Ossido di azoto medicinale Messer

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO OSSIDO DI AZOTO MEDICINALE MESSER (DINITROGENOSSIDO MEDICINALE MESSER)

Composizione:

Principio attivo: ossido di diazoto con contenuto minimo del 98,0 % in volume di N2O.

Forma farmaceutica. Gas medicinale compresso.

Proprietà fisico-chimiche principali: gas incolore, inodore; aspetto esteriore delle bombole: corpo bianco, spalla blu scuro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Anestetici generali. Altri agenti per anestesia generale. Ossido di azoto.

Codice ATC N01A X13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

I dati disponibili indicano che l'ossido di azoto esercita sia un effetto diretto che indiretto sul rilascio di diversi neurotrasmettitori nel cervello e nel midollo spinale. Il suo effetto sul sistema endorfino nel sistema nervoso centrale è probabilmente uno dei meccanismi principali alla base dell'effetto analgesico. Studi hanno inoltre dimostrato che l'ossido di azoto influisce sull'inibizione e sull'attività della noradrenalina nel corno posteriore del midollo spinale, contribuendo in modo determinante al suo effetto antidolorifico.

Effetti farmacodinamici

L'ossido di azoto medicinale Messer è un gas con marcata attività analgesica e debole attività anestetica. L'ossido di azoto esercita un effetto dose-dipendente sulle funzioni sensoriali e cognitive a partire da una concentrazione del 15%. Concentrazioni superiori al 60–70% provocano perdita di coscienza. L'ossido di azoto possiede proprietà analgesiche dose-dipendenti, clinicamente evidenti a concentrazioni espirate di circa il 20%. Altri effetti farmacodinamici dipendono principalmente dal farmaco concomitante.

Farmacocinetica.

Distribuzione

La distribuzione nei diversi tessuti dell'organismo dipende dalla solubilità dell'ossido di azoto in tali tessuti. La bassa solubilità nel sangue e negli altri tessuti favorisce un rapido raggiungimento dell'equilibrio tra le concentrazioni di ossido di azoto in inspirazione ed espirazione. L'ossido di azoto si saturizza rapidamente nel sangue e raggiunge l'equilibrio più velocemente rispetto ad altri anestetici inalatori attualmente disponibili.

Biotrasformazione ed eliminazione

L'ossido di azoto non viene metabolizzato, ma viene espirato in forma invariata; l'eliminazione dipende dal flusso ematico polmonare e dalla ventilazione alveolare. Dopo l'interruzione dell'applicazione dell'ossido di azoto, il tempo di eliminazione corrisponde al tempo di saturazione. Grazie alla bassa solubilità nel sangue e nei tessuti, l'ossido di azoto è soggetto a un rapido assorbimento e rimozione.

Piccole quantità di ossido di azoto vengono eliminate attraverso la pelle e l'intestino.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Applicare:

• per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale in combinazione con altri anestetici;
• per analgesia e/o sedazione di breve durata nel trattamento del dolore di intensità lieve e moderata, quando è necessaria una rapida analgesia e un rapido recupero dopo la sedazione.

Controindicazioni.

L’inalazione di ossido di azoto medicinale Messer può causare l’espansione di bolle di gas (embolie gassose) e di cavità chiuse piene di gas a causa dell’aumentata diffusione dell’ossido di azoto. Pertanto, l’uso dell’ossido di azoto è controindicato nelle seguenti condizioni:

• in presenza di sintomi di pneumotorace o embolia gassosa nel paziente;
• immediatamente dopo un’immersione subacquea (a causa del rischio concomitante di malattia da decompressione);
• dopo il collegamento a circolazione extracorporea con macchina cuore-polmone;
• in caso di gravi traumi cranici;
• dopo iniezione intravitreale di gas (ad es. SF6, C3F8), a causa del rischio di aumento della pressione intraoculare che potrebbe causare danni agli occhi.

