INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OVESTINâ (OVESTINâ)

Composición:

Principio activo: estriol;

1 g de crema contiene 1 mg de estriol;

Excipientes: octildodecanol, cetilpalmitato, glicerina, alcohol cetílico, alcohol esteárico, polisorbato 60, estearato de sorbitán, ácido láctico, clorhexidina, hidróxido de sodio, agua purificada.

Forma farmacéutica. Crema vaginal.

Propiedades físicas y químicas principales: masa homogénea y uniforme, de consistencia cremosa, de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas de las glándulas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductivo. Preparados simples de estrógenos naturales y semisintéticos. Código ATC G03C A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Ovestinâ contiene el estriol, una hormona femenina natural. A diferencia de otros estrógenos, el estriol tiene una acción de corta duración. Compensa la disminución de la producción endógena de estrógenos en las mujeres. En casos de vaginitis atrófica, el estradiol administrado por vía vaginal normaliza el epitelio del tracto urogenital y favorece la recuperación de la microflora normal y del pH fisiológico en la vagina.

Tratamiento de los síntomas vaginales por deficiencia de estrógenos: el estrógeno administrado por vía vaginal alivia los síntomas de la vaginitis atrófica provocada por la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.

Información de los estudios clínicos

Según los datos obtenidos en estudios clínicos, la reducción de los síntomas vaginales se produce durante las primeras semanas de tratamiento. Asimismo, según estudios clínicos, el sangrado vaginal tras el tratamiento con Ovestinâ solo se presentó en casos muy raros. Si aparece sangrado vaginal durante el tratamiento con la crema vaginal Ovestinâ, la mujer debe consultar a su médico. Todos los casos de sangrado vaginal durante la administración del medicamento deben investigarse (véase la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Absorción

La administración intravaginal de estradiol proporciona una biodisponibilidad óptima en el sitio de acción. El estradiol también se absorbe en la circulación sistémica, como lo demuestra el rápido aumento de la concentración de estradiol no conjugado en el plasma sanguíneo.

Distribución

La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 1 y 2 horas tras la aplicación. Tras la administración vaginal de estradiol en dosis de 0,5 mg, el valor de Cmax fue de aproximadamente 100 pg/ml, la concentración mínima en plasma (Cmin) de aproximadamente 25 pg/ml y la concentración media (Caverage) de aproximadamente 70 pg/ml. Tras 3 semanas de administración vaginal diaria de estradiol a dosis de 0,5 mg, la Caverage disminuyó a 40 pg/ml.

En un estudio clínico, el nivel medio en plasma sanguíneo medido 12 horas después de la aplicación de la crema de estradiol tras 12 semanas de tratamiento fue de 8,5 pg/ml (rango intercuartílico: 3,3–24,3). Tras la administración del medicamento 3 veces por semana durante 21 meses, el nivel medio de estradiol en suero sanguíneo en pacientes con evolución crónica de la enfermedad fue de 5,5 pg/ml (rango intercuartílico: 1,9–10,2).

Biotransformación

Casi todo el estradiol (90 %) en plasma se une a la albúmina plasmática y, a diferencia de otros estrógenos, apenas se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales. El metabolismo del estradiol se produce principalmente mediante conjugación y descónjugación durante la circulación enterohepática.

Eliminación

Dado que el estradiol es un producto final del metabolismo, se excreta principalmente en forma conjugada por la orina. Solo una pequeña fracción (aproximadamente el 2 %) se elimina por heces, principalmente en forma no conjugada de estradiol. El periodo de semieliminación tras la administración vaginal es de aproximadamente 6–9 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de los síntomas de la atrofia vaginal debida a la deficiencia de estrógenos en mujeres en postmenopausia.
• Tratamiento preoperatorio y posoperatorio en mujeres en postmenopausia sometidas a intervenciones quirúrgicas vaginales.
• Como ayuda diagnóstica en casos dudosos de citología cervical atrofia (frotis tipo III según Papanicolaou) cuando se detectan células anormales que indican atrofia epitelial.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Cáncer de mama diagnosticado, previo o sospechado.
• Tumores malignos dependientes de estrógenos diagnosticados o sospechados (por ejemplo, cáncer de endometrio).
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Tromboembolismo venoso (TEV) previo o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Alteraciones trombofílicas establecidas (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, véase la sección «Precauciones de uso»).
• Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio).
• Enfermedad hepática en fase aguda o enfermedad hepática en la historia clínica tras la cual las pruebas de función hepática no hayan regresado a valores normales.
• Porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debido a la administración vaginal y a la absorción sistémica mínima, es poco probable que el medicamento Ovestinâ produzca interacciones clínicamente significativas. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos vaginales de uso local.

