Ovestin®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE OVESTIN®

Composizione:

Principio attivo: estriolo;

1 suppositorio contiene 0,5 mg di estriolo;

Eccipienti: grasso solido con additivi (grasso solido, etere macrogol cetoestearilico e gliceril ricinoleato).

Forma farmaceutica. Supposte vaginali.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: supposte di colore bianco, forma a siluro; superficie esterna e superficie sezionata lungo l'asse longitudinale lisce.

Gruppo farmacoterapeutico. Estrogeni naturali e semisintetici.

Codice ATC G03C A04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Ovestin® contiene l'estriolo, un ormone femminile naturale. A differenza di altri estrogeni, l'estriolo ha un'azione di breve durata. Compensa la ridotta produzione endogena di estrogeni. Nel caso di vaginite atrofica, l'estriolo somministrato per via vaginale normalizza l'epitelio urogenitale e favorisce il ripristino della normale flora microbica e del fisiologico valore di pH vaginale.

Trattamento dei sintomi vaginali da carenza di estrogeni: l'estrogeno somministrato per via vaginale allevia i sintomi di vaginite atrofica causati dalla carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.

Informazioni ottenute dagli studi clinici

• Il miglioramento dei sintomi vaginali è stato osservato già nelle prime settimane di trattamento.
• Emorragie vaginali dopo il trattamento con Ovestin® si sono verificate solo raramente. In caso di comparsa di sanguinamento vaginale durante l'uso dei supposte Ovestin®, la paziente deve consultare il medico. È sempre necessario determinare la causa di eventuali emorragie vaginali durante la terapia farmacologica (vedere il paragrafo «*Precauzioni per l'uso*»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La somministrazione intravaginale di estriolo garantisce una biodisponibilità ottimale nel sito d'azione. L'estriolo viene inoltre assorbito nel circolo sistemico, come dimostrato dall'aumento rapido della concentrazione di estriolo non coniugato nel plasma.

Distribuzione

La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1–2 ore dall'applicazione. Dopo somministrazione vaginale di estriolo alla dose di 0,5 mg, il valore di Cmax era di circa 100 pg/ml, la concentrazione minima (Cmin) di circa 25 pg/ml e la concentrazione media (Caverage) di circa 70 pg/ml. Dopo 3 settimane di somministrazione giornaliera di estriolo 0,5 mg, Caverage si riduce a 40 pg/ml.

In uno studio clinico, la concentrazione media nel plasma misurata 12 ore dopo l'applicazione della crema di estriolo durante 12 settimane di trattamento era di 8,5 pg/ml (intervallo interquartile 3,3–24,3). Dopo un trattamento tre volte alla settimana per 21 mesi, la concentrazione media di estriolo nel siero delle pazienti con andamento cronico della malattia era di 5,5 pg/ml (intervallo interquartile 1,9–10,2).

Biotrasformazione

Quasi tutto l'estriolo nel plasma (90 %) è legato all'albumina e, a differenza di altri estrogeni, si lega quasi esclusivamente in modo trascurabile alla globulina legante gli ormoni sessuali. Il metabolismo dell'estriolo avviene principalmente attraverso processi di coniugazione e deconiugazione durante la circolazione enteropatica.

Eliminazione

Poiché l'estriolo è un prodotto metabolico finale, viene eliminato principalmente sotto forma coniugata attraverso le urine. Solo una piccola parte (circa il 2 %) viene escreta con le feci, prevalentemente come estriolo non coniugato. L'emivita dopo somministrazione vaginale è di circa 6–9 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dei sintomi di atrofia vaginale causata da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.
• Trattamento pre- e postoperatorio delle donne in postmenopausa sottoposte a interventi chirurgici vaginali.
• Come trattamento di supporto nella diagnosi in caso di striscio cervicale dubbio (classe IIIa secondo il test di Papanicolaou) nelle donne in postmenopausa, quando vengono riscontrate cellule patologiche indicative di atrofia epiteliale.

Controindicazioni.

• Carcinoma mammario accertato, presente in anamnesi o sospetto.
• Neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni accertate o sospette (ad esempio, carcinoma dell’endometrio).
• Emorragia vaginale di etiologia non definita.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa (TEV) attuale o in anamnesi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Alterazioni trombofiliche accertate (ad esempio, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina; vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Tromboembolia arteriosa attiva o recentemente verificatasi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico).
• Malattia epatica in fase attiva o malattia epatica in anamnesi, dopo la quale i parametri di funzionalità epatica non sono tornati alla normalità.
• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Grazie all’applicazione vaginale e all’assorbimento sistemico minimo, interazioni clinicamente significative con il medicinale Ovestin® sono improbabili. Tuttavia, si deve considerare la possibile interazione con altri medicinali vaginali locali.

