ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO OVESTIN® (OVESTIN®)

Composizione:

Principio attivo: estriolo;

1 g di crema contiene 1 mg di estriolo;

Eccipienti: ottildodecanolo, cetilpalmitato, glicerolo, alcol cetilico, alcol stearilico, polisorbato 60, stearato di sorbitano, acido lattico, clorexidina, idrossido di sodio, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Crema vaginale.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa omogenea, uniforme, di consistenza cremosa, da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Preparazioni semplici di estrogeni naturali e semisintetici. Codice ATC G03C A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Ovestin® contiene l'estriolo, un ormone femminile naturale. A differenza di altri estrogeni, l'estriolo ha un'azione di breve durata. Compensa la riduzione della produzione endogena di estrogeni nelle donne. Nel caso di vaginite atrofica, l'estriolo somministrato per via vaginale normalizza l'epitelio del tratto genito-urinario e favorisce il ripristino della normale flora microbica e del pH fisiologico vaginale.

Trattamento dei sintomi vaginali da carenza di estrogeni: l'estrogeno somministrato per via vaginale allevia i sintomi della vaginite atrofica causata dalla carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.

Informazioni dagli studi clinici

Secondo i dati ottenuti negli studi clinici, il miglioramento dei sintomi vaginali si verifica entro le prime settimane di trattamento. Inoltre, secondo gli studi clinici, il sanguinamento vaginale durante il trattamento con Ovestin® si verifica solo raramente. In caso di comparsa di sanguinamento vaginale durante il trattamento con la crema vaginale Ovestin®, la paziente deve rivolgersi al proprio medico. Tutti i casi di sanguinamento vaginale durante l'uso del medicinale devono essere indagati (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»).

Farmacocinetica

Assorbimento

L'applicazione intravaginale di estriolo garantisce una biodisponibilità ottimale a livello del sito d'azione. L'estriolo viene inoltre assorbito nel circolo sistemico, come dimostrato dall'aumento rapido della concentrazione di estriolo non coniugato nel plasma.

Distribuzione

La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore dall'applicazione. Dopo somministrazione vaginale di estriolo alla dose di 0,5 mg, il valore di Cmax era di circa 100 pg/ml, la concentrazione minima nel plasma (Cmin) di circa 25 pg/ml e la concentrazione media (Caverage) di circa 70 pg/ml. Dopo 3 settimane di somministrazione vaginale giornaliera di estriolo alla dose di 0,5 mg, la Caverage si riduce a 40 pg/ml.

In uno studio clinico, la concentrazione media nel plasma, misurata 12 ore dopo l'applicazione della crema a estriolo dopo 12 settimane di trattamento, era di 8,5 pg/ml (intervallo interquartile 3,3–24,3). Dopo somministrazione del medicinale 3 volte alla settimana per 21 mesi, la concentrazione media di estriolo nel siero ematico nelle pazienti con andamento cronico della malattia era di 5,5 pg/ml (intervallo interquartile 1,9–10,2).

Biotrasformazione

Quasi tutto l'estriolo nel plasma (90%) si lega all'albumina plasmatica e, a differenza di altri estrogeni, si lega quasi per nulla al globulina legante gli ormoni sessuali. Il metabolismo dell'estriolo avviene principalmente tramite coniugazione e deconiugazione durante la circolazione enterogastrica.

Eliminazione

Poiché l'estriolo è un prodotto finale del metabolismo, viene eliminato principalmente in forma coniugata attraverso le urine. Solo una piccola parte (circa il 2%) viene escreta con le feci, prevalentemente come estriolo non coniugato. Il tempo di emivita dopo somministrazione vaginale è di circa 6–9 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dei sintomi di atrofia vaginale causata da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.
• Trattamento pre- e postoperatorio delle donne in postmenopausa sottoposte a interventi chirurgici vaginali.
• Come trattamento di supporto nella diagnosi in caso di sospetto di quadro atrofico nel tampone cervicale (tampone di tipo III secondo Papanicolaou) quando vengono rilevate cellule anomale indicative di atrofia epiteliale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità accertata verso il principio attivo o verso uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Carcinoma della mammella accertato, pregresso o sospettato.
• Neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni accertate o sospettate (ad esempio carcinoma dell’endometrio).
• Sanguinamento vaginale di etiologia sconosciuta.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa (TEV) in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Alterazioni trombofiliche accertate (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Tromboembolia arteriosa in atto o recentemente verificatasi (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico).
• Malattia epatica in fase acuta o malattia epatica pregressa con persistenza di valori alterati della funzionalità epatica.
• Porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Grazie all’applicazione vaginale e all’assorbimento sistemico minimo, interazioni clinicamente significative con Ovestin® sono improbabili. Tuttavia, si deve tenere conto delle possibili interazioni con altri medicinali vaginali topici.