El metabolismo de los estrógenos (y de los progestágenos) puede verse aumentado cuando se administran conjuntamente con fármacos que pueden inducir enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos, especialmente las enzimas del citocromo P450, como por ejemplo fármacos anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), agentes antibacterianos/antivirales (rifampicina, rifabutina, nevirapina y efavirenz), así como productos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

El ritonavir y el nelfinavir son inhibidores potentes conocidos, pero, por el contrario, presentan propiedades inductoras cuando se administran junto con hormonas esteroides.

Un aumento clínicamente significativo del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una disminución de la eficacia del medicamento Ovestinâ y un cambio en el patrón de sangrado.

Características de uso.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe iniciarse únicamente cuando aparezcan síntomas que afecten negativamente la calidad de vida. En cualquier caso, es necesario realizar una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios al menos una vez al año y continuar con la THS solo mientras los beneficios superen los riesgos.

La evidencia sobre los riesgos asociados con la THS en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance entre beneficios y riesgos puede ser más favorable para ellas que para mujeres de mayor edad.

Revisión médica/seguimiento médico

Antes de iniciar o reanudar un nuevo ciclo de THS, se debe revisar detalladamente el historial médico personal y familiar completo. El examen médico (incluyendo examen pélvico y de las mamas) debe tener en cuenta el historial de la paciente, las contraindicaciones (ver sección «Contraindicaciones») y las precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomienda realizar exámenes médicos periódicos, cuya frecuencia y tipo dependerán de las características individuales de cada paciente. Las mujeres deben estar informadas sobre qué cambios en las mamas deben comunicar al médico o enfermera (ver «Cáncer de mama» más abajo). Se recomienda realizar exámenes, incluyendo mamografía, de acuerdo con las prácticas de cribado establecidas, adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente.

Estados que requieren vigilancia médica

En caso de presencia, antecedentes o empeoramiento durante el embarazo o una terapia hormonal previa de los siguientes estados, se debe observar cuidadosamente a la paciente. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Ovestin®, crema vaginal o supositorios, estos estados pueden recidivar o agravarse, especialmente:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• trastornos tromboembólicos o presencia de factores de riesgo (ver «Tromboembolismo venoso» más abajo);
• presencia de factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (por ejemplo, adenoma hepático);
• diabetes con o sin complicaciones vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en antecedentes (ver «Hiperplasia y cáncer de endometrio» más abajo);
• epilepsia;
• asma bronquial;
• otospongiosis.

Motivos para la interrupción inmediata del tratamiento

La THS debe interrumpirse inmediatamente si se detecta cualquiera de las contraindicaciones o en las siguientes situaciones:

• ictericia o deterioro de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• nuevo episodio de cefalea tipo migraña;
• embarazo.

Hiperplasia y cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta con la monoterapia prolongada con estrógenos sistémicos.

Con el uso de Ovestin®, crema o supositorios vaginales, la exposición sistémica al estriol permanece cercana al rango posmenopáusico normal cuando se aplica dos veces por semana; por lo tanto, no se recomienda su combinación con un progestágeno.

La seguridad del uso prolongado (más de un año) o repetido de estrógenos vaginales administrados localmente, en cuanto a su efecto sobre el endometrio, es desconocida. Por tanto, durante el uso repetido del tratamiento, se debe realizar una revisión al menos una vez al año.

