Paracetamolo Novopharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Paracetamolo Novopharm (PARACETAMOL-NOVOFARM)

Composizione:

principio attivo: paracetamolo;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di paracetamolo;

eccipienti: mannitolo (E 421), sodio citrato, acido acetico glaciale, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o di colore arancio pallido (la percezione può variare), priva di particelle.

Osmolarità teorica 305 mOsmol/l; pH 4,5–5,5.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici e antipiretici. Codice ATC N02BE01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meccanismo esatto degli effetti analgesici e antipiretici del paracetamolo non è ancora stato completamente chiarito; potrebbe includere un'azione centrale e periferica.

Effetti farmacodinamici

Il paracetamolo inizia ad esercitare un effetto analgesico entro 5-10 minuti dall'inizio dell'infusione. L'effetto analgesico massimo si raggiunge entro 1 ora e la durata di tale effetto è generalmente di 4-6 ore.

Il paracetamolo riduce la temperatura corporea elevata entro 30 minuti dall'inizio dell'infusione, e l'effetto antipiretico dura almeno 6 ore.

Farmacocinetica

Adulti

Assorbimento. La farmacocinetica del paracetamolo è linearmente dipendente dalla dose fino a 2 g, sia dopo somministrazione singola che multipla entro 24 ore.

La biodisponibilità del paracetamolo dopo infusione endovenosa alle dosi di 500 mg e 1 g è simile a quella osservata dopo infusione di 1 g e 2 g di propacetamolo (che contiene rispettivamente 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione massima plasmatica di paracetamolo (Cmax) osservata alla fine di un'infusione endovenosa di 15 minuti di 500 mg e 1 g di paracetamolo è rispettivamente di 15 µg/ml e 30 µg/ml.

Distruzione. Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 l/kg. Il paracetamolo si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di 1 g di paracetamolo, si è osservata una concentrazione significativa di paracetamolo nel liquido cerebrospinale (circa 1,5 µg/ml), a partire dal 20° minuto dopo l'infusione.

Metabolismo. Il paracetamolo è ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso due principali vie: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest'ultima via si satura rapidamente con dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un metabolita reattivo (N-acetilbenzochinonimmina), che, nelle normali condizioni di uso, viene rapidamente neutralizzato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine dopo coniugazione con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, in caso di grave sovradosaggio, la quantità di questo metabolita tossico aumenta.

Eliminazione. I metaboliti del paracetamolo sono eliminati principalmente attraverso le urine. Il 90% della dose somministrata viene eliminato entro 24 ore, prevalentemente come coniugati glucuronidi (60–80%) e solfati (20–30%). Meno del 5% viene eliminato immodificato. L'emivita plasmatica è di 2,7 ore e il clearance totale è di 18 l/ora.

Bambini

I parametri farmacocinetici del paracetamolo nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione dell'emivita plasmatica, che è leggermente più breve (da 1,5 a 2 ore) rispetto agli adulti. Nei neonati, l'emivita plasmatica è più lunga rispetto ai bambini, pari a circa 3,5 ore. Nei neonati e nei bambini fino ai 10 anni di età, viene escreta una quantità significativamente minore di coniugati glucuronidi e una maggiore quantità di coniugati solfati rispetto agli adulti.

Tabella 1

Valori farmacocinetici in base all'età

(clearance standardizzato, CLstd*/Forale (l × h–1 × 70 kg–1))

*CLstd — stima del clearance per la popolazione

Categorie particolari di pazienti

Insufficienza renale

In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente rallentata, con un'emivita compresa tra 2 e 5,3 ore.

La velocità di eliminazione dei coniugati glucuronidi e solfati è 3 volte più lenta nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale rispetto alle persone sane. Pertanto, nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere aumentato a 6 ore (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Pazienti anziani

La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo nei pazienti anziani non subiscono variazioni. Non è necessario modificare il dosaggio del medicinale in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine del dolore di intensità media, in particolare nel periodo postoperatorio, e trattamento a breve termine delle reazioni febbrili, quando l'applicazione endovenosa è clinicamente giustificata o altri metodi di somministrazione non sono accettabili.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al paracetamolo, al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza epatica grave.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il probenecid riduce del doppio il clearance del paracetamolo inibendo la sua coniugazione con l'acido glucuronico. Nel caso di somministrazione concomitante di paracetamolo e probenecid, si deve prendere in considerazione l'opportunità di ridurre la dose di paracetamolo.

