contenuto gastrico, poiché gli oppioidi ritardano lo svuotamento gastrico, nonché con la visualizzazione epatobiliare mediante Technetium Tc 99m Disofenin, poiché la terapia oppioide può causare un restringimento dello sfintere di Oddi e un aumento della pressione nelle vie biliari.

Caratteristiche d'uso.

Non assumere il medicinale contemporaneamente ad altri farmaci contenenti metamizolo sodico, paracetamolo, caffeina, fenobarbital, codeina.

Durante la terapia con questo medicinale è vietato assumere alcolici.

Di seguito sono riportate informazioni relative ai principi attivi del medicinale.

Metamizolo

Agranulocitosi

Il trattamento con metamizolo può causare agranulocitosi, che può portare a esito letale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’agranulocitosi può manifestarsi anche dopo precedenti somministrazioni di metamizolo senza complicazioni.

L’agranulocitosi indotta da metamizolo è una reazione avversa di tipo idiopatico. L’agranulocitosi non è dose-dipendente e può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, anche poco dopo l’interruzione della terapia.

I pazienti devono essere informati prima dell’inizio del trattamento della necessità di interrompere immediatamente la terapia e di rivolgersi al medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo indicativo di agranulocitosi (ad esempio febbre, brividi, dolore alla gola e alterazioni patologiche delle mucose, in particolare di bocca, naso e gola o delle zone genitali o dell’ano).

Se il metamizolo viene somministrato in caso di febbre, alcuni sintomi di agranulocitosi in fase di sviluppo potrebbero passare inosservati. Analogamente, i sintomi potrebbero essere mascherati nei pazienti in trattamento con antibiotici.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di agranulocitosi, è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo (incluso emocromo dettagliato) e interrompere il trattamento in attesa dei risultati. Se la diagnosi viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, compreso il sindromo di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la sindrome da reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), potenzialmente letali o letali, durante il trattamento con metamizolo.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e non deve mai essere ripresa (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non utilizzare il medicinale per alleviare il dolore addominale acuto (prima della diagnosi della causa). Poiché il metamizolo sodico possiede proprietà antinfiammatorie e analgesiche, può mascherare i segni di infezione, i sintomi di malattie non infettive e le complicanze associate al dolore, rendendo più difficile la diagnosi.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei seguenti pazienti:

• anziani – può portare a un aumento della frequenza di effetti indesiderati, specialmente a carico del sistema gastrointestinale;
• con malattie allergiche preesistenti (incluso pollinosi) o con anamnesi di tali malattie – aumenta il rischio di reazioni allergiche;
• con alterazioni della funzionalità renale o con malattie renali in anamnesi (pielonefrite, glomerulonefrite);
• con malattie infiammatorie intestinali, inclusa colite ulcerosa non specifica e malattia di Crohn;
• con marcata ipotensione arteriosa, insufficienza cardiocircolatoria;
• con anamnesi di alcolismo;
• che assumono contemporaneamente farmaci citostatici (solo sotto controllo medico).

Non utilizzare il medicinale per un periodo superiore a quello indicato senza consultare il medico. Non superare le dosi raccomandate. L’uso prolungato o l’assunzione di dosi significativamente superiori a quelle terapeutiche raccomandate possono aumentare la frequenza e l’intensità degli effetti indesiderati. Durante il trattamento con questo medicinale è necessario monitorare la funzionalità epatica.

Danno epatico da farmaci

Nei pazienti trattati con metamizolo sono stati osservati casi di danno epatico da farmaci, principalmente di tipo epatocellulare, che si manifestano dopo alcuni giorni o mesi dall’inizio della terapia. I segni e sintomi comprendono l’aumento dei livelli degli enzimi epatici nel siero, con o senza ittero, spesso in presenza di reazioni di ipersensibilità ad altri farmaci (ad esempio eruzioni cutanee, discrasia ematica, febbre ed eosinofilia), oppure associati a segni di epatite autoimmune. Nella maggior parte dei pazienti, la condizione si normalizza dopo l’interruzione del trattamento con metamizolo. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di evoluzione verso insufficienza epatica acuta che ha richiesto trapianto epatico.

Il meccanismo del danno epatico indotto dal metamizolo non è completamente chiaro, sebbene i dati disponibili suggeriscano un meccanismo immunologico-allergico.