La estimulación con THS solo con estrógenos puede provocar transformación premaligna o maligna de focos residuales de endometriosis. Por lo tanto, debe tenerse precaución al usar este medicamento en mujeres sometidas a histerectomía por endometriosis si se sabe que quedaron focos residuales de endometriosis.

Si ocurre sangrado o secreción sanguinolenta en cualquier momento durante el tratamiento, se debe investigar la causa, lo que puede requerir una biopsia de endometrio para descartar una neoplasia maligna del endometrio.

Para prevenir el desarrollo de hiperplasia endometrial, la dosis diaria no debe exceder una dosis del aplicador (0,5 mg de estriol) y esta dosis máxima no debe usarse por más de algunas semanas (máximo 4 semanas). Un estudio epidemiológico demostró que el tratamiento prolongado con bajas dosis de estriol por vía oral, pero no vaginal, puede aumentar el riesgo de cáncer de endometrio. El riesgo aumenta con la duración del tratamiento y desaparece dentro de un año tras la interrupción del mismo. El riesgo elevado afecta principalmente a tumores menos invasivos y bien diferenciados.

A continuación se indican riesgos asociados con la THS sistémica, que afectan en menor medida al medicamento Ovestin®, crema vaginal y supositorios, cuya exposición sistémica al estriol permanece cercana al rango posmenopáusico normal cuando se usa dos veces por semana. Sin embargo, estos riesgos deben considerarse en caso de uso prolongado o repetido de este medicamento.

Cáncer de mama

Los resultados de un gran metaanálisis de estudios epidemiológicos indican que la administración vaginal de estrógenos en bajas dosis no aumenta el riesgo de carcinoma de mama en mujeres sin antecedentes de esta enfermedad. El riesgo de recidiva en mujeres con antecedentes de carcinoma de mama es desconocido.

No se sabe si el uso de estriol conlleva el mismo riesgo. En varios estudios epidemiológicos de casos y controles, el uso de estriol, a diferencia de otros estrógenos, no se asoció con un riesgo aumentado de cáncer de mama. Sin embargo, el significado clínico de estos datos es desconocido.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama. Un gran metaanálisis de estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo en mujeres que recibieron monoterapia con estrógenos como THS sistémica, que se vuelve evidente tras cinco años de tratamiento y disminuye tras la interrupción del mismo.

Tromboembolismo venoso (TEV)

La administración de THS sistémica aumenta entre 1,3 y 3 veces el riesgo de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. El riesgo de estos eventos es mayor durante el primer año de THS que posteriormente (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes con enfermedades establecidas que cursan con trastornos trombofílicos tienen un riesgo aumentado de TEV, y la terapia hormonal sustitutiva puede incrementar este riesgo. Por tanto, la THS está contraindicada en estas pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). Los factores de riesgo de TEV incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m²), embarazo, período posparto, lupus eritematoso sistémico y cáncer. No existe consenso sobre el papel de la varicosis en el desarrollo de TEV.

Como en todos los pacientes posquirúrgicos, deben adoptarse medidas preventivas para la profilaxis del TEV. Si la inmovilización prolongada es inevitable tras una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la THS 4-6 semanas antes de la cirugía. El tratamiento puede reanudarse solo tras la recuperación completa de la movilidad.

A las mujeres sin antecedentes de TEV, pero con familiares de primer grado con trombosis a edad temprana, puede ofrecérseles un cribado tras una consulta detallada sobre sus limitaciones (solo una parte de los trastornos trombofílicos se detectan mediante cribado). Si se identifica un trastorno trombofílico hereditario asociado con trombosis en familiares, o si el trastorno es grave (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de trastornos), la THS está contraindicada.

En mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo antes de iniciar la THS.

Si aparece un TEV tras iniciar el tratamiento con Ovestin®, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico si presentan síntomas de posible tromboembolismo (por ejemplo, edema doloroso de pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

Estrógeno solo

Estudios controlados aleatorizados no han mostrado aumento del riesgo de EC en mujeres histerectomizadas que recibieron THS sistémica con estrógeno solo.

