Onbryz Nebulizer

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE. ONBREZ NEBULIZER (ONBREZ® BREEZHALER®)

Composizione:

principio attivo: indacaterolo malato;

1 capsula contiene indacaterolo malato equivalente a 150 mcg o 300 mcg di indacaterolo, corrispondente a una dose bersaglio rilasciata di 120 mcg o 240 mcg;

eccipienti: lattosio monoidrato, gelatina.

Forma farmaceutica. Polvere per inalazione, capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule trasparenti giallastre (incolore) di dimensione 3, con il simbolo «» stampato in nero sotto una striscia nera sul cappuccio e con la scritta «IDL 150» in nero sopra una striscia nera sul corpo, contenenti una polvere da bianca a praticamente bianca;

capsule trasparenti giallastre (incolore) di dimensione 3, con il simbolo «» stampato in blu sotto una striscia blu sul cappuccio e con la scritta «IDL 300» in blu sopra una striscia blu sul corpo, contenenti una polvere da bianca a praticamente bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci adrenergici per uso inalatorio. Selettivi agonisti dei recettori beta2-adrenergici.

Codice ATC R03A C18.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Gli effetti farmacologici degli agonisti dei recettori β₂-adrenergici sono almeno in parte dovuti alla stimolazione dell'adenilato ciclasi intracellulare, un enzima che catalizza la trasformazione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3',5'-adenosina monofosfato ciclico (AMP ciclico). L'aumento dei livelli di AMP ciclico determina il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Studi in vitro hanno dimostrato che l'indacaterolo ha un'attività di agonista β₂ a lunga durata d'azione, 24 volte superiore rispetto all'attività sui recettori β₁ e 20 volte superiore rispetto all'attività sui recettori β₃. Dopo l'inalazione, l'indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L'indacaterolo è un agonista parziale dei recettori β₂-adrenergici umani con attività nell'ordine dei nanomoli. In bronchi isolati umani, l'indacaterolo mostra un rapido inizio d'azione e una lunga durata d'azione.

Sebbene i recettori β₂ siano prevalenti tra i recettori adrenergici nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori β₁ siano prevalenti nel cuore umano, anche il cuore umano contiene recettori β₂, che rappresentano dal 10 al 50% del totale dei recettori adrenergici. La funzione esatta dei recettori β₂ nel cuore umano non è nota, ma la loro presenza aumenta la probabilità di effetti degli agonisti β₂-adrenergici altamente selettivi sulla funzione cardiaca.

Effetti farmacodinamici

Onbryz Nebulizer, da assumere una volta al giorno alle dosi di 150 µg e 300 µg, ha garantito un miglioramento costante e clinicamente significativo della funzione polmonare (VEMS) per 24 ore durante una serie di studi farmacodinamici clinici e studi sull'efficacia del farmaco. È stato osservato un rapido inizio d'azione entro 5 minuti dall'inalazione di Onbryz Nebulizer, con un aumento del VEMS rispetto ai valori basali di 110-160 ml, rispetto al salbutamolo agonista β₂-adrenergico a rapida azione da 200 µg, e un inizio d'azione statisticamente più rapido rispetto a salmeterolo/fluticasone 50/500 µg. Il miglioramento medio massimo del VEMS rispetto ai valori basali è stato di 250-330 ml allo stato stazionario. L'effetto broncodilatatore non dipendeva dal momento della somministrazione (mattina o sera).

Onbryz Nebulizer ha ridotto l'iperinsufflazione polmonare sia dinamica che a riposo, determinando un aumento della capacità inspiratoria rispetto al placebo.

Effetti sull'elettrofisiologia cardiaca

I risultati di uno studio in doppio cieco controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), della durata di 2 settimane, condotto su 404 volontari sani, hanno dimostrato un allungamento medio massimo (intervallo di confidenza al 90%) dell'intervallo QTcF (in ms) di 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) e 3,34 (0,86; 5,82) dopo somministrazione di dosi multiple del farmaco (150 µg, 300 µg e 600 µg rispettivamente). Ciò indica l'assenza di rischio di potenziale proaritmico legato all'allungamento dell'intervallo QT con le dosi terapeutiche raccomandate o con dosi doppie rispetto alla dose massima raccomandata. Non sono stati ottenuti dati sulla relazione concentrazione-delta QTc nell'intervallo di dosi valutato.

