Paradin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PARADIN PARADYN

Composizione:

Principio attivo: paracetamolo;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di paracetamolo;

Eccipienti: glucosio monoidrato; acido acetico; acetato di sodio triidrato; citrato di sodio diidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore o giallo pallido (giallo paglierino).

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgésici e antipiretici. Codice ATC N02BE01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo esatto delle proprietà analgesiche e antipiretiche del paracetamolo non è ancora stato completamente chiarito; può coinvolgere un effetto centrale e periferico.

Il paracetamolo assicura un sollievo dal dolore entro 5-10 minuti dall'amministrazione. Il picco dell'effetto analgesico si raggiunge entro 1 ora e la durata di tale effetto è generalmente di 4-6 ore.

Il paracetamolo riduce la temperatura corporea entro 30 minuti dall'amministrazione; l'effetto antipiretico dura almeno 6 ore.

Farmacocinetica.

Adulti

Assorbimento

Dopo somministrazione singola o ripetuta entro 24 ore di dosi fino a 2 g, la farmacocinetica del paracetamolo è lineare.

La biodisponibilità dopo infusione endovenosa di 500 mg e 1 g di paracetamolo è equivalente a quella dopo somministrazione di 1 g e 2 g di propacetamolo (che contiene rispettivamente 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge alla fine dell'infusione di 15 minuti con 500 mg o 1 g di paracetamolo e corrisponde rispettivamente a 15 µg/ml o 30 µg/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 l/kg. Il paracetamolo si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di 1 g di paracetamolo, un livello significativo di concentrazione (circa 1,5 µg/ml) è stato riscontrato nel liquido cefalorachidiano entro 20 minuti dall'infusione.

Metabolismo

Il paracetamolo è ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso due principali vie: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest'ultima via si satura rapidamente a dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola parte (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 con formazione di un metabolita intermedio (N-acetilbenzoichinoneimina), che in condizioni normali viene rapidamente neutralizzato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine dopo legame con la cisteina e l'acido mercapturico. Tuttavia, in caso di avvelenamento massivo, la quantità di questo metabolita tossico aumenta.

Eliminazione

I metaboliti del paracetamolo sono eliminati principalmente attraverso le urine. Entro 24 ore, il 90% della dose somministrata viene escreto dai reni, prevalentemente come glucuronide (60-80%) e solfato (20-30%). Meno del 5% viene escreto in forma immodificata. Il tempo di dimezzamento è di 2,7 ore, il clearance totale è di 18 l/ora.

Neonati, lattanti e bambini

La farmacocinetica del paracetamolo nei lattanti e nei bambini è quasi identica a quella negli adulti, con l'eccezione di un tempo di dimezzamento plasmatico più breve (1,5-2 ore). Nei neonati, il tempo di dimezzamento è più lungo rispetto ai lattanti, pari a circa 3,5 ore. Rispetto agli adulti, nei neonati, lattanti e bambini fino ai 10 anni di età si osserva una ridotta coniugazione con l'acido glucuronico.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici in base all'età (clearance standardizzato,*

CLstd/Forale (l•h-1 70 kg-1))

*CLstd – stima del gruppo di pazienti riguardo al clearance (CL).

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale

Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10-30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente rallentata e il tempo di dimezzamento varia da 2 a 5,3 ore. La velocità di eliminazione dei glucuronidi e dei solfati nei pazienti con grave insufficienza renale è tre volte più lenta rispetto ai volontari sani. Pertanto, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere aumentato a 6 ore.

Pazienti anziani

La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo nei pazienti anziani non sono modificati. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine del dolore di intensità moderata, in particolare nel periodo postoperatorio, e trattamento a breve termine delle reazioni ipertermiche, quando l'applicazione endovenosa è clinicamente giustificata o altri percorsi di somministrazione non sono accettabili.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al paracetamolo, al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo) o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale. Grave insufficienza epatocellulare.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il probenecid provoca una riduzione quasi del doppio della clearance del paracetamolo inibendo la sua coniugazione con l'acido glucuronico. Quando il paracetamolo viene somministrato contemporaneamente al probenecid, occorre valutare l'opportunità di ridurre la dose di paracetamolo.

Il salicilammide può prolungare l'emivita del paracetamolo.

È necessario prestare cautela quando si somministra il paracetamolo contemporaneamente a farmaci che inducono enzimi. Tali farmaci includono, ma non sono limitati a questi, barbiturici, isoniazide, carbamazepina, rifampicina ed etanolo (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

L'assunzione contemporanea di paracetamolo (4 g al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può provocare lievi variazioni dei valori del rapporto di normalizzazione internazionale (INR). In tal caso, è necessario effettuare un controllo più frequente dei valori dell'INR durante il periodo di assunzione concomitante e per 1 settimana dopo l'interruzione del trattamento con paracetamolo.