Accidente cerebrovascular isquémico

Existen datos que indican que con la terapia estrogénica sistémica el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumenta 1,5 veces. El riesgo relativo no varía con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo absoluto basal de accidente cerebrovascular isquémico depende significativamente de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que reciben THS aumenta con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso concomitante de medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C

En estudios clínicos en los que pacientes con infección por virus de la hepatitis C (VHC) recibieron tratamiento con combinaciones que incluyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el aumento de transaminasas (ALT) más de 5 veces por encima del límite superior normal se observó con mayor frecuencia en mujeres que recibían medicamentos que contienen etinilestradiol. En mujeres que recibieron otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, estriol o estrógenos conjugados, el aumento de ALT fue similar al de mujeres que no recibieron estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que recibieron estos otros estrógenos, debe tenerse precaución al usar simultáneamente Ovestin® y esta terapia combinada.

Otros estados

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que se requiere observación cuidadosa en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.

Debe vigilarse cuidadosamente a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, ya que se han notificado casos raros de aumento significativo de triglicéridos plasmáticos durante el tratamiento con estrógenos en pacientes con esta condición, lo que puede llevar a pancreatitis.

Los estrógenos exógenos pueden causar o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Los estrógenos aumentan la concentración de globulina fijadora de tiroxina (GFT), lo que eleva la cantidad total circulante de hormonas tiroideas, medido como yodo unido a proteínas, niveles de T4 (medidos por análisis con columnas o RIA) o T3 (medidos por RIA). Disminuye la captación de T3 en resina, reflejando niveles elevados de GFT. Las concentraciones de T3 y T4 libres no cambian. También pueden aumentar los niveles de otras proteínas plasmáticas ligadoras, como la globulina fijadora de corticosteroides (GFC) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que eleva las concentraciones circulantes de corticosteroides y hormonas sexuales. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen sin cambios. Pueden aumentar también los niveles de otras proteínas plasmáticas (sustrato de renina-angiotensina, α-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La THS no mejora las funciones cognitivas. Existen algunos indicios de un posible aumento del riesgo de demencia en mujeres que inician el uso continuo de preparados combinados o solo estrógenos para THS después de los 65 años.

El uso del crema vaginal Ovestin® en la dosis de mantenimiento recomendada no afecta los resultados de las pruebas de función endocrina.

La crema Ovestin® contiene alcohol cetílico y alcohol esteárico. Estos pueden provocar reacciones cutáneas locales (por ejemplo, dermatitis de contacto).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

Ovestin® está indicado únicamente para el tratamiento de mujeres en la postmenopausia (natural o inducida quirúrgicamente).

Embarazo

Ovestin® no se utiliza durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Ovestin®, debe suspenderse inmediatamente. Los resultados de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha sobre el efecto de los estrógenos en el feto no indican teratogenicidad ni fetotoxicidad.

Período de lactancia

Ovestin® no debe usarse durante la lactancia. El estriol pasa a la leche materna y puede reducir la producción de leche.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Ovestin® no afecta la capacidad para conducir vehículos ni para trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Ovestin® contiene solo estrógenos, por lo que puede administrarse tanto a mujeres con útero conservado como a mujeres tras la extirpación del útero.

Dosificación

Al iniciar el tratamiento o al continuar el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres en período postmenopáusico, debe utilizarse la dosis más baja eficaz durante el tiempo más corto posible (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de atrofia de las vías urogenitales inferiores:

1 dosis diaria durante las primeras semanas (hasta un máximo de 4 semanas), seguida de una reducción gradual a la dosis de mantenimiento (por ejemplo, hasta 1 dosis 2 veces por semana), dependiendo del grado de alivio de los síntomas.

Para el tratamiento pre- y postoperatorio en mujeres postmenopáusicas sometidas a intervenciones quirúrgicas vaginales:

1 dosis diaria durante 2 semanas antes de la cirugía; 1 dosis 2 veces por semana durante 2 semanas después de la cirugía.