Come dimostrato in uno studio di Fase III in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 26 settimane, su 605 pazienti con BPCO, non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nell'insorgenza di aritmie durante il monitoraggio a 24 ore al basale e in tre momenti durante il trattamento di 26 settimane tra i pazienti trattati con le dosi raccomandate di Onbryz Nebulizer e quelli trattati con placebo o tiotropio.

Efficacia clinica e sicurezza

Il programma di studi clinici comprendeva uno studio di 12 settimane, due studi di 6 mesi (uno dei quali esteso a un anno per valutare la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità del farmaco) e uno studio randomizzato controllato di un anno su pazienti con diagnosi clinica di BPCO. I parametri di valutazione della funzione polmonare e dello stato di salute nello studio includevano dispnea, riacutizzazioni della malattia e qualità di vita correlata alla salute.

Funzione polmonare

Con l'uso di Onbryz Nebulizer alle dosi di 150 µg e 300 µg una volta al giorno, si osserva un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare. Al punto finale primario a 12 settimane (VEMS minimo a 24 ore), l'uso del farmaco alla dose di 150 µg ha determinato un aumento di 130-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di 60 ml rispetto a salmeterolo 50 µg due volte al giorno (p<0,001). L'uso del farmaco alla dose di 300 µg ha determinato un aumento di 170-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di 100 ml rispetto a formoterolo 12 µg due volte al giorno (p<0,001). L'uso di entrambe le dosi del farmaco ha determinato un aumento di 40-50 ml rispetto all'uso non mascherato di tiotropio 18 µg una volta al giorno (150 µg, p=0,004; 300 µg, p=0,01).

L'effetto broncodilatatore a 24 ore di Onbryz Nebulizer è stato mantenuto dopo la prima dose per tutto il periodo di trattamento di un anno, senza segni di perdita di efficacia (tachifilassi).

Vantaggi sintomatici

Entrambe le dosi hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi della malattia rispetto al placebo, in termini di dispnea e stato di salute, valutati rispettivamente tramite l'Indice di Dispnea Totale (TDI) e il questionario del St. George's Hospital per la valutazione della funzione respiratoria (SGRQ). L'entità della risposta è stata generalmente superiore a quella osservata con i farmaci attivi di confronto (vedere tabella 1). Inoltre, i pazienti trattati con Onbryz Nebulizer hanno avuto bisogno di un uso significativamente inferiore di farmaci di soccorso, hanno avuto un numero significativamente maggiore di giorni senza necessità di farmaci di soccorso e un percentuale significativamente maggiore di giorni senza sintomi diurni rispetto ai pazienti del gruppo placebo.

Un'analisi combinata dei dati di efficacia a 6 mesi ha mostrato che la frequenza degli episodi di riacutizzazione della BPCO era statisticamente significativamente inferiore rispetto alla frequenza di riacutizzazione nel gruppo placebo. Confrontando i trattamenti rispetto al placebo, con le dosi di 150 µg e 300 µg sono stati osservati rapporti di frequenza pari a 0,68 (IC 95% [0,47; 0,98]; valore p 0,036) e 0,74 (IC 95% [0,56; 0,96]; valore p 0,026) rispettivamente. L'esperienza di trattamento con il farmaco in soggetti di origine africana è limitata.

Tabella 1. Miglioramento dei sintomi con un trattamento della durata di 6 mesi

Dose del farmaco (mcg)	Indacaterolo 150 1 volta al giorno	Indacaterolo 300 1 volta al giorno	Tiotropio 18 1 volta al giorno	Salmeterolo 50 2 volte al giorno	Formoterolo 12 2 volte al giorno	Placebo
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCID TDI†	57a 62b	71b 59c	57b	54a	54c	45a 47b 41c
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCID SGRQ†	53a 58b	53b 55c	47b	49a	51c	38a 46b 40c
Riduzione del numero di erogazioni/giorno di farmaco di soccorso rispetto al livello iniziale	1,3a 1,5b	1,6b	1,0b	1,2a	n/d	0,3a 0,4b
Percentuale di giorni senza utilizzo di farmaci di soccorso	60a 57b	58b	46b	55a	n/d	42a 42b

Progetto dello studio con:

a indacaterolo 150 mcg, salmeterolo e placebo;

b indacaterolo 150 e 300 mcg, tiotropio e placebo;

c indacaterolo 300 mcg, formoterolo e placebo.

†MCID – differenza clinicamente importante minima (cambiamento nel TDI di ≥ 1 punto, cambiamento nel SGRQ di ≥ 4 punti).

n/d – non valutato entro sei mesi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onbryz Nebulizer in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la BPCO.