Inoltre, l’ossido di azoto non deve essere somministrato a pazienti affetti da una delle seguenti malattie/sintomi/stati:

• segni di ostruzione intestinale (ileo) – a causa del rischio di ulteriore dilatazione intestinale;
• marcata confusione mentale, perdita di coscienza o altri segni che potrebbero indicare un aumento della pressione intracranica – poiché l’ossido di azoto potrebbe aggravare ulteriormente tale condizione;
• livello di coscienza ridotto e/o ridotta capacità di collaborazione durante l’uso dell’ossido di azoto per analgesia – a causa del rischio di compromissione dei riflessi protettivi naturali;
• carenza diagnosticata ma non trattata di vitamina B12.

Precauzioni particolari di sicurezza.

L’ossido di azoto deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con grave disfunzione polmonare, insufficienza cardiaca o disfunzione cardiaca (ad es. dopo interventi cardiaci). Durante il trattamento di questi pazienti, è necessario monitorare attentamente la funzione polmonare e cardiovascolare. Un lieve indebolimento della funzione miocardica può portare a un ulteriore peggioramento della funzione cardiaca.

È inoltre necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con problemi all’orecchio, poiché la pressione nell’orecchio medio aumenta durante l’applicazione dell’ossido di azoto.

A causa del possibile rischio di interferenza con l’assorbimento della vitamina B12, l’ossido di azoto non deve essere utilizzato per periodi prolungati, ad esempio per sedazione in unità di terapia intensiva.

L’ossido di azoto causa inattivazione della vitamina B12, cofattore della metionina sintasi. Di conseguenza, con un’infusione prolungata del farmaco si altera il metabolismo dell’acido folico e la sintesi del DNA. L’uso prolungato o frequente dell’ossido di azoto può causare alterazioni megaloblastiche del midollo osseo, mieloneuropatia e degenerazione subacuta combinata del midollo spinale. L’ossido di azoto deve essere somministrato solo sotto stretto controllo clinico ed ematologico. In tali casi è necessario consultare un ematologo.

Nell’ambito della valutazione ematologica, si devono verificare alterazioni megaloblastiche negli eritrociti e ipersegmentazione dei granulociti neutrofili. La neurotossicità può manifestarsi anche in assenza di anemia o macrocitosi e con livelli normali di vitamina B12. Nei pazienti con carenza subclinica non diagnosticata di vitamina B12, sono stati osservati effetti neurotossici anche dopo un singolo utilizzo di ossido di azoto per anestesia.

Negli studi sugli animali è stato osservato anche un effetto sul metabolismo del DNA, che ha causato danni al feto.

Nei pazienti a rischio di carenza di vitamina B12, il livello di questa vitamina deve essere verificato prima dell’uso di ossido di azoto per anestesia. Il gruppo a rischio comprende persone anziane, pazienti con disturbi dell’alimentazione, vegetariani e pazienti con anamnesi di anemia. A questi pazienti deve essere somministrata una terapia aggiuntiva con vitamina B12 prima di poter loro somministrare l’ossido di azoto.

Concentrazioni elevate di ossido di azoto (> 50%) possono influenzare i riflessi protettivi e la coscienza. Concentrazioni superiori al 60–70% spesso causano perdita di coscienza, aumentando il rischio di compromissione dei riflessi protettivi.

L’ossido di azoto non deve essere utilizzato durante interventi chirurgici laser delle vie aeree a causa del rischio di infiammazione ed esplosione.

Dopo anestesia generale con alte concentrazioni di ossido di azoto, esiste un noto rischio di ipossia (ipossia da diffusione), causata non solo dalla miscela gassosa alveolare, ma anche da reazioni riflesse all’ipossia, ipercapnia e ipoventilazione. Si raccomanda di somministrare ossigeno supplementare dopo l’anestesia generale finché il paziente non si sveglia e di monitorare la saturazione dell’ossigeno mediante pulsossimetria.

Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’assunzione di alcol prima dell’uso di ossido di azoto, poiché l’alcol potenzia l’effetto degli agenti anestetici.

Esiste un generale rischio di dipendenza associato all’uso di ossido di azoto. L’applicazione ripetuta o l’esposizione all’ossido di azoto possono portare a dipendenza. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive e nel personale medico esposto all’ossido di azoto durante il lavoro.

L’esposizione cronica a basse concentrazioni di ossido di azoto è potenzialmente pericolosa per la salute. Sono stati riportati casi di ridotta fertilità nel personale medico e paramedico esposto ripetutamente all’ossido di azoto in ambienti con ventilazione insufficiente. Attualmente non è chiaro se esista un rapporto causa-effetto tra esposizione cronica a basse concentrazioni di ossido di azoto e insorgenza di malattie. Non si può escludere completamente un legame tra tale esposizione cronica e il rischio di sviluppare tumori o altre malattie croniche, alterazioni della fertilità, aborto spontaneo e/o malformazioni fetali. Esistono limiti igienici al di sotto dei quali (anche in caso di esposizione cronica) non si prevede un pericolo per la salute. Un valore medio inferiore a 25–100 ppm per un ciclo lavorativo di 8 ore (valore TLV inferiore a 25–100 ppm = 0,0025–0,01%) è considerato il limite per un ambiente non dannoso rispetto all’ossido di azoto. Gli ambienti in cui si utilizza l’ossido di azoto devono essere adeguatamente ventilati e/o dotati di dispositivi di purificazione/ventilazione. L’obiettivo deve essere un ambiente lavorativo adeguato con la concentrazione più bassa possibile di ossido di azoto, conforme alle normative locali.

Negli studi sugli animali, l’uso contemporaneo di ossido di azoto e ketamina ha causato un aumento della neurotossicità rispetto all’uso singolo di queste sostanze. Tuttavia, la rilevanza di questi dati sperimentali per l’uso clinico nell’uomo non è nota.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazione con anestetici/sedativi e analgesici

Quando l’ossido di azoto viene utilizzato in combinazione con altri anestetici inalatori, si deve prevedere un effetto potenziato. È possibile anche un’interazione con anestetici endovenosi e/o altri farmaci ad azione centrale (ad es. oppioidi, benzodiazepine e altri psicomimetici).

Quando l’ossido di azoto viene associato ad altri anestetici inalatori, si verifica un assorbimento accelerato degli altri gas (effetto dei due gas). Queste interazioni hanno effetti clinici evidenti e riducono la necessità di altri farmaci in combinazione con l’ossido di azoto. La combinazione generalmente causa una minore depressione cardiovascolare e respiratoria e migliora/accelera il risveglio.

L’assunzione di oppioidi in dosi elevate, come il fentanil, in combinazione con ossido di azoto può causare riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca.

L’ossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico.

Negli studi sugli animali, l’uso contemporaneo di ossido di azoto e ketamina ha causato un aumento della neurotossicità rispetto all’uso singolo di queste sostanze. Tuttavia, la rilevanza di questi dati sperimentali per l’uso clinico nell’uomo non è nota.

Caratteristiche di impiego.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’esperienza clinica ampiamente documentata nell’uso durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 1000 esiti di gravidanza) non indica un rischio di malformazioni congenite. Inoltre, nessuna tossicità fetale o neonatale è stata specificamente associata all’esposizione all’ossido di azoto medicinale Messer durante la gravidanza. Pertanto, se vi sono indicazioni cliniche, l’ossido di azoto medicinale Messer può essere utilizzato durante la gravidanza. In rari casi, l’ossido di azoto può causare depressione respiratoria nel neonato. Quando somministrato poco prima del parto, è necessario monitorare il neonato per eventuali segni di depressione respiratoria.