I pazienti devono essere informati della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi indicativi di danno epatico. In tal caso, l’assunzione di metamizolo deve essere interrotta e deve essere effettuata una valutazione della funzionalità epatica.

In caso di comparsa di sintomi come nausea e vomito, febbre, sensazione di affaticamento, perdita di appetito, urine scure, feci chiare, colorazione gialla della pelle o della sclera oculare, prurito, eruzioni cutanee o dolore nell’area superiore dell’addome, l’assunzione di metamizolo deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve rivolgersi al medico. Il metamizolo non deve essere riutilizzato nei pazienti con precedente episodio di danno epatico verificatosi durante il trattamento con metamizolo, a meno che non siano state escluse altre cause di danno epatico.

Durante il trattamento può verificarsi colorazione rossa dell’urina (dovuta all’escrezione di un metabolita del metamizolo sodico), senza significato clinico.

Fenobarbital

Durante l’uso di fenobarbital sono stati riportati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali, come il sindromo di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Pertanto, in caso di comparsa di sintomi caratteristici di queste reazioni (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche, e coinvolgimento delle mucose), l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e non deve mai più essere ripresa l’uso di farmaci contenenti fenobarbital. Il rischio di sviluppare il sindromo di Stevens-Johnson o la sindrome di Lyell è maggiore nelle prime settimane di trattamento. Una diagnosi precoce e l’interruzione immediata del farmaco sospetto consentono i migliori risultati terapeutici.

È necessario evitare l’uso prolungato del medicinale a causa della possibile cumulazione del fenobarbital e dello sviluppo di dipendenza. I barbiturici sono caratterizzati da un sindromo da astinenza.

Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con ulcera gastrica e duodenale in fase di remissione, con alterazioni della funzionalità epatica e renale (vedere la sezione «Controindicazioni»), con malattie della tiroide (incluso ipotiroidismo, vedere la sezione «Controindicazioni»), con malattie delle vie urinarie, con ipercinesi, con infezioni croniche delle vie respiratorie, con polmonite, con alterazioni della funzione respiratoria, con intossicazione acuta da farmaci e durante il trattamento con citostatici (solo sotto controllo medico).

Paracetamolo

In caso di malattie epatiche o renali, è necessario consultare il medico prima di assumere il medicinale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

È opportuno considerare che nei pazienti con malattie epatiche aumenta il rischio di epatotossicità del paracetamolo.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica/insufficienza epatica in pazienti con ridotto livello di glutathione, che può verificarsi in caso di grave cachessia, anoressia, basso indice di massa corporea, alcolismo cronico o sepsi.

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) come conseguenza dell’acidosi da pirrolidone carbossilico in pazienti con gravi patologie, come insufficienza renale grave e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre cause di deficit di glutathione (ad esempio alcolismo cronico), trattati con paracetamolo a dosi terapeutiche per un lungo periodo o con associazione di paracetamolo e flucloxacillina. In caso di sospetto di HAGMA indotta da acidosi da pirrolidone carbossilico, si raccomanda l’interruzione immediata del paracetamolo e un attento monitoraggio del paziente. La misurazione del livello di 5-ossiprolina nelle urine può essere utile per identificare l’acidosi da pirrolidone carbossilico come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio.

Nei pazienti con ridotto livello di glutathione, l’assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di sviluppare acidosi metabolica. I sintomi dell’acidosi metabolica includono respirazione profonda, accelerata o difficoltosa, nausea, vomito e perdita di appetito. In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Il medicinale può influenzare i risultati delle analisi del sangue per glucosio e acido urico.

Codeina

L’uso del medicinale durante un attacco acuto di asma è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). La codeina deve essere usata con cautela o la dose deve essere ridotta nei pazienti con asma o riduzione della riserva respiratoria. È necessario evitare l’uso di codeina durante un attacco acuto di asma (vedere la sezione «Controindicazioni»). La codeina deve essere usata con cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale o epatica, con malattie della colecisti (in particolare calcolosi biliare), con anamnesi di abuso di sostanze, con alterazioni della funzione respiratoria e con asma in anamnesi.