Farmacocinetica.

L’indacaterolo è una molecola chirale con configurazione R.

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti da una serie di studi clinici condotti su volontari sani e pazienti con BPCO.

Assorbimento

Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di indacaterolo nel siero è stato di circa 15 minuti dopo somministrazione di dosi inalatorie singole o ripetute. L’esposizione sistemica all’indacaterolo è aumentata in modo proporzionale all’aumento della dose (da 150 mcg a 600 mcg). La biodisponibilità assoluta dell’indacaterolo dopo somministrazione inalatoria è stata mediamente del 43%. L’esposizione sistemica è dovuta alla combinazione dell’assorbimento dell’indacaterolo nei polmoni (circa il 75%) e nell’intestino (circa il 25%).

La concentrazione di indacaterolo nel siero aumenta con la somministrazione ripetuta di indacaterolo una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 12-14 giorni. Il rapporto medio di accumulo dell’indacaterolo, ovvero l’AUC nell’intervallo di dosaggio di 24 ore al 14° giorno rispetto al 1° giorno, è stato compreso tra 2,9 e 3,5 per dosi inalatorie da 150 mcg a 600 mcg una volta al giorno.

Distribuzione

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo durante la fase di eliminazione terminale è stato di 2557 litri, indicando una significativa distribuzione dell’indacaterolo. L’associazione in vitro dell’indacaterolo alle proteine del siero e del plasma è stata rispettivamente del 94,1-95,3% e del 95,1-96,2%.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato radioattivamente in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) nell’uomo, l’indacaterolo in forma invariata è stato il componente principale rilevato nel siero, rappresentando circa un terzo dell’AUC totale nelle 24 ore. Il metabolita idrossilato è stato il più significativo nel siero. Il glucuronide fenolico O dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato sono stati anch’essi metaboliti rilevanti. Sono stati identificati anche i seguenti metaboliti: diastereomero del derivato idrossilato, glucuronide N dell’indacaterolo e prodotti di dealchilazione C e N.

Gli studi in vitro hanno mostrato che l’isoenzima UGT1A1 è l’unica isoenzima dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) che metabolizza l’indacaterolo al glucuronide fenolico O. I metaboliti ossidati sono stati osservati in presenza di CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. CYP3A4 è considerato l’isoenzima predominante coinvolto nell’idrossilazione dell’indacaterolo. Studi in vitro hanno inoltre mostrato che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.

Eliminazione

Negli studi clinici che includevano l’analisi delle urine, la quantità di indacaterolo escreto in forma invariata nelle urine è stata complessivamente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell’indacaterolo è stata mediamente compresa tra 0,46 e 1,20 l/ora. Confrontando con la clearance plasmatica dell’indacaterolo – 23,3 l/ora – è evidente che la clearance renale gioca un ruolo trascurabile (circa il 2-5% della clearance sistemica) nell’eliminazione dell’indacaterolo sistemico disponibile.

In uno studio ADME con pazienti che assumevano indacaterolo per via orale, l’escrezione fecale dell’indacaterolo ha prevalso rispetto a quella urinaria. L’indacaterolo è stato escreto principalmente come sostanza attiva invariata (54% della dose) e in minor misura come metaboliti idrossilati dell’indacaterolo (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completo per ≥ 90% della dose recuperata nelle escrezioni.

La concentrazione di indacaterolo nel siero diminuisce in più fasi, con un’emivita terminale media compresa tra 45,5 e 126 ore. L’emivita efficace, determinata in base al rapporto di accumulo dopo somministrazione ripetuta, è variata tra 40 e 52 ore, coerentemente con il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario, pari a circa 12-14 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

Un’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo dell’età (adulti fino a 88 anni), sesso, peso corporeo (32-168 kg) o razza del paziente sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. Questa analisi non ha evidenziato differenze tra i sottogruppi etnici in questa popolazione.

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nei parametri Cmax o AUC dell’indacaterolo in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, né differenze nel legame dell’indacaterolo alle proteine plasmatiche rispetto ai partecipanti sani dei gruppi di controllo. Studi in pazienti con compromissione epatica grave non sono stati condotti.

A causa della percentuale estremamente bassa di escrezione urinaria di indacaterolo rispetto all’eliminazione totale del farmaco dall’organismo, studi in pazienti con compromissione renale non sono stati condotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia broncodilatatrice di mantenimento dell'ostruzione delle vie aeree negli adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, al lattosio o a qualsiasi altro eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Simpaticomimetici

L'uso concomitante di altri simpaticomimetici (sia come monoterapia che come parte di una terapia combinata) può potenziare gli effetti indesiderati del medicinale Onbryz Nebulizer.