Allattamento

Sebbene non siano disponibili dati riguardo all’escrezione dell’ossido di azoto nel latte materno, a causa della sua rapida eliminazione dal circolo sanguigno mediante scambio gassoso nei polmoni e della scarsa solubilità nel sangue e nei tessuti, è improbabile che il farmaco passi al neonato attraverso il latte. Non è necessario interrompere l’allattamento al seno dopo un uso breve.

Fertilità

Studi sugli animali hanno evidenziato un effetto sfavorevole sul sistema riproduttivo e sulla fertilità sia nei maschi che nelle femmine.

Non può essere escluso un potenziale rischio associato all’esposizione cronica sul posto di lavoro.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’ossido di azoto medicinale Messer influenza in modo significativo la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, poiché altera sia le funzioni cognitive che quelle psicomotorie. Viene eliminato rapidamente dopo la somministrazione. Tuttavia, come misura precauzionale aggiuntiva, si raccomanda di evitare la guida, il lavoro con macchinari e qualsiasi altra attività che richieda elevate capacità psicomotorie per un periodo adeguato dopo l’uso. Il medico deve valutare se le capacità cognitive e psicomotorie del paziente siano state completamente ripristinate prima che questi riprenda la guida o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Anestesia generale

L'uso del solo ossido di azoto medicinale Messer come unico anestetico è generalmente insufficiente per l'anestesia durante procedure chirurgiche; pertanto, deve essere associato ad altri anestetici utilizzati per l'anestesia generale.

Per l'anestesia generale, l'ossido di azoto medicinale Messer viene solitamente impiegato in concentrazioni dal 35 al 70% in una miscela con ossigeno e, se necessario, con altri anestetici. La frazione di ossigeno inspirato non deve essere inferiore al 30%. Nei pazienti con alterazione dell'assorbimento alveolare dell'ossigeno, è necessario aumentare la frazione di ossigeno inspirato.

L'ossido di azoto medicinale Messer non deve essere somministrato in concentrazioni superiori al 70% al fine di garantire una frazione sicura di ossigeno.

In associazione con la maggior parte degli altri anestetici, l'ossido di azoto medicinale Messer ha un effetto additivo. Quando viene utilizzato come unico anestetico, il suo effetto non dipende dall'età del paziente, ma quando somministrato contemporaneamente ad altri anestetici, la miscela risulta generalmente più efficace negli anziani rispetto ai giovani.

Dopo l'anestesia generale con ossido di azoto medicinale Messer, esiste un noto rischio di ipossia (ipossiemia diffusiva). Pertanto, si raccomanda l'uso di ossigeno supplementare e il monitoraggio della saturazione fino al completo recupero del paziente dall'anestesia.

Analgesia, sedazione in stato di coscienza

In concentrazioni fino al 50-60%, l'ossido di azoto medicinale Messer allevia il dolore, ha un effetto calmante e riduce l'eccitazione, ma generalmente non influenza il livello di coscienza o la reattività del paziente. Normalmente, a queste concentrazioni, la funzione respiratoria, circolatoria e i riflessi protettivi vengono mantenuti in modo sicuro.

L'ossido di azoto medicinale Messer induce un effetto analgesico e sedativo dose-dipendente e ha un effetto dose-dipendente anche sulle funzioni cognitive.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio dell'ossido di azoto medicinale Messer come anestetico singolo non dipende dall'età. Le dosi utilizzate sono le stesse previste per gli adulti. Non vi sono dati sufficienti sull'uso dell'ossido di azoto medicinale Messer nei neonati per confermare la sua sicurezza in questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione

L'ossido di azoto medicinale Messer viene somministrato per inalazione (sia in caso di ventilazione spontanea che controllata).

L'ossido di azoto medicinale Messer deve essere somministrato in combinazione con ossigeno mediante un dispositivo speciale in grado di erogare una miscela di ossido di azoto e ossigeno. Tale dispositivo deve garantire il monitoraggio della concentrazione di ossigeno ed essere dotato di un sistema di allarme per evitare l'utilizzo di miscele gassose ipossiche (FiO2 < 30%).

