Pemozar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Pemozar (PEMOZAR)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio (per la correzione del pH).

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica.
Medicinali utilizzati nei disturbi dell'acidità. Inibitori della pompa protonica. Esomeprazolo. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo; riduce la secrezione dell'acido gastrico attraverso un meccanismo d'azione specifico e mirato. L'esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa protonica nelle cellule parietali. Gli isomeri R e S dell'omeprazolo hanno la stessa attività farmacodinamica.

Sede e meccanismo d'azione

L'esomeprazolo è una base debole; si concentra e si trasforma nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l'enzima H⁺K⁺-ATPasi della pompa protonica e sopprime sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione dell'acido gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di esomeprazolo a dosi di 20 mg e 40 mg in pazienti con sintomi da malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), il pH intragastrico è rimasto superiore a 4 per un periodo medio di 13 ore e 17 ore rispettivamente nell'arco delle 24 ore. Questo effetto è simile indipendentemente dalla via di somministrazione dell'esomeprazolo — orale o endovenosa.

Mediante l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica, è stato dimostrato un rapporto tra inibizione della secrezione acida ed esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione in bolo per 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata a un tasso di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 per un periodo medio di 21 ore e 11-13 ore rispettivamente nell'arco di 24 ore.

Effetti terapeutici dell'inibizione della secrezione acida

Il trattamento dell'esofagite da reflusso con esomeprazolo alla dose di 40 mg si è dimostrato efficace in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dei pazienti dopo 8 settimane di assunzione orale.

Altri effetti legati all'inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Il livello di cromogranina A (CgA) aumenta anch'esso a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L'aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere interrotto per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA, in modo che questo si normalizzi, poiché tale parametro può risultare elevato dopo il trattamento con IPP.

In alcuni pazienti, durante un trattamento prolungato con esomeprazolo orale, è stata osservata un'aumentata presenza di cellule enterocromaffini (ECL), probabilmente correlata ai livelli elevati di gastrina nel siero.

Sono stati riportati casi di una leggera maggiore incidenza di cisti gastriche ghiandolari con trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali. Queste alterazioni sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione acida. Sono benigne e probabilmente reversibili.

La riduzione dell'acidità del succo gastrico per qualsiasi causa, compreso l'uso di inibitori della pompa protonica, aumenta la quantità di batteri presenti normalmente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica aumenta il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Bambini

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e 1-11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4.

Il profilo di sicurezza del farmaco si è dimostrato simile a quello negli adulti.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente all'equilibrio nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L'esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

L'esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell'esomeprazolo dipende dall'isoenzima polimorfico CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil dell'esomeprazolo. Un'altra parte dipende da un altro isoenzima specifico, CYP3A4, responsabile della formazione del sulfone dell'esomeprazolo — il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, ovvero metabolizzatori veloci.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una singola dose e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L'emivita plasmatica è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L'esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non tende ad accumularsi con l'uso giornaliero.

I principali metaboliti dell'esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l'80% della dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell'1% del composto originale viene escreto nelle urine.

L'esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e causa una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza da tempo e dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte dell'esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone.

Dopo somministrazione ripetuta del farmaco a dosi di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un aumento minore (circa il 30%) dell'esposizione totale con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stato osservato un aumento lineare dose-dipendente dell'esposizione con somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (a dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a un tasso di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Pazienti di gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ±1,5% della popolazione non possiede l'enzima CYP2C19 funzionante e viene definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell'esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo a dose di 40 mg una volta al giorno, l'esposizione totale media è stata circa il 100% più elevata nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori veloci). La concentrazione plasmatica media massima è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell'esomeprazolo.

Sesso

Dopo una singola dose orale di esomeprazolo di 40 mg, l'esposizione totale media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell'esomeprazolo.