Il salicilammide può prolungare l'emivita di eliminazione del paracetamolo.

È necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante del medicinale con induttori enzimatici (vedere sezione «Sovradosaggio»).

La somministrazione concomitante di paracetamolo (4000 mg al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può indurre una lieve variazione del rapporto normale internazionale (INR). In tal caso, è necessario monitorare l'INR durante il periodo di somministrazione concomitante e per una settimana dopo l'interruzione del trattamento con paracetamolo.

È necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di paracetamolo con flucloxacillina, poiché tale associazione è correlata ad acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da piruglutammico, specialmente in pazienti con fattori di rischio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

L'uso prolungato o frequente del medicinale non è raccomandato. Si deve utilizzare la forma orale di paracetamolo non appena questa via di somministrazione diventa possibile.

L'uso del medicinale in dosi superiori a quelle raccomandate comporta il rischio di grave danno epatico. I segni e i sintomi clinici di danno epatico (in particolare epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colostatica, epatite citolitica) si manifestano generalmente solo dopo 2 giorni dall'assunzione del medicinale, con un picco di gravità che si verifica di solito tra il 4° e il 6° giorno. Il trattamento con antidoto deve essere effettuato il più rapidamente possibile (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con:

• insufficienza epatica, sindrome di Gilbert;
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• alcolismo cronico;
• malnutrizione cronica (riduzione delle riserve di glutatione nel fegato);
• disidratazione;
• deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (che può causare anemia emolitica).

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) dovuta ad acidosi da pirrolidonecarbossilico in pazienti con gravi patologie, come grave insufficienza renale e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre cause di deficit di glutatione (ad esempio alcolismo cronico), trattati con paracetamolo a dosi terapeutiche per un periodo prolungato o con associazione di paracetamolo e flucloxacillina. In caso di sospetto di HAGMA dovuta ad acidosi da pirrolidonecarbossilico, si raccomanda di interrompere immediatamente il paracetamolo e di effettuare un rigoroso monitoraggio. La misurazione del livello di 5-ossiprolina nelle urine può essere utile per identificare l'acidosi da pirrolidonecarbossilico come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/100 ml di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Un ampio numero di dati sull'uso del paracetamolo in donne in gravidanza non evidenzia alcun rischio di malformazioni o di tossicità fetale/neonatale. Gli studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini esposti al paracetamolo in utero non hanno fornito risultati conclusivi. In caso di necessità clinica, il paracetamolo può essere somministrato durante la gravidanza, ma deve essere utilizzato alla dose efficace più bassa, per il periodo più breve possibile e con la frequenza minima necessaria.

Allattamento

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo passa nel latte materno in quantità minime. Non sono stati riportati effetti indesiderati nei neonati. Pertanto, il paracetamolo può essere utilizzato dalle donne che allattano.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Nessun effetto significativo.

Modalità e dosi di somministrazione.

Da somministrare per via endovenosa.

Il medicinale in flacone da 100 ml è destinato esclusivamente ad adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo superiore a 33 kg.

Il dosaggio da somministrare dipende esclusivamente dal peso corporeo del paziente. Il volume somministrato non deve superare la dose stabilita. Se necessario, il volume richiesto deve essere diluito in un’adeguata soluzione per infusione prima della somministrazione oppure si deve utilizzare una pompa per infusione.

Tabella 2

Dosaggio in base al peso corporeo del paziente

* I pazienti con un peso corporeo inferiore richiedono volumi minori.

L'intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 4 ore. L'intervallo tra le somministrazioni per i pazienti con grave insufficienza renale deve essere di almeno 6 ore. Nel corso di 24 ore non devono essere somministrate più di 4 dosi.

** La dose massima giornaliera indicata si riferisce ai pazienti che non assumono altri medicinali contenenti paracetamolo; in caso contrario, la dose giornaliera deve essere adeguatamente aggiustata tenendo conto dell'uso di tali medicinali.

Pazienti con grave insufficienza renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) si raccomanda di ridurre la dose e di aumentare l'intervallo minimo tra ogni somministrazione a 6 ore (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, pazienti cronicamente malnutriti (basse riserve epatiche di glutatione), pazienti con disidratazione, sindrome di Gilbert, con peso corporeo inferiore a 50 kg

La dose massima giornaliera non deve superare i 3 g (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Il paracetamolo in soluzione deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 15 minuti.