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato quando questi vengono assunti contemporaneamente a farmaci in grado di indurre enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, ad esempio con farmaci anticonvulsivanti (in particolare fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), agenti antibatterici/antivirali (in particolare rifampicina, rifabutina, nevirapina ed efavirenz), nonché prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Il ritonavir e il nelfinavir sono noti inibitori potenti, ma al contrario possono manifestare proprietà induttive quando somministrati insieme a ormoni steroidei.

Un aumento clinicamente significativo del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell’efficacia di Ovestin® e a modificazioni del quadro emorragico.

Caratteristiche d'uso.

Per il trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, la terapia sostitutiva con estrogeni (TSE) deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. È necessario effettuare una valutazione accurata dei rischi e dei benefici almeno una volta all'anno e proseguire la TSE solo fintanto che i benefici superano i rischi.

Informazioni limitate sono disponibili sui rischi associati alla TSE nel trattamento della menopausa precoce. Tuttavia, a causa del rischio assoluto inferiore in questo gruppo di donne più giovani, il rapporto benefici/rischi risulta più favorevole rispetto alle donne più anziane.

Visita medica / controllo medico successivo

Prima di iniziare o riprendere un ciclo di TSE, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi personale e familiare della paziente. Durante la visita medica (inclusi esame pelvico e mammella), si devono considerare l'anamnesi della paziente, le controindicazioni e le precauzioni d'uso del farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»). Durante il trattamento, si raccomandano controlli medici periodici, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali della paziente. Le pazienti devono essere informate che devono riferire al medico o all'infermiere qualsiasi cambiamento nelle mammelle (vedi sezione «Cancro al seno» più avanti). Si raccomanda di effettuare esami di controllo, compresi metodi di imaging come la mammografia, in conformità con le attuali pratiche di screening, adattate alle esigenze specifiche della singola paziente.

Condizioni che richiedono monitoraggio medico

Se una qualsiasi delle seguenti condizioni è presente attualmente, è stata presente in passato e/o si è aggravata durante la gravidanza o con un altro trattamento ormonale, la paziente richiede un monitoraggio aggiuntivo. Si deve considerare che tali condizioni potrebbero ricomparire o aggravarsi durante il trattamento con Ovestin®. Tali condizioni includono:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosi;
• fattori di rischio per tromboembolia (vedi «Tromboembolia venosa»);
• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio familiarità di primo grado per carcinoma mammario;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (ad esempio adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi «Iperplasia e cancro dell'endometrio»);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi.

Motivi per l'interruzione immediata del trattamento

La TSE deve essere interrotta immediatamente in caso di comparsa di una controindicazione o delle seguenti situazioni:

• ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• nuova comparsa di emicrania;
• gravidanza.

Iperplasia e cancro dell'endometrio

In donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia e carcinoma dell'endometrio aumenta con la terapia a lungo termine a base di soli estrogeni sistemici.

Con l'uso di Ovestin®, crema vaginale o supposte, l'esposizione sistemica all'estriolo rimane prossima al range postmenopausale normale quando somministrato due volte a settimana; pertanto, la combinazione con un progestinico non è raccomandata.

La sicurezza di un uso prolungato (oltre un anno) o ripetuto di estrogeni vaginali somministrati localmente, in termini di effetto sull'endometrio, non è nota. Pertanto, in caso di trattamento ripetuto, la terapia deve essere riesaminata almeno una volta all'anno.

La stimolazione esclusivamente estrogenica della TSE può portare a trasformazione pre-maligna o maligna di foci residui di endometriosi. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso di questo farmaco in donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, se noto che residui di endometriosi sono presenti.

Se si verificano sanguinamenti o secrezioni ematiche in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve indagare la causa, che potrebbe richiedere una biopsia dell'endometrio per escludere una neoplasia maligna dell'endometrio.

Per prevenire la stimolazione dell'endometrio, la dose giornaliera non deve superare 1 supposta (0,5 mg di estriolo). Non si deve utilizzare questa dose massima per più di alcune settimane (massimo 4 settimane). Uno studio epidemiologico ha mostrato che un trattamento prolungato con basse dosi di estriolo per via orale (ma non con estriolo vaginale) può aumentare il rischio di carcinoma dell'endometrio. Questo rischio aumenta proporzionalmente alla durata del trattamento e scompare entro un anno dall'interruzione. L'aumento del rischio riguarda soprattutto tumori meno invasivi e altamente differenziati.