Onbryz Nebulizer non deve essere utilizzato in associazione con altri agonisti dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d'azione o con medicinali contenenti agonisti dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d'azione.

Ipopotassiemia

Un trattamento concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare l'effetto ipopotassiemizzante potenziale degli agonisti dei recettori β2-adrenergici, pertanto richiede cautela.

Bloccanti dei recettori β-adrenergici

I bloccanti dei recettori β-adrenergici possono ridurre o antagonizzare l'effetto degli agonisti dei recettori β2-adrenergici quando somministrati contemporaneamente. Pertanto, indacaterolo non deve essere utilizzato in associazione con bloccanti dei recettori β-adrenergici (inclusi i colliri), salvo nei casi in cui il loro utilizzo sia clinicamente giustificato. In caso di necessità, è preferibile utilizzare bloccanti β-adrenergici cardioselettivi, sebbene anche questi debbano essere somministrati con cautela.

Interazioni con medicinali che prolungano l'intervallo QT

Onbryz Nebulizer, come altri agonisti dei recettori β2-adrenergici, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono inibitori della monoamino ossidasi, antidepressivi triciclici o medicinali che prolungano l'intervallo QT, a causa del possibile aumento dell'effetto sull'intervallo QT.

I medicinali che prolungano l'intervallo QT possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

Metabolismo e trasportatori coinvolti nelle interazioni farmacologiche

L'inibizione dei principali sistemi di clearance metabolica dell'indacaterolo, CYP3A4 e glicoproteina P (P-gp), non influisce sulla sicurezza dell'uso di Onbryz Nebulizer alle dosi terapeutiche. Sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica con inibitori forti e specifici di CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp) (ad esempio, chetocanazolo, eritromicina, verapamil, ritonavir). L'uso di verapamil, come inibitore di riferimento della glicoproteina P (P-gp), ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica all'indacaterolo da 1,4 a 2 volte e del valore Cmax di 1,5 volte. La somministrazione concomitante di Onbryz Nebulizer con eritromicina ha portato a un aumento dell'esposizione sistemica all'indacaterolo di 1,6 volte e del Cmax di 1,2 volte. L'uso di chetocanazolo, come inibitore doppio potente di P-gp e CYP3A4, ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica all'indacaterolo di 2 volte e del Cmax di 1,4 volte. La somministrazione concomitante con ritonavir, un altro inibitore doppio di CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp), ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica da 1,6 a 1,8 volte, senza effetto sul Cmax.

I dati riportati indicano che variazioni nell'attività sia della glicoproteina P (P-gp) che del CYP3A4 influiscono sulla clearance sistemica. Il raddoppio dell'esposizione sistemica indotto dall'inibitore doppio potente chetocanazolo riflette l'effetto di un'inibizione combinata.

L'aumento dell'esposizione al farmaco derivante da interazioni farmacologiche non compromette la sicurezza del medicinale, come dimostrato dall'esperienza con Onbryz Nebulizer negli studi clinici di durata fino a un anno e con dosi doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata massima.

Non è stato osservato che indacaterolo causi interazioni farmacologiche con altri medicinali concomitanti. Studi in vitro hanno mostrato che indacaterolo ha un potenziale trascurabile di indurre interazioni metaboliche con altri medicinali a livello sistemico, come osservato nella pratica clinica.

Caratteristiche d'uso.

Asma bronchiale

Il medicinale Onbryz Nebulizer è un agonista β₂-adrenorecettori a lunga durata d'azione ed è indicato solo per il trattamento della BPCO. Onbryz Nebulizer non deve essere utilizzato nell'asma bronchiale a causa della mancanza di dati sull'uso a lungo termine in questa malattia. Gli agonisti β₂-adrenorecettori a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di eventi avversi gravi legati all'asma, inclusi quelli fatali, quando utilizzati per il trattamento dell'asma.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dopo l'assunzione di Onbryz Nebulizer. Se compaiono sintomi indicativi di reazioni allergiche (in particolare difficoltà respiratorie o deglutitorie, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso, orticaria, eruzioni cutanee), l'uso di Onbryz Nebulizer deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Broncospasmo paradossale

Come con altre terapie inalatorie, l'uso di Onbryz Nebulizer può causare broncospasmo paradossale, che può essere potenzialmente letale. In tal caso, l'uso di Onbryz Nebulizer deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Onbryz Nebulizer non è indicato per il trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, cioè come terapia di emergenza. In caso di peggioramento della BPCO durante il trattamento con Onbryz Nebulizer, si deve rivedere lo stato di salute del paziente e la strategia terapeutica. Non è raccomandato aumentare la dose giornaliera di Onbryz Nebulizer oltre la dose massima di 300 mcg.