Como ayuda diagnóstica en casos de citología cervical con imagen atrófica dudosa:

1 dosis cada dos días durante una semana antes de obtener una nueva muestra citológica.

Si se olvida una dosis, el medicamento debe administrarse tan pronto como se recuerde, siempre que no sea el día programado para la siguiente dosis. En este último caso, no se debe administrar la dosis olvidada y el tratamiento debe continuar según el esquema habitual.

NO DEBE ADMINISTRARSE 2 DOSIS DEL MEDICAMENTO EN UN MISMO DÍA.

Vía de administración

La crema Ovestin® debe administrarse en la vagina mediante un aplicador calibrado. Se recomienda su uso por la noche antes de acostarse.

Una dosis (aplicador llenado hasta la marca anular) contiene 0,5 g de crema Ovestin®, equivalente a 0,5 mg de estriol.

Instrucciones para la administración del medicamento por la paciente

1. Retire la tapa del tubo, inviértala y utilice la punta afilada de la tapa para abrir el tubo.

2. Enrosque el extremo del aplicador al tubo. Asegúrese de que el émbolo esté completamente introducido en el cilindro.

3. Presione suavemente el tubo para llenar el aplicador con crema hasta que el émbolo se detenga en el nivel del anillo rojo, véase las flechas en la ilustración inferior.

4. Desenrosque el aplicador del tubo y cierre el tubo con la tapa.

5. Para la administración, acuéstese y introduzca profundamente el extremo del aplicador en la vagina.

6. Presione lentamente el émbolo hasta vaciar completamente el aplicador.

7. Tras su uso, extraiga el émbolo del cilindro superando una resistencia notable y lávelo, así como el cilindro, con agua tibia y jabón. No utilice detergentes. Enjuague bien tras lavar.

NO COLOQUE EL APLICADOR EN AGUA CALIENTE O HIRVIENDO.

8. El aplicador debe guardarse colocando completamente el émbolo dentro del cilindro, superando la resistencia que se siente.

Una vez vaciado el tubo, el aplicador debe desecharse.

Cuando se utiliza el medicamento Ovestin®, crema vaginal o supositorios, 2 veces por semana, la exposición sistémica al estriol permanece dentro del rango postmenopáusico normal, por lo que no se recomienda su combinación con un progestágeno (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las mujeres que no están recibiendo terapia hormonal sustitutiva o que cambian de un tratamiento combinado continuo de THS pueden comenzar el tratamiento con Ovestin® en cualquier día. Las mujeres que cambian de un esquema cíclico de THS deben iniciar el tratamiento con Ovestin® al día siguiente de finalizar el ciclo anterior.

Niños

El medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosificación

En caso de ingestión accidental de una gran cantidad del medicamento, las mujeres pueden presentar náuseas, vómitos y hemorragia como síndrome de retirada del tratamiento. No existe antídoto específico. Si fuera necesario, debe administrarse tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas generalmente ocurren en un 3-10 % de los pacientes que reciben tratamiento. Esto puede indicar la administración de una dosis muy elevada del medicamento. Habitualmente, las reacciones adversas desaparecen durante las primeras semanas de tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas puede variar según la indicación terapéutica, la dosis del medicamento y la combinación con otros fármacos.

Las categorías según la frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100); raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

En la literatura y durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas, cuya frecuencia era desconocida:

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: retención de líquidos.
• Trastornos gastrointestinales: náuseas.
• Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: molestias y dolor en las mamas, sangrado posmenopáusico, secreciones vaginales.
• Trastornos sistémicos y reacciones en el lugar de administración: irritación y picazón en el lugar de administración, enfermedad similar a la gripe.

Estos efectos adversos suelen ser transitorios, pero también pueden indicar la administración de una dosis muy elevada del medicamento.