Le seguenti informazioni sui rischi sono associate alla TSE sistemica e sono meno rilevanti per Ovestin®, crema vaginale e supposte, nei quali l'esposizione sistemica all'estriolo rimane prossima al range postmenopausale normale quando somministrato due volte a settimana. Tuttavia, questi rischi devono essere considerati in caso di uso prolungato o ripetuto di questo medicinale.

Cancro al seno

I risultati di un ampio meta-analisi di studi epidemiologici indicano che l'applicazione vaginale di estrogeni a basse dosi non aumenta il rischio di carcinoma mammario in donne senza anamnesi di tale patologia. Il rischio di recidiva in donne con anamnesi di carcinoma mammario è sconosciuto.

Non è noto se l'uso di estriolo comporti lo stesso rischio. In alcuni studi epidemiologici di tipo "caso-controllo", l'uso di estriolo, a differenza di altri estrogeni, non è stato associato a un aumento del rischio di cancro al seno. Tuttavia, il significato clinico di questi dati non è noto.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto meno frequente del cancro al seno. Un ampio meta-analisi di studi epidemiologici indica un leggero aumento del rischio in donne sottoposte a monoterapia estrogenica sistemica, che diventa evidente dopo cinque anni di trattamento e successivamente diminuisce dopo l'interruzione della terapia.

Tromboembolia venosa (TEV)

La terapia sostitutiva ormonale sistemica aumenta il rischio di TEV (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. Questo rischio è maggiore durante il primo anno di TSE, poi diminuisce (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con patologie note associate a disordini trombofilici hanno un rischio aumentato di TEV, e la TSE può aumentare ulteriormente questo rischio. Pertanto, la TSE è controindicata in queste pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»). Fattori di rischio generali per TEV: uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici importanti, immobilizzazione prolungata, obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²), gravidanza, periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Non esiste un consenso univoco sul ruolo della varicosi nello sviluppo di TEV.

Come per tutti i pazienti dopo un intervento chirurgico, si devono adottare misure preventive per evitare la TEV dopo un intervento chirurgico. Se l'immobilizzazione prolungata è inevitabile dopo un intervento elettivo, si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia sostitutiva ormonale 4-6 settimane prima dell'intervento. La terapia può essere ripresa solo dopo completo recupero della mobilità.

Alle donne senza anamnesi di TEV, ma con familiari di primo grado che hanno avuto trombosi in giovane età, si dovrebbe offrire uno screening dopo un'accurata spiegazione dei suoi limiti (questo screening identifica solo una parte dei disordini trombofilici). Se vengono individuati disordini trombofilici ereditari associati a trombosi nei familiari o particolarmente gravi (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C, o combinazioni di questi), la TSE è controindicata.

In donne già sottoposte a terapia anticoagulante cronica, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento.

Se si verifica una TEV dopo l'inizio del trattamento con Ovestin®, il trattamento deve essere interrotto. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di possibile tromboembolia (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (MC)

Solamente estrogeni

Studi randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di MC in donne isterectomizzate che hanno ricevuto TSE sistemica con soli estrogeni.

Ictus ischemico

Con la terapia estrogenica sistemica, il rischio di ictus ischemico aumenta di 1,5 volte. Il rischio relativo non varia con l'età o il tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio assoluto di ictus ischemico aumenta con l'età, anche il rischio complessivo di ictus ischemico nelle donne in TSE aumenta con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante di farmaci per il trattamento dell'epatite C

Negli studi clinici in cui pazienti con infezione da virus dell'epatite C (HCV) ricevevano trattamento con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma si è verificato molto più frequentemente in donne che ricevevano farmaci contenenti etinilestradiolo. In donne che ricevevano altri estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come estradiolo, estriolo o estrogeni coniugati, l'aumento di ALT era simile a quello delle donne non trattate con estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne trattate con questi altri estrogeni, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di Ovestin® con questa terapia combinata.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, si richiede un monitoraggio attento nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Le donne con anamnesi di ipertrigliceridemia richiedono un monitoraggio particolare, poiché in rari casi, durante la terapia estrogenica in presenza di questa condizione, sono stati riportati episodi isolati di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi, che possono portare allo sviluppo di pancreatite.

Gli estrogeni esogeni possono causare o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Gli estrogeni aumentano il livello del globulina che lega la tiroxina, portando a un aumento dell'ormone tiroideo circolante totale, misurato come T4 legato a proteine (separazione cromatografica o dosaggio radioimmunologico) o T3 (dosaggio radioimmunologico). L'assorbimento della T3 con resina è ridotto, indicando un aumento della globulina legante la tiroxina (TBG). Le concentrazioni di T4 e T3 libere rimangono invariate. Possono aumentare i livelli di altri proteine leganti nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG), con conseguente aumento delle concentrazioni circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono invariate. Possono aumentare i livelli di altre proteine nel plasma (angiotensinogeno/sottostato della renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Non sono disponibili dati che dimostrino un miglioramento della funzione cognitiva con la TSE. Tuttavia, alcuni dati suggeriscono un aumento del rischio di demenza in donne che iniziano una TSE combinata continua o una monoterapia estrogenica all'età di 65 anni o più.