Occorre prestare cautela nell'uso contemporaneo di paracetamolo e flucloxacillina, poiché la loro assunzione concomitante è associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta all'acidosi piruglutamminica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Avvertenza

Non appena possibile, si raccomanda di proseguire il trattamento con forme orali di analgesici.

Per evitare un sovradosaggio, è necessario accertarsi che altri medicinali prescritti non contengano paracetamolo o propacetamolo.

L’eccesso delle dosi raccomandate può provocare gravi alterazioni della funzionalità epatica. I segni e i sintomi clinici di danno epatico (tra cui epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colostatica, epatite citolitica) si manifestano generalmente solo dopo 2 giorni dall’assunzione del medicinale, con un picco di gravità solitamente tra i 4 e i 6 giorni. Il trattamento con antidoto deve essere effettuato il più rapidamente possibile (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per contenitore, cioè è praticamente privo di sodio.

Il paracetamolo può causare reazioni cutanee gravi. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni cutanee gravi e l’uso del medicinale deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

È stato riportato acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) dovuta ad acidosi da piruglutammico in pazienti con malattie gravi, come gravi alterazioni della funzionalità renale e sepsi o ipotrofia, o altre cause di deficit di glutathione (ad esempio alcolismo cronico), che sono stati trattati a lungo con paracetamolo a dosi terapeutiche o con una combinazione di paracetamolo e flucloxacillina.

In caso di sospetto di HAGMA dovuta ad acidosi da piruglutammico, si raccomanda l’interruzione immediata del paracetamolo e un attento monitoraggio del paziente. La misurazione del livello di 5-ossoproline nelle urine può essere utile per identificare l’acidosi da piruglutammico come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio.

Se il trattamento con flucloxacillina prosegue dopo l’interruzione del paracetamolo, si raccomanda di verificare l’assenza di segnali di HAGMA, poiché esiste la possibilità che la flucloxacillina mantenga il quadro clinico di HAGMA (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come per tutte le soluzioni per infusione confezionate in flaconi di vetro, è necessario prestare particolare attenzione durante l’infusione della soluzione, con particolare riguardo alla fine dell’infusione (vedere il paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con:

− insufficienza epatocellulare, sindrome di Gilbert;

− insufficienza renale grave (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Modalità e posologia di somministrazione»);

− alcolismo cronico;

− cachessia alimentare (riduzione della riserva di glutathione nel fegato dovuta a malnutrizione cronica, anoressia, bulimia o cachessia);

− disidratazione;

− deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (possibile insorgenza di anemia emolitica).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’esperienza clinica relativa all’amministrazione endovenosa di paracetamolo è limitata. Tuttavia, i dati epidemiologici relativi alle dosi terapeutiche di paracetamolo per via orale indicano l’assenza di effetti negativi sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. I risultati degli studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. In caso di necessità clinica, il paracetamolo può essere utilizzato durante la gravidanza, ma deve essere somministrato alla dose efficace più bassa, per il periodo più breve possibile e con la frequenza minima necessaria.

Allattamento

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Non sono state osservate reazioni avverse nei neonati con l’uso di paracetamolo durante l’allattamento. Pertanto, il paracetamolo può essere utilizzato nelle donne che allattano.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non ci sono dati disponibili.

Modalità e dosi di somministrazione.

Via di somministrazione endovenosa del medicinale

Il flacone da 100 ml è indicato solo per adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo superiore a 33 kg.

Il flacone da 50 ml è indicato solo per neonati a termine, neonati, bambini in età prescolare e bambini con un peso corporeo fino a 33 kg.

Dosi

Tabella 2

Dosaggio in base al peso corporeo del paziente

*Neonati pretermine: dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale nei neonati pretermine non sono disponibili (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

**I pazienti con peso inferiore richiedono volumi minori. L'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere di almeno 4 ore. Entro 24 ore non è possibile somministrare più di 4 dosi.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni nei pazienti con grave insufficienza renale deve essere di almeno 6 ore.

*** Dose massima giornaliera: la dose massima giornaliera indicata nella tabella sopra riportata si riferisce ai pazienti che non assumono altri medicinali contenenti paracetamolo; in caso contrario, la dose giornaliera deve essere adeguatamente aggiustata tenendo conto di tali medicinali.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale è necessario rispettare l'intervallo minimo tra ogni somministrazione del medicinale, ossia:

Insufficienza epatica

Nei pazienti con malattia epatica cronica o attiva compensata, insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (basse riserve epatiche di glutatione), disidratazione, sindrome di Gilbert e con peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose massima giornaliera non deve superare i 3 g (vedere il paragrafo «Istruzioni particolari per l’uso»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è generalmente necessaria alcuna modifica posologica.

Modalità di somministrazione

Al fine di evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), è necessario calcolare con attenzione le dosi prescrivendo e somministrando il medicinale Paradin, soluzione per infusione. Tale confusione può causare un sovradosaggio accidentale e persino esiti letali. Nelle prescrizioni mediche devono essere indicati chiaramente il dosaggio totale sia in milligrammi che in millilitri.