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato quando questi vengono somministrati contemporaneamente a farmaci in grado di indurre gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare quelli del citocromo P450, come ad esempio i farmaci anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), gli agenti antibatterici/antivirali (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina ed efavirenz) e i prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Ritonavir e nelfinavir sono noti inibitori potenti, ma al contrario possono manifestare proprietà induttive quando somministrati con ormoni steroidei.

Un aumento clinicamente significativo del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell’efficacia di Ovestin® e a modifiche del pattern emorragico.

Caratteristiche d'uso.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausici, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo in caso di comparsa di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In ogni caso, è necessaria una valutazione accurata dei rischi e dei benefici almeno una volta all'anno e la TOS deve essere continuata solo finché i benefici superano i rischi.

Le evidenze riguardo ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Tuttavia, a causa del basso rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto tra benefici e rischi può risultare più favorevole rispetto alle donne di età superiore.

Visita medica/seguimento

Prima di iniziare o riprendere la TOS, è necessario esaminare attentamente la storia clinica personale e familiare della paziente. Durante la visita medica (inclusa l'esplorazione pelvica e delle mammelle) si devono considerare la storia clinica della paziente, le controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e le precauzioni d'uso. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli medici periodici, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali della paziente. Le donne devono essere informate riguardo ai cambiamenti nelle mammelle di cui devono riferire al medico o all'infermiere (vedi «Cancro al seno» più avanti). Si raccomanda di effettuare esami di screening, inclusa la mammografia, in conformità con le pratiche correnti, adattate alle esigenze specifiche della singola paziente.

Condizioni che richiedono monitoraggio medico

Nel caso in cui siano presenti le seguenti condizioni, o se in precedenza si sono manifestate e/o aggravate durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Si deve considerare che queste condizioni potrebbero recidivare o peggiorare durante il trattamento con Ovestin®, in particolare:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosi;
• disturbi tromboembolici o presenza di fattori di rischio (vedi «Tromboembolia venosa» più avanti);
• presenza di fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio familiarità di primo grado per il cancro al seno;
• aumento della pressione arteriosa;
• malattie epatiche (ad esempio, adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi «Iperplasia e cancro dell'endometrio» più avanti);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi.

Motivi per l'interruzione immediata del trattamento

La TOS deve essere interrotta immediatamente alla comparsa di una qualsiasi controindicazione, nonché nelle seguenti situazioni:

• insorgenza di ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• nuova comparsa di emicrania;
• gravidanza.

Iperplasia e cancro dell'endometrio

Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia e carcinoma dell'endometrio aumenta con la terapia a base di soli estrogeni sistemici prolungata nel tempo.

Con l'uso di Ovestin®, crema vaginale o supposte, l'esposizione sistemica all'estriolo rimane prossima al range postmenopausale normale quando si applica due volte alla settimana; pertanto, la combinazione con un progestinico non è raccomandata.

La sicurezza di un uso prolungato (oltre un anno) o ripetuto di estrogeni vaginali somministrati localmente, in termini di effetti sull'endometrio, non è nota. Pertanto, in caso di trattamenti ripetuti, la terapia deve essere riesaminata almeno una volta all'anno.

La stimolazione con sola terapia estrogenica può portare a una trasformazione pre-maligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, se noto che residuano focolai di endometriosi.

Se si verifica sanguinamento o secrezione ematica in qualsiasi momento durante il trattamento, è necessario indagare la causa, che potrebbe richiedere una biopsia dell'endometrio per escludere una neoplasia maligna dell'endometrio.

Per prevenire lo sviluppo di iperplasia endometriale, la dose giornaliera non deve superare una dose contenuta nell'applicatore (0,5 mg di estriolo) e questa dose massima non deve essere utilizzata per più di alcune settimane (massimo 4 settimane). Un singolo studio epidemiologico ha dimostrato che un trattamento prolungato con basse dosi di estriolo per via orale, ma non vaginale, può aumentare il rischio di cancro dell'endometrio. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e scompare entro un anno dal termine della terapia. L'aumento del rischio riguarda prevalentemente tumori meno invasivi e ad alto grado di differenziazione.

Le seguenti informazioni sui rischi si riferiscono alla TOS sistemica e sono meno rilevanti per Ovestin®, crema vaginale e supposte, nei quali l'esposizione sistemica all'estriolo rimane prossima al range postmenopausale normale quando si applica due volte alla settimana. Tuttavia, questi rischi devono essere considerati in caso di uso prolungato o ripetuto di questo medicinale.