Il medicinale deve essere utilizzato nella sua forma non diluita; tuttavia, se necessario, può essere diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) o una combinazione di queste soluzioni, fino a un rapporto di 1/10 rispetto al paracetamolo (un decimo del volume della soluzione di paracetamolo 10 mg/ml in nove decimi di solvente). In tal caso, la soluzione diluita deve essere utilizzata entro 1 ora dalla sua preparazione, inclusa la durata dell'infusione. Dopo aver collegato la fiala al sistema di infusione, l'infusione deve essere iniziata immediatamente. Per evitare contaminazione microbiologica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso monouso. Eventuali residui della soluzione non utilizzata devono essere smaltiti.

Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare l'assenza di particelle e variazioni di colore.

Quando si somministrano soluzioni per infusione, è necessario monitorare attentamente la procedura, specialmente alla fine dell'infusione, indipendentemente dal metodo di somministrazione. Il monitoraggio alla fine dell'infusione è particolarmente importante in caso di somministrazione endovenosa, al fine di evitare embolia gassosa.

Popolazione pediatrica

Il medicinale in flacone da 100 ml è indicato esclusivamente per bambini con peso corporeo superiore a 33 kg.

Sovradosaggio

Manifestazioni

Esiste il rischio di danno epatico (compreso epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica), in particolare negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con malattie epatiche, alcolismo cronico, malnutrizione cronica e nei pazienti che assumono farmaci in grado di indurre enzimi epatici. Il sovradosaggio può essere letale in questi pazienti.

I sintomi si manifestano generalmente entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale. È necessario intervenire immediatamente in caso di sovradosaggio da paracetamolo, anche in assenza di sintomi.

Un sovradosaggio con somministrazione singola di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti o con somministrazione singola di 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini può causare citolisi epatica, che può portare a necrosi epatica completa e irreversibile, con conseguente insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, fino al coma con esito letale. Concomitantemente si osserva un aumento dei livelli di transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT]), della lattato deidrogenasi e della bilirubina, insieme a una riduzione del tempo di protrombina, che può manifestarsi tra 12 e 48 ore dopo l'assunzione. I sintomi clinici di danno epatico si manifestano generalmente dopo circa due giorni e raggiungono il picco tra il 4° e il 6° giorno.

Trattamento

Ricovero immediato in ospedale.

Prima dell'inizio del trattamento e possibilmente il più presto possibile dopo il sovradosaggio, deve essere prelevato un campione di sangue per determinare la concentrazione plasmatica di paracetamolo.

Il trattamento comprende la somministrazione dell'antidoto N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa o orale, se possibile, entro 10 ore dal sovradosaggio. Tuttavia, l'NAC può offrire un certo grado di protezione anche oltre le 10 ore, anche se in questi casi è necessario un trattamento prolungato con NAC.

Trattamento sintomatico.

Gli esami della funzionalità epatica devono essere effettuati all'inizio del trattamento e ripetuti ogni 24 ore. Generalmente, i livelli delle transaminasi epatiche tornano alla normalità entro una-due settimane, con completo recupero della funzione epatica. In alcuni casi può essere necessario un trapianto epatico.

Effetti indesiderati.

Nella tabella 3 riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Paracetamolo Novopharm. La frequenza è definita come segue: raro: da ≥ 1/10000 a < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza non nota: non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Tabella 3

• Sono stati riportati casi molto rari di reazioni di ipersensibilità — da semplici eruzioni cutanee o orticaria fino a shock anafilattico — che richiedono l’interruzione del trattamento.
  • Casi isolati.
    • Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni cutanee che hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
      • Nel periodo post-commercializzazione, in seguito a somministrazione contemporanea di paracetamolo e floxacillina; generalmente in presenza di fattori di rischio.

Descrizione di singole reazioni avverse

Acidosi metabolica con intervallo anionico elevato

Sono stati osservati casi di acidosi metabolica con intervallo anionico elevato come conseguenza dell’acidosi da piruglutammato in pazienti con fattori di rischio che assumevano paracetamolo (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L’acidosi da piruglutammato può verificarsi come conseguenza dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Durante gli studi clinici, sono state frequentemente riportate reazioni avverse nel sito di iniezione (dolore e sensazione di bruciore).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere mescolato con altre soluzioni, eccetto quelle indicate nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Confezionamento. 100 ml in flacone; 1 flacone in confezione.

Produttore. Società con responsabilità limitata «Novopharm-Biosintez».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 11700, Oblast’ di Žytomyr, distretto di Zvyahel’, città di Zvyahel’, via Žytomyrs’ka, 38.