L'ossido di azoto medicinale Messer non deve essere utilizzato per più di 12 ore consecutive né ripetutamente senza monitoraggio degli effetti ematologici.

È necessario seguire le seguenti istruzioni per la manipolazione delle bombole contenenti gas medicinali

Utilizzare i gas medicinali esclusivamente a scopo terapeutico e in conformità con le indicazioni.

Solo personale qualificato deve essere autorizzato a manipolare le bombole.

Gli ausili per l'inalazione (ad esempio, cannula nasale, maschera respiratoria, tubo) devono essere adatti all'uso previsto.

Utilizzare esclusivamente apparecchiature tecniche adatte al prodotto specifico, alla pressione e alla temperatura. In caso di dubbi, rivolgersi al fornitore del gas.

La confezione non deve essere verniciata e tutte le incisioni non devono essere danneggiate; non rimuovere mai le etichette identificative.

La modifica e la riparazione delle bombole, delle attrezzature e di altre parti dell'apparecchiatura tecnica possono essere effettuate esclusivamente da specialisti qualificati.

È vietato l'uso improprio delle bombole e il loro riempimento da parte dell'utilizzatore o di terzi.

Le bombole devono essere protette da cadute (ad esempio, utilizzando un carrello porta-bombole) e da danni meccanici.

Nei luoghi di utilizzo, possono essere presenti solo le bombole necessarie per il prelievo continuo del gas (non è consentito lo stoccaggio).

Le bombole devono essere protette da riscaldamento eccessivo (generalmente oltre i 40 °C).

Prima di collegare la bombola, assicurarsi che non sia possibile un flusso inverso nella bombola stessa.

Se necessario ridurre la pressione, collegare un'apparecchiatura adeguata per l'asportazione dell'ossido di azoto medicinale Messer dalla bombola. È necessario seguire le istruzioni per l'uso dell'apparecchiatura sotto pressione. Evitare contaminazioni del connettore.

Aprire le valvole lentamente, in modo graduale e completo; non utilizzare lubrificanti né strumenti.

Verificare l'effettiva tenuta delle connessioni mediante metodi appropriati (ad esempio, spray rilevatore di perdite).

Durante l'asportazione dell'ossido di azoto medicinale Messer, la bombola deve essere mantenuta in posizione verticale. Ciò vale anche per le bombole dotate di un tubo speciale per l'asportazione dell'ossido di azoto liquido.

Dopo l'uso o se il prelievo del gas deve essere interrotto per un periodo prolungato, chiudere tutti i dispositivi di chiusura.

In caso di pericolo di fuoriuscita di ossido di azoto medicinale Messer, chiudere immediatamente il relativo dispositivo di chiusura sulla bombola.

Evitare il contaminamento delle bombole (ad esempio, per umidità o ingresso di acqua nelle bombole).

La restituzione delle bombole con una leggera sovrapressione evita l'ingresso di sostanze estranee.

È vietato fumare e utilizzare fiamme libere o altre fonti di accensione nei luoghi in cui i gas medicinali sono immagazzinati o utilizzati. Esiste il rischio di incendio a contatto con materiali facilmente infiammabili. È necessario evitare la saturazione dell'aria circostante con ossido di azoto medicinale Messer.

Bambini.

L'uso nei neonati (a termine o prematuri) non è raccomandato. L'ossido di azoto medicinale Messer è indicato per l'uso nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio di ossido di azoto medicinale Messer comprendono ipossia, depressione cardiovascolare, eccitazione e sonnolenza, che possono portare alla perdita di coscienza.

Dopo periodi eccezionalmente prolungati di inalazione (oltre 6 ore), sono state osservate tossicità neurologica reversibile e alterazioni megaloblastiche del midollo osseo.