Alterazioni della funzione epatica

Il metabolismo dell'esomeprazolo può essere alterato in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell'esposizione totale all'esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale in bolo di 80 mg, un'infusione endovenosa prolungata a un tasso massimo di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L'esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all'accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell'eliminazione dei metaboliti dell'esomeprazolo, ma non del composto principale, non sono attesi cambiamenti nel metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell'esomeprazolo non subisce cambiamenti significativi nei pazienti anziani (71-80 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria nei casi in cui non sia possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni

• Terapia antisecretoria nei casi in cui non sia possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. L’esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente al nelfinavir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’interazione tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione del CYP2C19. È stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’assunzione contemporanea di omeprazolo; pertanto, l’uso concomitante di questi farmaci non è raccomandato. L’assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione all’atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione all’atazanavir. L’assunzione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione all’atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del nelfinavir del 36–39%, e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%. A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), mentre l’uso concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell’80–100% è stato osservato con l’assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) e amprenavir (in associazione con ritonavir). L’esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg/giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

Con l’assunzione contemporanea di metotrexato e IPP (inibitori della pompa protonica), in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di metotrexato. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea dell’esomeprazolo durante la terapia con metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus

Con l’assunzione contemporanea di esomeprazolo sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere adeguata.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP può causare un assorbimento ridotto o aumentato di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con l’assunzione contemporanea di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati raramente segnalati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo nei pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione di digossina nel sangue del paziente.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, con l’assunzione contemporanea di esomeprazolo e farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare, richiedendo una riduzione della dose.

Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti collaterali durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%.

Fenitoina

Con l’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime plasmatiche di fenitoina in pazienti con epilessia sono aumentate del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L’assunzione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

L’omeprazolo, come l’esomeprazolo, agisce come inibitore del CYP2C19. L’assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg in volontari sani durante uno studio ha causato un aumento della Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, l’assunzione orale contemporanea di 40 mg di esomeprazolo e cisapride ha causato un aumento dell’AUC del 32% e un aumento della semivita del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Con l’assunzione di cisapride da solo è stato osservato un lieve allungamento dell’intervallo QTc, che non è ulteriormente aumentato con la somministrazione concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Con l’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, con l’assunzione orale di esomeprazolo sono stati segnalati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine dell’uso concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da difosfato di adenosina (ADP) del 14%.

Durante uno studio con volontari sani in cui clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto all’uso di clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica in questi soggetti sono stati simili nel gruppo che assumeva clopidogrel come monoterapia e nel gruppo che assumeva clopidogrel insieme a esomeprazolo e ASA. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

L’esomeprazolo non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi di assunzione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

L’esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. L’assunzione orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha causato un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. L’assunzione contemporanea di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e CYP3A4 può portare a un aumento dell’esposizione all’esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ dell’esomeprazolo del 280%. In questi casi, non è sempre necessario un aggiustamento della dose di esomeprazolo. Tuttavia, si deve considerare la necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con grave insufficienza epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e CYP3A4

Farmaci che inducono il CYP2C19, il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come la rifampicina o l’erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli sierici di esomeprazolo accelerandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di qualsiasi sintomo preoccupante (come una marcata perdita di peso non prevista, vomito intermittente, disfagia, ematemesi o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, deve essere esclusa la presenza di una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con IPP determina un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Cаmpylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipocloridria o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipomagnesiemia

Casi di ipomagnesiemia grave sono stati riportati in pazienti che assumevano IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare; il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, le condizioni sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione dell'assunzione di IPP.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per un periodo prolungato (>1 anno), aumentano leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP aumentano il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti e devono ricevere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale valuterà la necessità di interrompere l'assunzione di esomeprazolo. Il verificarsi di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con IPP aumenta il rischio di svilupparlo anche con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata obbligatoria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata pienamente chiarita. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Sono stati riportati molto raramente casi di gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali, in relazione al trattamento con esomeprazolo.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee EM/SJS/TEN/DRESS e sulla necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali segni o sintomi.

L'assunzione di esomeprazolo deve essere immediatamente interrotta in caso di comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e, se necessario, devono essere fornite ulteriori cure mediche e un attento monitoraggio.

Nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS non deve essere effettuata una nuova provocazione.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Un aumento del livello di CgA può interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitare ciò, l'assunzione di esomeprazolo deve essere temporaneamente sospesa almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, è necessario effettuare misurazioni ripetute 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con IPP.

1 flacone di medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio, cioè il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indica un rischio di malformazioni congenite o effetti fetotossici. Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti dell'esomeprazolo sullo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. L'esomeprazolo deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario e con cautela.

Un certo numero di dati provenienti da donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto o sulla salute del neonato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Periodo di allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi effettuati sulla miscela racemica di omeprazolo sugli animali indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità dopo somministrazione orale.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e disturbi visivi (non comune) (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, deve essere somministrato per via parenterale esomeprazolo alla dose di 20-40 mg una volta al giorno. Ai pazienti con esofagite da reflusso deve essere somministrata la dose di 40 mg una volta al giorno. Ai pazienti con GERD (malattia da reflusso gastroesofageo) in trattamento sintomatico deve essere somministrata la dose di 20 mg una volta al giorno.