La soluzione di paracetamolo deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 15 minuti.

Pazienti con peso corporeo ≤ 10 kg:

• Il contenitore di Paradin non deve essere appeso per l’infusione a causa del piccolo volume di medicinale da somministrare.
• Il volume da iniettare deve essere prelevato dal contenitore e può essere somministrato non diluito oppure diluito (una parte di medicinale a nove parti di soluzione diluente) in soluzione di sodio cloruro 0,9% o in soluzione di glucosio 5%, e somministrato nell’arco di 15 minuti.

La soluzione diluita deve essere utilizzata entro 1 ora dalla sua preparazione (incluso il tempo di infusione).

• Per misurare la dose richiesta in base al peso corporeo del bambino, si deve usare una siringa da 5 ml o 10 ml. Tuttavia, tale dose non deve superare i 7,5 ml.
• È obbligatorio seguire le raccomandazioni relative alla posologia.

Per prelevare la soluzione, si deve utilizzare un ago da 0,8 mm (ago calibro 21) inserito verticalmente nel punto specifico del tappo.

Come per qualsiasi altra soluzione per infusione fornita in contenitori con aria all’interno, è necessario monitorare attentamente l’infusione indipendentemente dal metodo di somministrazione, prestando particolare attenzione alla fine dell’infusione. Questa precauzione è particolarmente importante quando l’infusione viene somministrata in vene centrali, al fine di evitare l’insorgenza di embolia gassosa.

Bambini

Il contenitore da 100 ml è destinato esclusivamente ai bambini con peso corporeo superiore a 33 kg. Il contenitore da 50 ml è destinato esclusivamente ai neonati a termine, neonati, lattanti e bambini con peso corporeo superiore a 10 kg e fino a 33 kg.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei neonati pretermine.

Sovradosaggio

Esiste il rischio di danno epatico (compreso epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica), specialmente negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con malattie epatiche, nei casi di alcolismo cronico, nei pazienti con malnutrizione cronica e nei pazienti che assumono induttori enzimatici. Il sovradosaggio può essere letale in questi casi.

I sintomi compaiono entro le prime 24 ore e si manifestano con nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale.

Un sovradosaggio di 7,5 g o più di paracetamolo in un’unica somministrazione negli adulti, oppure di 140 mg/kg di peso corporeo in un’unica somministrazione nei bambini, provoca citolisi epatica, che può portare a necrosi completa e irreversibile, causando insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare a coma ed esito letale.

Contemporaneamente si osserva un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattato deidrogenasi e della bilirubina, insieme a una riduzione del livello di protrombina, che può manifestarsi entro 12-48 ore dall’assunzione. I sintomi clinici di danno epatico si manifestano generalmente dopo circa 2 giorni e raggiungono il picco tra i 4 e i 6 giorni.

Trattamento:

• ricovero immediato;
• determinazione quanto più precoce possibile, prima dell’inizio del trattamento, della concentrazione plasmatica di paracetamolo dopo il sovradosaggio;
• somministrazione endovenosa o orale dell’antidoto N-acetilcisteina (NAC), preferibilmente entro 10 ore dal sovradosaggio. La NAC può essere somministrata anche dopo le 10 ore dal sovradosaggio, ma in questo caso il trattamento sarà più prolungato;
• terapia sintomatica;
• prima dell’inizio del trattamento devono essere effettuati esami epatici e ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi i livelli delle transaminasi epatiche tornano alla normalità entro una-due settimane con completo recupero della funzione epatica. In alcuni casi può rendersi necessaria la trapianto epatico.

Effetti indesiderati.

Come in tutti i prodotti a base di paracetamolo, le reazioni avverse al farmaco si verificano molto frequentemente (≥ 1/10), frequentemente (da ≥ 1/100 a < 1/10), occasionalmente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raramente (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raramente (< 1/10000) e con frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sono descritte di seguito:

*Sono stati riportati casi molto rari di reazioni di ipersensibilità, che vanno da semplici eruzioni cutanee o orticaria fino allo shock anafilattico, e richiedono l'interruzione del trattamento.

**Esperienza post-marketing con l'uso concomitante di paracetamolo e flucloxacillina; generalmente in presenza di fattori di rischio (vedere la sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

***Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni cutanee, che richiedono l'interruzione del trattamento.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Acidosi metabolica con gap anionico elevato

Casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta all'acidosi da pirrolidone carbossilico sono stati osservati con l'uso di paracetamolo in pazienti con fattori di rischio (vedere la sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). L'acidosi da pirrolidone carbossilico può verificarsi a causa dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Periodo di validità. 18 mesi. La soluzione aperta non deve essere conservata.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Paradin non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

50 ml o 100 ml in una busta; la busta in un imballaggio protettivo in foglia metallica; 1 o 12 confezioni in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Infomed Fluids S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Bulevardul Theodor Pallady, nr. 50, sector 3, Bucarest, 032266, Romania.