La dose di codeina deve essere ridotta nei pazienti debilitati, nei pazienti con ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Controindicazioni»), ipotiroidismo, ipertrofia prostatica; ipofunzione surrenale (ad esempio malattia di Addison); con malattie infiammatorie intestinali, inclusa colite ulcerosa non specifica e malattia di Crohn (la codeina riduce la peristalsi, aumenta il tono e la segmentazione intestinale e può aumentare la pressione nel colon) (vedere la sezione «Controindicazioni»), con stenosi uretrale, crisi epilettiche, pazienti in stato di shock, miastenia grave. La dose di codeina deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. La codeina deve essere usata con cautela in pazienti che hanno recentemente subito interventi chirurgici intestinali (a causa della possibile riduzione della motilità gastrointestinale) o delle vie urinarie (questi pazienti sono più soggetti a ritenzione urinaria indotta direttamente dallo spasmo dello sfintere uretrale e alla stitichezza causata dalla codeina). La codeina deve essere usata con cautela in caso di feocromocitoma (gli oppioidi possono stimolare il rilascio di catecolammine attraverso l’induzione del rilascio di istamina endogena). Nei pazienti che potrebbero sviluppare dipendenza fisica, l’interruzione del trattamento deve essere graduale per evitare l’insorgenza accelerata dei sintomi da astinenza.

Metabolismo mediato da CYP2D6

La codeina viene trasformata nel suo metabolita attivo – morfina – nel fegato tramite l’enzima CYP2D6. Se il paziente presenta carenza di questo enzima o se CYP2D6 è completamente assente, non si otterrà un effetto analgesico adeguato. Fino al 7% della popolazione caucasica può presentare questa particolarità del metabolismo mediato da CYP2D6. Tuttavia, se il paziente ha un metabolismo ultrarapido mediato da CYP2D6, esiste un rischio aumentato di effetti indesiderati – sintomi di tossicità da oppioidi – anche con dosi normali. In questi pazienti, la trasformazione della codeina in morfina avviene rapidamente, portando a livelli sierici di morfina più elevati del previsto.

I sintomi generali di tossicità da oppioidi: confusione mentale, sonnolenza, respiro superficiale, pupille ristrette, nausea, vomito, stitichezza, mancanza di appetito. Nei casi gravi, possono manifestarsi sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, potenzialmente pericolosi e molto raramente letali.

Di seguito sono riportati dati sulla prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi mediati da CYP2D6 in diverse popolazioni:

Uso pediatrico postoperatorio

Sono stati segnalati casi in cui l'uso di codeina in bambini dopo tonsillectomia e/o adenoidectomia per prevenire l'insorgenza di apnea ostruttiva durante il sonno ha raramente causato effetti indesiderati potenzialmente letali, inclusi esiti fatali (vedere sezione «Controindicazioni»). Tutti i bambini avevano ricevuto dosi di codeina entro il range raccomandato. Tuttavia, vi sono evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-veloci o estensivi della codeina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L'uso di codeina è controindicato nei bambini la cui funzione respiratoria possa essere compromessa da alterazioni neuromuscolari, gravi malattie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie aeree superiori o dei polmoni, politraumi o interventi chirurgici estesi. Questi fattori possono aggravare i sintomi di tossicità da morfina.

I pazienti con patologie delle vie biliari (in particolare calcolosi biliare) devono evitare l'uso di analgesici oppioidi o usarli in combinazione con spasmolitici.

L'uso di petidina e, possibilmente, di altri analgesici oppioidi in pazienti che assumono inibitori della MAO può essere associato a reazioni gravissime, talvolta letali. Se l'uso di codeina in pazienti in trattamento con inibitori della MAO è strettamente necessario, si deve interrompere l'assunzione di inibitori della MAO 14 giorni prima dell'inizio della terapia con codeina (vedere sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con codeina.

Negli anziani, il metabolismo e l'eliminazione della codeina possono avvenire più lentamente (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'uso di codeina richiede una valutazione regolare da parte del medico del rapporto rischio/beneficio.

Caffeina

Durante il trattamento non è raccomandato un eccessivo consumo di tè, caffè, altre bevande toniche, alcol, né l'uso di medicinali contenenti caffeina.

Nel caso di un uso prolungato del medicinale, è possibile lo sviluppo di dipendenza psichica. L'interruzione improvvisa del trattamento può causare un aumento dell'inibizione del SNC (sonnolenza, depressione).