Otras reacciones adversas registradas relacionadas con el tratamiento sistémico con estrógenos/progestágenos:

• Tumores benignos y malignos dependientes de estrógenos, por ejemplo, carcinoma de endometrio (ver información adicional en las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
• Enfermedades de la vesícula biliar.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: melasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura hemorrágica.
• Posible demencia a partir de los 65 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Efectos de clase de los medicamentos relacionados con la TGH sistémica

A continuación se indican riesgos asociados con el uso de terapia hormonal sistémica (TGH), que afectan en menor medida al medicamento Ovestin®, crema vaginal y supositorios, cuya administración dos veces por semana mantiene la exposición sistémica al estradiol cercana al rango postmenopáusico normal.

Riesgo de desarrollar cáncer de mama

El riesgo de desarrollar cáncer de mama aumentó casi al doble en mujeres que recibieron terapia hormonal combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.

El riesgo con terapia exclusivamente con estrógenos es significativamente menor que con la terapia combinada de estrógenos y progestágenos como TGH.

El riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

A continuación se presentan los resultados del mayor estudio WHI y del mayor estudio epidemiológico (MWS).

Estudio «Millón de Mujeres» (MWS) – riesgo adicional calculado de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Grupo de edad (años)	Casos adicionales por cada 1000 personas que no reciben THS, registrados durante 5 años*	Relación de riesgos y IC del 95 %	Casos adicionales por cada 1000 personas que reciben THS, registrados durante 5 años (IC del 95 %)
THS solo con estrógenos
50−65	9−12	1,2	1−2 (0−3)

Relación general de riesgos. La relación de riesgos no es una constante, aumenta con la prolongación de la duración del tratamiento.

* Dado que la frecuencia basal de cáncer de mama en los países de la UE varía, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Estudio WHI en EE. UU. – riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Grupo de edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años*	Relación de riesgos y 95 % IC	Casos adicionales por cada 1000 personas que reciben THS durante 5 años (95 % IC)
THS solo con estrógeno CEE
50−79	21	0,8 (0,7−1,0)	-4 (-6−0)*

*Estudio WHI en mujeres con histerectomía, en el que no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El uso sistémico de THS se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de ovario (ver sección «Precauciones de uso»).

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos mostró un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario en mujeres que actualmente utilizan THS sistémica en comparación con mujeres que nunca han utilizado THS (RR 1,43; IC 95 %: 1,31–1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años, el uso de THS durante 5 años conlleva un caso adicional por cada 2000 mujeres. Entre las mujeres de 50 a 54 años que no utilizan THS, se diagnostica cáncer de ovario en 2 de cada 2000 mujeres durante un período de 5 años.

Riesgo de TVP

Con el uso de THS sistémica, el riesgo relativo de eventos tromboembólicos venosos (ETV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, aumenta entre 1,3 y 3 veces. Este riesgo es mayor durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección «Precauciones de uso»). A continuación se presentan los resultados del estudio WHI.

Estudio WHI – riesgo adicional de ETV tras 5 años de tratamiento

Grupo de edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años*	Relación de riesgos e IC del 95 %	Casos adicionales por cada 1000 personas que reciben THS durante 5 años (IC del 95 %)
THS oral solo con estógenos*
50−59	7	1,2 (0,6−2,4)	1 (-3−10)

* Estudio en mujeres con histerectomía.

Riesgo de desarrollo de accidente cerebrovascular isquémico

La administración de THS sistémica se asocia con un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico en 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento; sin embargo, dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular aumenta con la edad de las personas que utilizan THS (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estudios combinados del WHI: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* tras 5 años de tratamiento

Grupo de edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años	Relación de riesgos e IC del 95 %	Casos adicionales por cada 1000 personas que reciben THS durante 5 años (IC del 95 %)
50−59	8	1,3 (1,1−1,6)	3 (1−5)

*No se realizó la diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

No congelar.

Envase.

15 g de crema en tubo de aluminio con tapa de polietileno atornillable. El aplicador consta de un cilindro de estireno-acrilonitrilo y un émbolo de polietileno. Un tubo con aplicador incluido en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Sin receta médica.

Fabricante.

Aspen Bad Oldesloe GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Industriestrasse 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Alemania.