Cancro al seno

I risultati di un'ampia meta-analisi di studi epidemiologici indicano che l'applicazione vaginale di estrogeni a basso dosaggio non aumenta il rischio di sviluppare carcinoma mammario in donne senza storia pregressa di tale patologia. Il rischio di recidiva nelle donne con precedente carcinoma mammario non è noto.

Non è noto se l'uso di estriolo comporti lo stesso rischio. In alcuni studi di popolazione di tipo «caso-controllo», l'uso di estriolo, a differenza di altri estrogeni, non è stato associato a un aumento del rischio di cancro al seno. Tuttavia, il significato clinico di questi dati non è noto.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto meno frequente rispetto al cancro al seno. Un'ampia meta-analisi di studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio nelle donne trattate con monoterapia estrogenica come TOS sistemica, evidente dopo cinque anni di trattamento, con riduzione successiva all'interruzione della terapia.

Tromboembolia venosa (TEV)

La terapia ormonale sostitutiva sistemica aumenta da 1,3 a 3 volte il rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il rischio di tali eventi è maggiore durante il primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con malattie note associate a disordini trombofilici hanno un rischio aumentato di TEV e la terapia ormonale sostitutiva può incrementare ulteriormente questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»). I fattori di rischio per TEV includono l'uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²), gravidanza, periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Non esiste un consenso univoco sul ruolo delle vene varicose nello sviluppo di TEV.

Come per tutti i pazienti post-operatori, devono essere adottate misure preventive per la prevenzione della TEV. Se l'immobilizzazione prolungata è inevitabile dopo un intervento elettivo, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima dell'intervento. La terapia può essere ripresa solo dopo completo recupero della mobilità.

Alle donne senza storia di TEV, ma con parenti di primo grado con trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'accurata consulenza sui suoi limiti (solo una parte dei disordini trombofilici è rilevabile con lo screening). Se viene diagnosticato uno stato trombofilico ereditario associato a trombosi in famiglia, o se lo stato è grave (ad esempio, deficit di antitrombina, proteina S o proteina C, o combinazione di disordini), la TOS è controindicata.

Per le donne già in trattamento con anticoagulanti continuativi, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio prima di iniziare la TOS.

Se si verifica una TEV dopo l'inizio del trattamento con Ovestin®, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di possibile tromboembolia (ad esempio, dolore e gonfiore doloroso alla gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (MC)

Solo estrogeni

Studi randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di MC in donne isterectomizzate trattate con TOS sistemica a base di soli estrogeni.

Ictus ischemico

Esistono dati che indicano un aumento del rischio di ictus ischemico di 1,5 volte con la terapia estrogenica sistemica. Il rischio relativo non varia con l'età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di ictus ischemico aumenta significativamente con l'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne in TOS aumenta con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante di farmaci per il trattamento dell'epatite C

Negli studi clinici in cui pazienti con infezione da virus dell'epatite C (HCV) hanno ricevuto trattamento con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma si è verificato molto più frequentemente nelle donne trattate con farmaci contenenti etinilestradiolo. Nelle donne trattate con altri estrogeni, diversi dall'etinilestradiolo, come estradiolo, estriolo e estrogeni coniugati, l'aumento di ALT è stato simile a quello delle donne non trattate con estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne trattate con questi altri estrogeni, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Ovestin® con questa terapia combinata.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, è necessario un monitoraggio attento nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale.

È necessario monitorare attentamente le donne con ipertrigliceridemia preesistente, poiché sono stati riportati rari casi di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi durante il trattamento con estrogeni, con conseguente pancreatite.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Gli estrogeni esogeni aumentano la concentrazione della globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento della quantità totale circolante di ormoni tiroidei, misurata come iodio legato alle proteine, livelli di T4 (misurati mediante analisi su colonne o RIA) o T3 (misurati mediante RIA). Il valore di fissazione della resina T3 diminuisce, indicando un aumento dei livelli di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non cambiano. I livelli di altri proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare nel siero, portando a un aumento corrispondente della concentrazione circolante di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono invariate. Possono aumentare anche i livelli di altre proteine plasmatiche (substrato dell'angiotensina-renina, α-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La TOS non migliora le funzioni cognitive. Esistono alcune evidenze di un aumento del rischio di demenza in donne che iniziano un trattamento continuativo con preparati combinati o solo estrogeni per TOS dopo i 65 anni.

L'uso del crema vaginale Ovestin® alla dose di mantenimento raccomandata non influenza i risultati dei test di funzionalità endocrina.