L'effetto del medicinale dipende in larga misura dal tipo di sistema nervoso ed può manifestarsi sia con eccitazione che con inibizione dell'attività nervosa superiore.

La caffeina può causare un aumento apparente dell'acido urico nel sangue, determinato con il metodo di Bittner.

La caffeina può aumentare i livelli di acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA), acido vanilmandelico (VMA) e catecolammine nelle urine, portando a risultati falsamente positivi nella diagnosi di feocromocitoma e neuroblastoma.

Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di ulcera gastrica o duodenale.

In caso di sovradosaggio, è necessario rivolgersi immediatamente al medico a causa del rischio di danno epatico, anche se il paziente si sente bene.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Periodo di gravidanza

L'uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato.

Sono stati riportati possibili collegamenti tra l'insorgenza di malformazioni respiratorie e cardiache nei neonati e l'uso di codeina durante il I trimestre di gravidanza. L'uso regolare di codeina durante la gravidanza può causare dipendenza fisica nel feto, con conseguente insorgenza di sintomi da astinenza nel neonato. L'uso di codeina durante il parto può inibire la respirazione nel neonato. L'uso di analgesici oppioidi può causare stasi gastrica durante il parto, aumentando il rischio di polmonite da aspirazione nella madre.

Sono state segnalate segnalazioni di aumento del rischio di malformazioni fetali con l'uso di barbiturici. L'uso di fenobarbitale durante il III trimestre di gravidanza può causare dipendenza fisica, con conseguente insorgenza di sindrome da astinenza nel neonato, caratterizzata da convulsioni, eccitabilità e disturbi della coagulazione. L'uso di fenobarbitale durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato.

Periodo di allattamento

L'uso del medicinale durante l’allattamento è controindicato.

Quando usata alle dosi terapeutiche abituali, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a concentrazioni molto basse, rendendo improbabile un effetto negativo sul neonato. Tuttavia, se la paziente è un metabolizzatore ultra-rapido tramite CYP2D6, nel latte materno possono raggiungersi livelli più elevati di morfina, con effetti potenzialmente letali da tossicità da oppioidi nel neonato in casi estremamente rari.

Il fenobarbitale passa in quantità significativa nel latte materno e può causare depressione del SNC nel neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante la terapia con questo medicinale si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari a causa della possibile insorgenza di effetti quali confusione mentale, sonnolenza, vertigini, allucinazioni, disturbi visivi o convulsioni. Gli effetti dell'alcol sono potenziati dagli analgesici oppioidi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Pentalgin-FS va assunto per via orale. Negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età, in caso di sintomi dolorosi di breve durata, il medicinale Pentalgin-FS deve essere assunto in dose singola di 1 compressa. In caso di sintomi dolorosi prolungati (nevralgie, artralgie, mialgie) e in caso di stati febbrili, somministrare 1 compressa 3 volte al giorno. La durata della terapia, di norma, non deve superare i 5 giorni quando utilizzato come analgesico e i 3 giorni quando utilizzato come antipiretico.

Dose massima giornaliera: 3 compresse.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale è indicato per l’uso nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni per il trattamento del dolore acuto moderato che non risponde ad altri analgesici, come il paracetamolo o l’ibuprofene (come principi attivi singoli) (vedi sezione «Indicazioni»).

L’uso del medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a causa della variabilità e imprevedibilità del metabolismo della codeina in morfina in questa fascia d’età (vedi sezione «Controindicazioni»).

La codeina non deve essere utilizzata nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia per prevenire l’insorgenza di apnea ostruttiva durante il sonno, a causa del rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

La codeina non deve essere utilizzata nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni con funzione respiratoria compromessa a causa del rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

La codeina non deve essere utilizzata nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni con metabolismo rapido mediato dal CYP2D6 (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio di metamizolo sodico: nausea, vomito, disfagia, gastralgia/gastrite, ipotermia, palpitazioni, tachicardia, dispnea, acufene, oliguria, anuria, debolezza, sonnolenza, delirio, alterazioni della coscienza, sindrome convulsiva, possibile sviluppo di agranulocitosi acuta, sindrome emorragica, insufficienza epatica e renale acuta, paralisi dei muscoli respiratori.