Per il trattamento delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS, ai pazienti a rischio deve essere somministrata la dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più rapidamente possibile.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale sotto forma di infusione bolus della durata di 30 minuti, seguita da un’infusione endovenosa prolungata del medicinale alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)»).

Iniezioni

Dose da 40 mg: 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg: 2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), vengono somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg: la soluzione ricostituita viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg: metà della soluzione ricostituita viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose bolus da 80 mg: la soluzione ricostituita viene somministrata per infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora: la soluzione ricostituita viene somministrata per infusione endovenosa prolungata della durata di 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora).

Pazienti appartenenti a gruppi particolari

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché l’esperienza con il medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

GERD: nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di esomeprazolo di 20 mg (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate non è necessaria alcuna correzione della dose; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di esomeprazolo per infusione da 80 mg, un’ulteriore somministrazione del medicinale per infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore potrebbe essere sufficiente (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini e adolescenti da 1 a 18 anni

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale può essere somministrato il medicinale per via parenterale una volta al giorno come parte di un ciclo di trattamento della GERD (per il dosaggio del medicinale, vedere la tabella seguente).

Generalmente, il trattamento endovenoso deve essere di breve durata e il paziente deve essere passato al trattamento orale il più rapidamente possibile.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa del medicinale

Populatione per età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1–11 anni	Peso corporeo < 20 kg: 10 mg una volta al giorno Peso corporeo ≥ 20 kg: 10 mg oppure 20 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
12–18 anni	40 mg una volta al giorno	20 mg una volta al giorno

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Injection

Dosaggio da 40 mg. Si somministrano 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg. Si somministrano 2,5 ml, oppure metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

Si somministrano 1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusione

Dosaggio da 40 mg. La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg. Metà della soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Qualora non sia necessario l’intero contenuto ricostituito del flaconcino, il residuo non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Si prepara una soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flaconcino da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando l’assunzione orale del medicinale non è possibile.

Sovradosaggio

L’esperienza attuale di sovradosaggio accidentale è molto limitata. I sintomi osservati dopo l’ingestione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto è scarsamente eliminato mediante emodialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e adottare misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Tra le reazioni avverse che si verificano più frequentemente durante gli studi clinici (nonché nel periodo di utilizzo post-registrazione del medicinale), si segnalano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale è simile per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state osservate o sospettate nel corso del programma di studi clinici sull'esomeprazolo con somministrazione orale o endovenosa, nonché durante il monitoraggio post-marketing con somministrazione orale del medicinale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); raro (≥1/10000 - <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.

Dal sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Non comune: edemi periferici.

Raro: iponatriemia.

Frequenza non nota: ipomagnesemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); forme gravi di ipomagnesemia possono correlare con ipocalcemia. L'ipomagnesemia può anche essere associata a ipokaliemia.

Dal sistema psichico

Non comune: insonnia.

Raro: eccitazione, confusione mentale, depressione.

Molto raro: aggressività, allucinazioni.

Dal sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini, parestesia, sonnolenza.

Raro: alterazione del gusto.

Da organi della vista

Non comune: visione offuscata.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio

Non comune: vertigini.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Raro: broncospasmo.

Dal sistema gastrointestinale

Comune: dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi gastrici fundici (benigni).

Non comune: secchezza della bocca.

Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.

Frequenza non nota: colite microscopica.

Dal sistema epatobiliare

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Raro: epatite con o senza ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con malattia epatica preesistente.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni nel sito di somministrazione*.

Non comune: dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilità.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Non comune: fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: artralgia, mialgia.

Molto raro: debolezza muscolare.

Da reni e sistema urinario

Molto raro: nefrite interstiziale (in alcuni pazienti contemporaneamente con insufficienza renale).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Raro: malessere, sudorazione aumentata.

* Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con dosi elevate somministrate per 3 giorni (72 ore).

Sono stati segnalati casi isolati di alterazioni visive irreversibili in pazienti gravemente malati che ricevevano iniezioni endovenose di omeprazolo (razemato), specialmente ad alte dosi, ma non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati da studi sull'uso di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono state osservate nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 flacone con polvere in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.