Effetti sistemici

Anche se dopo l'uso di Onbryz Nebulizer alle dosi raccomandate di solito non si osservano effetti clinicamente significativi sul sistema cardiovascolare, come con altri agonisti β₂-adrenorecettori, indacaterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, in particolare con insufficienza coronarica, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache e ipertensione arteriosa, nei pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e nei pazienti che rispondono inadeguatamente agli agonisti β₂-adrenorecettori.

Effetti cardiovascolari

Come altri agonisti β₂-adrenorecettori, indacaterolo può causare effetti clinicamente significativi sul sistema cardiovascolare in alcuni pazienti, manifestati da aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa e/o altri sintomi. In tal caso, potrebbe rendersi necessaria l'interruzione del trattamento. Inoltre, è stato riportato che gli agonisti β₂-adrenorecettori possono causare alterazioni all'ECG, come appiattimento dell'onda T, allungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta. Pertanto, gli agonisti β₂-adrenorecettori a lunga durata d'azione (LABA) o medicinali contenenti LABA, come Onbryz Nebulizer, devono essere usati con cautela nei pazienti con allungamento dell'intervallo QT confermato o sospetto e nei pazienti che assumono medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Effetti clinicamente significativi sull'allungamento dell'intervallo QT non sono stati osservati negli studi clinici di Onbryz Nebulizer quando somministrato alle dosi terapeutiche raccomandate.

Ipotassiemia

In alcuni pazienti, gli agonisti β₂-adrenorecettori possono causare ipotassiemia marcata, che può portare a effetti avversi cardiovascolari. La riduzione dei livelli di potassio nel siero è di solito transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave, l'ipotassiemia può essere aggravata dall'ipossia e dal trattamento concomitante, aumentando la suscettibilità alle aritmie cardiache.

Iperglicemia

L'inalazione di alte dosi di agonisti β₂-adrenergici può causare un aumento dei livelli di glucosio nel plasma. Nei pazienti con diabete mellito, dopo l'inizio del trattamento con Onbryz Nebulizer, si raccomanda un monitoraggio più attento dei livelli di glucosio nel plasma.

Negli studi clinici, variazioni clinicamente significative dei livelli di glucosio nel plasma si sono verificate più frequentemente (1-2%) nei pazienti trattati con Onbryz Nebulizer alle dosi raccomandate rispetto a quelli trattati con placebo. L'effetto di Onbryz Nebulizer non è stato studiato in pazienti con diabete mellito mal controllato.

Eccipienti

Le capsule contengono lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Onbryz Nebulizer durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Come altri agonisti β₂-adrenorecettori, indacaterolo può inibire l'attività uterina a causa del suo effetto rilassante sui muscoli lisci uterini. Indacaterolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se indacaterolo/metaboliti siano escreti nel latte materno umano. I dati farmacocinetici/tossicologici disponibili mostrano l'escrezione di indacaterolo/metaboliti nel latte degli animali. Il rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con Onbryz Nebulizer deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i vantaggi della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sui ratti è stata osservata una riduzione della percentuale di gravidanze. Tuttavia, si ritiene improbabile che indacaterolo influenzi la funzione riproduttiva e la fertilità dopo l'inalazione della massima dose raccomandata.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Onbryz Nebulizer generalmente non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Da usare negli adulti.

La dose raccomandata è l'inalazione del contenuto di 1 capsula del medicinale Onbryz Nebulizer 150 mcg, una volta al giorno, mediante l'inalatore Onbryz Nebulizer. La dose può essere aumentata solo su raccomandazione del medico.

L'inalazione del contenuto di 1 capsula del medicinale Onbryz Nebulizer 300 mcg una volta al giorno mediante l'inalatore Onbryz Nebulizer ha dimostrato un ulteriore vantaggio clinico nel sollievo (rimozione) della dispnea nei pazienti con BPCO grave. La dose massima è di 300 mcg una volta al giorno.

Onbryz Nebulizer deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta allo stesso orario del giorno successivo.