Trattamento: induzione del vomito, lavanda gastrica tramite sonda, somministrazione di lassativi salini, enterosorbenti, diuresi forzata, alcalinizzazione del sangue, terapia sintomatica diretta al sostegno delle funzioni vitali. Nei casi gravi è necessario ricorrere a emodialisi, emoperfusione o dialisi peritoneale. In caso di sindrome convulsiva, si deve considerare la necessità di somministrare per via endovenosa diazepam e barbiturici ad azione rapida.

Sovradosaggio di paracetamolo. Se il paziente ha assunto il medicinale in dosi superiori a quelle raccomandate, è necessario rivolgersi immediatamente al medico a causa del rischio di danno epatico. Il danno epatico è possibile negli adulti che abbiano assunto 10 g o più di paracetamolo e nei bambini che abbiano assunto paracetamolo in dosi superiori a 150 mg/kg di peso corporeo. L’assunzione di 5 g o più di paracetamolo può provocare danni epatici nei pazienti con fattori di rischio (assunzione cronica di carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici; consumo regolare di quantità eccessive di alcol; carenza del sistema glutathionico, ad esempio disturbi del comportamento alimentare, infezione da HIV, digiuno, fibrosi cistica, cachessia).

Sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore: pallore, nausea, vomito, perdita di appetito e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi dopo 12-48 ore dal sovradosaggio. Possono verificarsi alterazioni del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di intossicazione grave, l’insufficienza epatica può progredire verso encefalopatia, emorragie, ipoglicemia, coma e esito letale. L’insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può manifestarsi con intenso dolore lombare, ematuria, proteinuria e può svilupparsi anche in assenza di grave danno epatico. Sono stati segnalati anche aritmie cardiache e pancreatite.

Con l’assunzione prolungata di paracetamolo in dosi elevate, a carico del sistema emopoietico possono svilupparsi anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, leucopenia (inclusa neutropenia), trombocitopenia. A carico del sistema nervoso centrale, con l’assunzione di dosi elevate, possono verificarsi capogiri, eccitazione psicomotoria e alterazioni dell’orientamento; a carico del sistema urinario – nefrotossicità (colica renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare).

In caso di sovradosaggio è necessario un intervento medico immediato. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale immediatamente, anche in assenza di sintomi iniziali. I sintomi possono limitarsi a nausea e vomito o non rispecchiare la gravità del sovradosaggio o il rischio di danno d’organo.

Trattamento. Si deve considerare il trattamento con carbone attivo se la dose eccessiva di paracetamolo è stata assunta entro l’ora precedente. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata dopo 4 ore o più dal momento dell’assunzione (concentrazioni misurate prima non sono attendibili). Il trattamento con N-acetilcisteina può essere effettuato entro 24 ore dall’assunzione di paracetamolo, ma l’effetto protettivo massimo si ottiene se somministrato entro 8 ore. L’efficacia dell’antidoto diminuisce rapidamente dopo questo periodo. Se necessario, al paziente deve essere somministrato N-acetilcisteina per via endovenosa secondo le raccomandazioni vigenti. In assenza di vomito, può essere somministrato metionina per via orale come alternativa appropriata in aree remote lontane dall’ospedale.

Sintomi da sovradosaggio di caffeina: nervosismo, agitazione, insonnia, eccitazione, irritabilità, stato affettivo, sensazione di ansia, capogiri, tremore, scosse muscolari, convulsioni, acufene, arrossamento del viso, ipertermia, respirazione accelerata, aumento della frequenza urinaria, disturbi gastrointestinale, dolore epigastrico, vomito, aritmie (inclusa tachicardia, extrasistoli), eccitazione psicomotoria. I sintomi clinicamente rilevanti da sovradosaggio di caffeina possono essere associati anche al danno epatico indotto dal paracetamolo.

Trattamento. In caso di sovradosaggio di caffeina, l’uso di antagonisti dei recettori β-adrenergici può attenuare l’effetto cardiotoxico.

Sintomi da sovradosaggio di fenobarbital: nausea, cefalea, atassia, nistagmo, debolezza, depressione respiratoria con rischio di arresto, depressione dell’attività cardiovascolare, inclusi disturbi del ritmo, riduzione della pressione arteriosa fino a uno stato collassoide, rallentamento del polso, ipotermia, riduzione della diuresi, depressione del sistema nervoso centrale fino al coma.