La crema Ovestin® contiene alcool cetilico e alcool stearilico. Questi possono causare reazioni cutanee locali (ad esempio, dermatite da contatto).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità

Ovestin® è indicato solo per il trattamento di donne in postmenopausa (naturale o chirurgica).

Gravidanza

Ovestin® non deve essere usato durante la gravidanza. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Ovestin®, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati degli studi epidemiologici finora condotti sull'effetto degli estrogeni sul feto non indicano teratogenicità o tossicità fetale.

Allattamento

Ovestin® non deve essere usato durante l'allattamento. L'estriolo passa nel latte materno e può ridurre la produzione di latte.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Ovestin® non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Ovestin® contiene solo estrogeni, pertanto può essere utilizzato sia da donne con utero presente sia da donne sottoposte a isterectomia.

Dosaggio

All'inizio del trattamento o nel proseguimento della terapia per i sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

In caso di atrofia dei distretti urogenitali inferiori:

1 dose al giorno per le prime settimane (massimo fino a 4 settimane), seguita da una graduale riduzione fino alla dose di mantenimento (ad esempio, massimo 1 dose 2 volte alla settimana), in base al grado di riduzione dei sintomi.

Per il trattamento pre- e postoperatorio nelle donne in postmenopausa sottoposte a interventi chirurgici vaginali:

1 dose al giorno per 2 settimane prima dell’intervento; 1 dose 2 volte alla settimana per 2 settimane dopo l’intervento.

Come trattamento di supporto per la diagnosi in caso di citogramma cervicale atrofico sospetto:

1 dose ogni due giorni per 1 settimana prima del prelievo del successivo tampone.

Se si dimentica una dose, il medicinale deve essere somministrato non appena ci si ricorda, a condizione che non sia già il giorno della dose successiva. In quest’ultimo caso, la dose dimenticata non deve essere recuperata e il trattamento deve proseguire secondo il normale schema di somministrazione.

NON SOMMINISTRARE 2 DOSI DEL MEDICINALE NELLO STESSO GIORNO.

Modalità di somministrazione

La crema Ovestin® deve essere introdotta nella vagina mediante un applicatore calibrato. Si raccomanda di utilizzarla la sera prima di andare a dormire.

1 dose del medicinale (applicatore riempito fino al segno dell’anello) contiene 0,5 g di crema Ovestin®, corrispondente a 0,5 mg di estriolo.

Istruzioni per l’utilizzo del medicinale da parte della paziente

1. Togliere il tappo dalla tubetta, capovolgere il tappo e con la punta appuntita aprirne il contenitore.

2. Avvitare l’estremità dell’applicatore sulla tubetta. Assicurarsi che lo stantuffo sia completamente inserito nel cilindro.

3. Premere lentamente sulla tubetta in modo da riempire l’applicatore con la crema fino all’arresto dello stantuffo in corrispondenza del cerchio rosso, vedere le frecce nell’illustrazione qui sotto.

4. Staccare l’applicatore dalla tubetta e richiudere quest’ultima con il tappo.

5. Per l’applicazione della crema, sdraiarsi e inserire l’estremità dell’applicatore profondamente nella vagina.

6. Premere lentamente sullo stantuffo fino a completa espulsione del contenuto dell’applicatore.

7. Dopo l’uso, estrarre lo stantuffo dal cilindro superando la resistenza percepita, quindi lavare cilindro e stantuffo con acqua tiepida e sapone. Non utilizzare detergenti. Dopo il lavaggio, sciacquare accuratamente.

NON METTERE L’APPLICATORE IN ACQUA CALDA O BOLLIENTE.

8. L’applicatore deve essere ricomposto inserendo completamente lo stantuffo nel cilindro, superando la resistenza avvertita.

All’esaurimento della tubetta, l’applicatore deve essere smaltito.

Quando il medicinale Ovestin® crema vaginale o supposte viene utilizzato 2 volte alla settimana, l’esposizione sistemica all’estriolo rimane entro i limiti del normale intervallo postmenopausale; pertanto non è raccomandata la combinazione con un progestinico (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Le donne che non seguono una terapia ormonale sostitutiva o che passano da un trattamento continuativo con un medicinale combinato per la TOS possono iniziare il trattamento con Ovestin® in qualsiasi momento. Le donne che passano da uno schema ciclico di terapia ormonale sostitutiva devono iniziare il trattamento con Ovestin® il giorno successivo al termine del precedente ciclo.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Intossicazione acuta e trattamento d’emergenza

In caso di ingestione accidentale di una grande quantità del medicinale, nelle donne possono manifestarsi nausea, vomito e sanguinamento come sindrome da sospensione del trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve procedere con un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati si verificano generalmente nel 3-10% dei pazienti in trattamento. Ciò può indicare l'uso di una dose eccessivamente elevata del farmaco. Di norma, gli effetti indesiderati scompaiono entro le prime settimane di terapia.