Quando utilizzate alle dosi raccomandate di mantenimento, le supposte di Ovestin® non influiscono sui risultati dei test ormonali di laboratorio.

Ovestin®, supposte vaginali, contiene macrogol cetostearil etere e gliceril ricinoleato.

Il macrogol cetostearil etere e il gliceril ricinoleato possono causare reazioni cutanee locali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Ovestin® non deve essere usato durante la gravidanza. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Ovestin®, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora, rilevanti per la valutazione degli effetti dell'esposizione accidentale agli estrogeni sul feto, non indicano effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Ovestin® non deve essere usato durante l'allattamento poiché l'estriolo passa nel latte materno e può ridurre la produzione di latte.

Fertilità

Ovestin® è indicato solo per il trattamento di donne in postmenopausa (naturale o chirurgica).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Ovestin® non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Ovestin® contiene un solo estrogeno, pertanto può essere somministrato per via vaginale sia a donne con utero che senza utero.

Dosi

All'inizio o durante il proseguimento del trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

• In caso di atrofia delle basse vie genitali urinarie: 1 supposta al giorno per le prime settimane (non oltre 4 settimane), seguita da una graduale riduzione della dose fino alla dose di mantenimento (non più di 1 supposta 2 volte alla settimana), in base al grado di riduzione dei sintomi.
• Per il trattamento pre- e postoperatorio delle donne in postmenopausa sottoposte a interventi chirurgici vaginali: 1 supposta al giorno per 2 settimane prima dell'intervento; 1 supposta 2 volte alla settimana per 2 settimane dopo l'intervento.
• Come trattamento di supporto nella diagnosi in caso di risultato dubbio nel tampone cervicale atrofico: 1 supposta ogni due giorni per una settimana prima del prelievo del successivo tampone.

In caso di dimenticanza della dose programmata, il medicinale deve essere somministrato non appena ci si ricorda, a meno che non sia già il giorno della dose successiva. In quest'ultimo caso, la dose dimenticata deve essere saltata e il trattamento deve proseguire secondo la normale schedulazione. Non somministrare due dosi nello stesso giorno.

Modalità di somministrazione

Le supposte vaginali Ovestin® devono essere introdotte nella vagina la sera prima di andare a dormire. La paziente deve introdurre la supposta in posizione sdraiata, il più profondamente possibile nella vagina.

Quando il medicinale Ovestin®, crema vaginale o supposte, viene utilizzato 2 volte alla settimana, l'esposizione sistemica all'estriolo rimane entro i limiti del normale intervallo postmenopausale; pertanto non è raccomandata una combinazione con un progestinico (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Per le donne che non seguono una terapia ormonale sostitutiva o che passano da un trattamento combinato continuo per la terapia ormonale sostitutiva, il trattamento con Ovestin® può essere iniziato in qualsiasi giorno. Le donne che passano da uno schema ciclico o sequenziale continuo di terapia ormonale sostitutiva devono iniziare il trattamento con Ovestin® il giorno successivo al termine del ciclo precedente.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

In caso di ingestione di una grande quantità del medicinale da parte di donne o ragazze, possono manifestarsi nausea, vomito e sanguinamento come sindrome da sospensione del trattamento. Non è noto un antidoto specifico. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati si verificano prevalentemente nel 3-10% delle pazienti in trattamento. Possono indicare un'eccessiva dose. Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati scompaiono dopo le prime settimane di trattamento. La frequenza di comparsa degli effetti indesiderati può variare in base all'indicazione, alla dose somministrata e all'uso concomitante di altri medicinali.

Per la valutazione degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie di frequenza: molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 - < 1/10), non frequenti (> 1/1000 - < 1/100), rari (> 1/10000 - < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sulla base di dati letterari e del monitoraggio post-commercializzazione sulla sicurezza, sono stati documentati i seguenti effetti indesiderati con l'uso di Ovestin®:

Classes/sistemi organici	Frequenza non nota
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Irritazione e prurito nel sito di somministrazione Sintomi simil-influenzali
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Disagio e dolore alle ghiandole mammarie Secrezioni emorragiche post-menopausali Secrezioni vaginali
Apparato gastrointestinale	Nausea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ritenzione idrica

Questi effetti indesiderati sono generalmente transitori, ma possono anche indicare l'uso di una dose eccessivamente elevata del medicinale.