Trattamento: lavanda gastrica, terapia sintomatica (in particolare monitoraggio delle funzioni vitali fondamentali come respirazione, polso e pressione arteriosa).

Sovradosaggio di codeina. Una grave depressione del sistema nervoso centrale, in particolare depressione respiratoria, può svilupparsi in caso di assunzione concomitante di altri farmaci con effetto sedativo (incluso l’alcol) o in caso di superamento significativo della dose. La triade clinica del sovradosaggio da oppioidi comprende coma, pupille puntiformi e depressione respiratoria (che può causare cianosi), seguita da successiva dilatazione delle pupille in caso di sviluppo di ipossia. Altri sintomi da sovradosaggio di oppioidi: ipotermia, confusione mentale, convulsioni (in particolare nei bambini), forte capogiro, sonnolenza marcata, ipotensione arteriosa e tachicardia (possibili, ma improbabili), nervosismo o agitazione, eccitazione emotiva, allucinazioni, bradicardia, insufficienza circolatoria, respirazione lenta o difficoltosa, debolezza marcata. Può verificarsi dispnea, apnea, collasso, ritenzione urinaria; raramente edema polmonare; possono osservarsi segni di rilascio di istamina. In caso di sovradosaggio di oppioidi sono stati riportati casi di rabdomiolisi che hanno portato a insufficienza renale.

Il sovradosaggio è aggravato dall’assunzione contemporanea di alcol e di farmaci psicotropi.

Trattamento: misure sintomatiche e di supporto generali, comprese misure per sostenere il centro respiratorio e monitoraggio dei parametri vitali fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente.

L’assunzione di carbone attivo è indicata se trascorso meno di 1 ora dall’assunzione di codeina in dosi superiori a 350 mg negli adulti o superiori a 5 mg/kg di peso corporeo nei bambini. È necessario somministrare naloxone in caso di insorgenza di coma o depressione respiratoria. Il naloxone è un antagonista competitivo con breve emivita di eliminazione; pertanto, potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta di dosi elevate nei pazienti con intossicazione grave. Il paziente deve essere osservato per almeno 4 ore dopo l’amministrazione di naloxone o per almeno 8 ore nei casi in cui sia stato utilizzato un preparato di naloxone a rilascio prolungato.

Effetti indesiderati.

Con maggiore frequenza gli effetti indesiderati sono di carattere temporaneo e scompaiono dopo l’interruzione del trattamento.

Dal sistema nervoso: aumento della pressione intracranica, cefalea, capogiri, disturbi della coordinazione motoria, atassia, tremore, convulsioni (in particolare nei bambini), ipercinesia (nei bambini), rallentamento delle reazioni, debolezza, astenia, sonnolenza, insonnia (nei bambini e negli anziani), sviluppo di tolleranza o dipendenza.

Organi della vista: restringimento della pupilla, alterazione dell’acutezza visiva, fotofobia, disturbi della vista (in particolare visione offuscata, sdoppiamento dei contorni degli oggetti visibili), miosi, nistagmo.

Organi dell’udito e dell’apparato labirintico: vertigini.

Disturbi psichici: alterazioni cognitive (inclusa ridotta concentrazione, allucinazioni), incubi, eccitazione paradossale, iperattività, stato di irrequietezza, ansia, irritabilità, confusione mentale, improvvisi cambiamenti d’umore, euforia, disforia, depressione.

Apparato gastrointestinale: anoressia, secchezza della bocca, sensazione di pesantezza o dolore nell’epigastrio, nausea, vomito, diarrea o stitichezza, sviluppo di ostruzione intestinale paralitica, spasmi gastrici, pancreatite.

Sistema epatobiliare: epatite, danno epatico indotto da farmaci, compreso epatite acuta, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, acidosi metabolica con gap anionico elevato.

Apparato cardiovascolare: sensazione di oppressione al torace, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa, collasso, ipertensione arteriosa, aritmie (tachicardia o bradicardia, extrasistole, ecc.), palpitazioni, iperemia della cute del volto.

Apparato ematopoietico e sistema linfatico: ingrandimento dei linfonodi, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, leucocitosi, linfocitosi, anemia (inclusa anemia emolitica, anemia megaloblastica), sulfemoglobinemia, metemoglobinemia (cianosi, dispnea, dolore nella regione cardiaca), emorragie, ematomi.