La frequenza degli effetti indesiderati può variare in base all'indicazione terapeutica, alla dose del farmaco e alla combinazione con altri medicinali.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Nella letteratura e durante il monitoraggio post-marketing sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, la cui frequenza è sconosciuta:

• Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ritenzione idrica.
• Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea.
• Disturbi dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie: fastidio e dolore alle ghiandole mammarie, sanguinamento post-menopausale, secrezioni vaginali.
• Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione: irritazione e prurito nel sito di somministrazione, sintomi simil-influenzali.

Questi effetti indesiderati sono generalmente transitori, ma possono anche indicare l'uso di una dose eccessivamente elevata del farmaco.

Altri effetti indesiderati registrati, associati alla terapia sistemica con estrogeni/progestageni:

• Neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio carcinoma dell'endometrio (per ulteriori informazioni si vedano le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).
• Malattie della colecisti.
• Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora emorragica.
• Possibile demenza a partire dai 65 anni di età (si veda la sezione «Avvertenze speciali»).

Effetti di classe dei medicinali associati alla terapia ormonale sostitutiva (HRT) sistemica

Gli effetti riportati di seguito sono stati associati all'uso di HRT sistemica e riguardano in misura minore il medicinale Ovestin®, crema vaginale e supposte, il cui utilizzo due volte alla settimana determina un'esposizione sistemica all'estriolo prossima al range post-menopausale normale.

Rischio di sviluppo di cancro al seno

Il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta quasi del doppio nelle donne che assumono un trattamento combinato di estrogeni e progestageni (HRT) per oltre 5 anni.

Il rischio con la sola terapia a base di estrogeni è significativamente inferiore rispetto alla terapia combinata con estrogeni e progestageni nell’ambito dell’HRT.

Il rischio dipende dalla durata del trattamento (si veda la sezione «Avvertenze speciali»).

Di seguito sono riportati i risultati dello studio clinico più ampio (WHI) e dello studio epidemiologico più grande (MWS).

Studio "Million Women" (MWS) – rischio aggiuntivo stimato di sviluppare un cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Rapporto complessivo tra rischi e benefici. Il rapporto tra rischi e benefici non è una costante e aumenta con la durata del trattamento.

* Poiché l'incidenza iniziale del cancro al seno nei paesi dell'UE varia, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente.

Studi WHI negli Stati Uniti – rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

*Studio WHI su donne con isterectomia, nel quale non è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare tumore al seno.

Tumore ovarico

L'uso della terapia sistemica con HT è associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di tumore ovarico (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Un’analisi metà di 52 studi epidemiologici ha dimostrato un aumento del rischio di sviluppare tumore ovarico nelle donne attualmente in trattamento con terapia sistemica con HT, rispetto alle donne che non hanno mai usato HT (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni, l’uso di HT per 5 anni comporta un caso aggiuntivo ogni 2000 donne. Tra le donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non usano HT, in 2 su 2000 viene diagnosticato un tumore ovarico nel corso di un periodo di 5 anni.

Rischio di TVP

Nell’uso della terapia sistemica con HT, il rischio relativo di sviluppare TVP, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte. Questo rischio è più elevato durante il primo anno di trattamento con HT (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). I risultati dello studio WHI sono riportati di seguito.

Studio WHI – rischio aggiuntivo di TVP dopo 5 anni di trattamento

* Studio in donne con isterectomia.

Rischio di sviluppare ictus ischemico

L'uso di terapia sistemica con ormoni (HRT) è associato a un aumento del rischio relativo di sviluppare ictus ischemico di 1,5 volte. Il rischio di sviluppare ictus emorragico non aumenta durante l'HRT.

Questo rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata dell'uso, ma poiché il rischio basale dipende in larga misura dall'età, il rischio complessivo di ictus aumenta con l'aumentare dell'età delle persone che usano l'HRT (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

Studi combinati WHI – rischio aggiuntivo di sviluppare ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento

*Non è stata effettuata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di procedere al monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'impiego di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

Confezionamento.

15 g di crema in un tubo di alluminio chiuso con un tappo in polietilene avvitabile. L'applicatore è costituito da un cilindro in stirene-acrilonitrile e da un pistone in polietilene. 1 tubo con applicatore in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita.

Senza prescrizione medica.

Produttore.

Aspen Bad Oldesloe GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Industriestr. 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Germania.