Con il trattamento a base di estrogeni/progestinici si sono verificate anche altre reazioni avverse.

• Neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio carcinoma dell'endometrio (vedere ulteriori informazioni nelle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

• Malattie della colecisti.

• Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora emorragica.

• Possibile demenza a partire dai 65 anni (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Effetti di classe dei medicinali correlati alla terapia sistemica di sostituzione ormonale (HRT)

I seguenti rischi sono stati associati all'uso di HRT sistemica e riguardano in misura minore il medicinale Ovestin®, crema vaginale e supposte, nei quali l'esposizione sistemica all'estriolo rimane prossima al range post-menopausale normale quando utilizzati due volte alla settimana.

Rischio di sviluppo di cancro al seno

È stato osservato che nelle donne che assumono una terapia combinata di sostituzione ormonale (HRT) con estrogeni e progestinici per oltre 5 anni, il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta quasi di due volte.

Nelle pazienti sottoposte a terapia monocomponente con estrogeni, l'aumento del rischio è leggermente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che assumono preparazioni combinate di estrogeni e progestinici come HRT.

Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Di seguito sono riportati i risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio (WHI) e dello studio epidemiologico più ampio, lo «Studio del Milione di Donne» (MWS). «Studio del Milione di Donne» (MWS) – stima del rischio aggiuntivo di sviluppare un cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Tranche d'età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne non in terapia HRT per 5 anni*	Rischio relativo e IC 95%#	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne in terapia HRT per 5 anni (IC 95%)
Terapia ormonale sostitutiva con solo estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
# Rischio relativo generale. Il rischio relativo non è un valore costante, aumenta con la durata del trattamento. * Preso dal tasso iniziale di incidenza nei paesi sviluppati. Poiché i tassi iniziali di incidenza del cancro al seno nei paesi dell'UE possono variare, varia di conseguenza anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno.

Studio WHI negli Stati Uniti – rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Tranche d'età (anni)	Frequenza di insorgenza ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni	Rischio relativo (IC 95 %)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne che assumono TOS per 5 anni (IC 95 %)
Terapia ormonale sostitutiva con solo estrogeni (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 a 0)*
CEE: estrogeni coniugati equini * Studio WHI in donne con isterectomia, che non ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno.

Cancro ovarico

L'uso di terapia sistemica con ormoni (HRT) è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare un cancro ovarico (vedere sezione "Precauzioni per l'uso").

Un metanalisi di 52 studi epidemiologici ha dimostrato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente usano una HRT sistemica, rispetto alle donne che non hanno mai usato HRT (RR 1,43, IC 95% 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni, l'uso di HRT per 5 anni determina un caso aggiuntivo ogni 2000 donne. Tra le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non usano HRT, in 2 su 2000 viene diagnosticato un cancro ovarico nel periodo di 5 anni.

Rischio di TVP

Il rischio di sviluppare eventi tromboembolici venosi (VTE), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte con l'HRT sistemica. Lo sviluppo di VTE è più probabile durante il primo anno di trattamento con HRT (vedere sezione "Precauzioni per l'uso"). Di seguito sono riportati i risultati pertinenti dello studio WHI.

Studio WHI – rischio aggiuntivo di VTE dopo 5 anni di trattamento

Populatione per età (anni)	Frequenza di insorgenza ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni*	Rischio relativo (IC 95 %)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con ET per 5 anni (IC 95 %)
Terapia ormonale estrogenica orale con ET monoterapia*
50‒59	7	1,2 (0,6‒2,4)	1 (-3‒10)
* Studio condotto su donne con isterectomia

Rischio di sviluppare ictus ischemico

La terapia sistemica con estrogeni in monoterapia è associata a un aumento del rischio di ictus ischemico pari a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso di ET.

Il rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma poiché il rischio di base è fortemente influenzato dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne in terapia con ET aumenta con l'età (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali d'impiego»).

Dati combinati degli studi WHI – rischio aggiuntivo di ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento

Classe d'età (anni)	Frequenza di insorgenza ogni 1000 donne nel gruppo placebo durante 5 anni	Rischio relativo (95 % CI)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con THS per 5 anni (95 % CI)
50‒59	8	1,3 (1,1‒1,6)	3 (1‒5)
*Non è stata fatta distinzione tra ictus ischemico ed emorragico.

Signalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di mantenere aggiornato il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2-25 °C, in un luogo asciutto, protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

5 supposte in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Da banco.

Produttore.

Unither Industries.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Zona industriale Le Malcurle, 03800 Gannat, Francia.