Apparato respiratorio: broncospasmo in pazienti sensibili all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS, difficoltà respiratoria, dispnea, depressione respiratoria (in caso di somministrazione di alte dosi).

Apparato urinario: nefrite interstiziale, spasmo delle vie urinarie, difficoltà di minzione, ritenzione urinaria, oliguria, anuria, disuria, effetto antiduretico, aumento della diuresi, colorazione rossa dell’urina, proteinuria, aumento del clearance della creatinina, aumento dell’escrezione di sodio e calcio, piuria asettica.

Sistema riproduttivo: disfunzione sessuale, disfunzione erettile, riduzione della libido e della potenza.

Sistema endocrino: ipoglicemia fino al coma ipoglicemico, iperglicemia.

Sistema immunitario: anafilassi, reazioni di ipersensibilità, inclusa prurito cutaneo, eruzioni cutanee e mucose (in genere eruzione generalizzata, eritema, orticaria), eruzione maculopapulare (considerata sintomo del sindrome di ipersensibilità associato all’assunzione orale di codeina), angioedema, difficoltà respiratoria, induzione di broncospasmo, dispnea (in particolare tachipnea), febbre, splenomegalia e linfadenopatia, congiuntivite.

Pelle e mucose: fotosensibilizzazione, arrossamento del volto, dermatite esfoliativa, reazioni allergiche come eruzioni cutanee, orticaria, prurito, sudorazione eccessiva, gonfiore del volto, eritema multiforme esudativo (incluso il sindrome di Stevens-Johnson), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Apparato muscolo-scheletrico: movimenti muscolari incontrollati, rigidità muscolare (in caso di somministrazione di alte dosi); con l’uso prolungato vi è il rischio di alterazione dell’osteogenesi e sviluppo di rachitismo.

Disturbi generali: malessere, facile affaticabilità, ipo- o ipertermia.

L’uso prolungato del medicinale per il trattamento del mal di testa può portare al suo peggioramento.

Con l’uso prolungato e incontrollato di dosi elevate del medicinale sono possibili crisi convulsive, depressione respiratoria, alterazione della funzionalità epatica, ipoglicemia fino al coma ipoglicemico, sviluppo di assuefazione (riduzione dell’effetto analgesico) e sindrome da astinenzione.

Con l’uso prolungato di fenobarbitale può svilupparsi dipendenza da farmaci, carenza di folati e impotenza.

Con l’uso prolungato di codeina si sviluppano generalmente tolleranza e alcuni tra gli effetti indesiderati più comuni: sonnolenza, nausea, vomito, confusione mentale.

L’uso regolare e prolungato della codeina porta allo sviluppo di dipendenza e tolleranza e all’insorgenza di uno stato di irrequietezza e irritabilità dopo l’interruzione del trattamento. Va ricordato che la tolleranza diminuisce rapidamente dopo l’interruzione dell’assunzione di codeina, pertanto la ripetuta assunzione di una dose precedentemente tollerata può rivelarsi letale.

Acidosi metabolica con gap anionico elevato

Casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato come conseguenza dell’acidosi piruglutamminica sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio che avevano assunto paracetamolo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In tali pazienti, l’acidosi piruglutamminica può insorgere come conseguenza di bassi livelli di glutathione.

Sindrome da astinenzione

L’interruzione improvvisa del fenobarbitale può generalmente causare una sindrome da astinenzione, caratterizzata da incubi e nervosismo.

L’interruzione improvvisa del trattamento con codeina può causare sindrome da astinenzione. Possibili sintomi: tremore, insonnia, stato di irrequietezza, irritabilità, ansia, depressione, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, sudorazione eccessiva, lacrimazione, rinite, starnuti, sbadigli, piloerezione, midriasi, debolezza, febbre, crampi muscolari, disidratazione, aumento della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria e della pressione arteriosa.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, il paziente deve consultare il medico riguardo al proseguimento del trattamento con il medicinale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. S.R.L. «Farma Start».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di insorgenza di effetti indesiderati e di domande riguardo alla sicurezza d’uso del medicinale, si prega di rivolgersi al dipartimento di farmacovigilanza della S.R.L. «ASINO UCRAINA» all’indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel./fax: +38 044 281 2333