Trattamento

Se l'ipossiemia si verifica a causa di una concentrazione troppo elevata di ossido di azoto medicinale Messer, la concentrazione deve essere ridotta o l'uso deve essere interrotto. Il livello di ossigeno deve essere aumentato e regolato finché il paziente non ripristina un'adeguata saturazione di ossigeno.

Se durante la somministrazione di ossido di azoto medicinale Messer a concentrazioni analgesiche il paziente mostra segni di ridotta attenzione, mancata reattività agli stimoli o altri segni di marcata sedazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e al paziente deve essere fatto respirare aria fresca e/o, se necessario, deve ricevere ossigeno supplementare.

Si raccomanda il monitoraggio mediante pulsossimetria fino a quando il paziente non abbia ripreso completamente conoscenza e l'ipossia sia cessata. La somministrazione di ossido di azoto medicinale Messer deve essere interrotta fino al completo recupero della coscienza del paziente.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 — <1/10), non comune (≥1/1000 — <1/100), raro (≥1/10000 — <1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Se si sospetta o si conferma una carenza di vitamina B12 o se compaiono sintomi correlati alla metionina sintetasi, si deve somministrare una terapia sostitutiva con vitamina B12 al fine di ridurre il rischio di effetti indesiderati/sintomi correlati all'inibizione della metionina sintetasi, come leucopenia, anemia megaloblastica, mielopatia o neuropatia.

Segnalazione delle reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilità.

Si devono considerare le proprietà ossidanti dell'ossido di azoto medicinale Messer, in particolare quando l'ossido di azoto viene utilizzato nella terapia inalatoria insieme ad altri ossidanti o a medicinali facilmente ossidabili.

Periodo di validità.

2 anni.

L'ossido di azoto medicinale Messer non deve essere utilizzato dopo la scadenza della data di validità indicata.

È consentito l'uso dell'ossido di azoto medicinale Messer da contenitori aperti fino alla scadenza del periodo di validità.

Le bombole vuote o quelle con residuo devono essere restituite al distributore per il riempimento o lo smaltimento.

Condizioni di conservazione.

Nel conservare contenitori riempiti con gas medicinali, si devono seguire le seguenti regole:

• Conservare le bombole solo in luoghi destinati e autorizzati per la conservazione di gas medicinali.
• Conservare le bombole in ambienti ben ventilati o in strutture ventilate, protette da pioggia e raggi solari diretti.
• Devono essere ben visibili segnali di divieto di fumare e di utilizzo di fiamme libere.
• I luoghi di conservazione devono essere puliti, asciutti, ben ventilati e privi di materiali infiammabili, in modo che le bombole rimangano pulite fino al momento del loro utilizzo.
• I servizi di emergenza devono essere informati sulla posizione del deposito di gas.
• I diversi tipi di gas devono essere conservati separatamente.
• Le bombole piene e quelle vuote devono essere conservate separatamente.
• Se previsto dal design della bombola, il dispositivo di protezione della valvola deve essere applicato durante la conservazione e il trasporto (ad esempio, il tappo di protezione).
• Durante la conservazione e il trasporto delle bombole di ossido di azoto medicinale Messer, il personale deve tenere in considerazione le informazioni contenute nella relativa scheda di dati di sicurezza.
• Conservare le bombole fuori dalla portata dei bambini.
• La gestione delle scorte deve seguire il principio FIFO ("primo entrato, primo uscito").

Confezionamento.

Bombole da 1 l, 3,1 l, 4,5 l, 5 l, 10 l, 50 l.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Messer Austria GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.

[1] Quando l'ossido di azoto medicinale Messer viene utilizzato come componente dell'anestesia generale.

[2] Quando l'ossido di azoto medicinale Messer viene utilizzato come parte del trattamento analgesico.

[3] Quando l'ossido di azoto medicinale Messer viene utilizzato singolarmente.