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica massima e l'esposizione sistemica totale aumentano con l'età, ma non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Alterazioni della funzionalità epatica o renale

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna modifica della dose. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna modifica della dose.

Modalità di somministrazione

Onbryz Nebulizer, capsule, deve essere utilizzato esclusivamente per inalazione orale e solo con l'inalatore Onbryz Nebulizer.

Le capsule di Onbryz Nebulizer non devono essere ingerite.

Le capsule devono essere estratte dalla blister solo immediatamente prima dell'uso.

Le capsule di Onbryz Nebulizer contenute in ogni nuova confezione devono essere utilizzate con un inalatore nuovo. Non utilizzare l'inalatore della confezione precedente.

I pazienti devono essere istruiti sul corretto utilizzo del medicinale. Ai pazienti che non avvertono un miglioramento della respirazione, si deve chiedere se stanno ingerendo il medicinale invece di inalarlo.

Istruzioni per l'uso dell'inalatore.

L'inalatore deve essere smaltito dopo l'uso di tutte le capsule contenute nella confezione.

Inserire	Bucherellare e rilasciare		Inalare profondamente	Verificare che la capsula sia vuota
Passo 1a: Togliere il cappuccio.	Passo 2a: Bucherellare la capsula una volta. Tenere l'inalatore in posizione verticale. Bucherellare la capsula premendo contemporaneamente entrambi i pulsanti laterali. Si sentirà un clic quando la capsula viene forata. Bucherellare la capsula solo una volta.		Passo 3a: Soffiare completamente fuori. Non soffiare nell'inalatore.	Verificare che la capsula sia vuota. Aprire l'inalatore per controllare se nella capsula è rimasta polvere. Se nella capsula è rimasta polvere: chiudere l'inalatore; ripetere i passi da 3a a 3c.
Passo 1b: Aprire l'inalatore.	Passo 2b: Rilasciare i pulsanti laterali.		Passo 3b: Inalare profondamente il medicinale. Tenere l'inalatore come mostrato nell'illustrazione. Inserire il boccaglio in bocca e chiudere bene le labbra intorno ad esso. Non premere i pulsanti laterali.	È rimasta polvere La capsula è vuota
Passo 1c: Estragga la capsula. Stacchi una delle compresse blister dalla confezione blister. Non inghiotta la capsula.			Inali il più velocemente e profondamente possibile. Durante l'inspirazione sentirà un ronzio. Potrebbe avvertire un sapore del medicinale durante l'inspirazione. Passo 3c: Trattenga il respiro. Trattenga il respiro per almeno 5 secondi.	Rimuova la capsula vuota. Butti la capsula vuota nel cestino. Chiuda l'inalatore e rimetta il cappuccio.
Passo 1d: Inserisca la capsula. Non metta mai la capsula direttamente nel boccaglio. Passo 1e: Chiuda l'inalatore.				Informazioni importanti Le capsule Onbryz Nebulizer devono essere sempre conservate nella confezione blister e rimosse solo immediatamente prima dell'uso. Non inghiotta la capsula. Non usi le capsule Onbryz Nebulizer con qualsiasi altro inalatore. Non usi l'inalatore Onbryz Nebulizer con qualsiasi altro medicinale. Non metta mai la capsula in bocca o nel boccaglio dell'inalatore. Non prema i pulsanti laterali più di una volta. Non soffi nel boccaglio. Non prema i pulsanti laterali durante l'inspirazione attraverso il boccaglio. Non tocchi le capsule con le mani bagnate. Non lavi mai l'inalatore con acqua.
La confezione con l'inalatore Onbryz Nebulizer contiene: Un inalatore Onbryz Nebulizer Una o più confezioni blister, ognuna contenente 10 capsule Onbryz Nebulizer da utilizzare nell'inalatore Inalatore Base dell'inalatore Blister		Domande frequenti Perché durante l'inalazione non ho sentito alcun rumore? La capsula potrebbe essersi incastrata nella camera della capsula. In tal caso, la liberi con attenzione, battendo delicatamente sulla base dell'inalatore. Inali nuovamente il medicinale ripetendo i passaggi da 3a a 3c. Cosa devo fare se nella capsula è rimasta della polvere? Non ha ricevuto una dose sufficiente del medicinale. Chiuda l'inalatore e ripeta i passaggi da 3a a 3c. Ho tossito dopo l'inalazione. È un problema? Può accadere. Se la capsula è vuota, ha ricevuto la dose adeguata del medicinale. Ho sentito piccoli frammenti della capsula sulla lingua. È un problema? Può accadere. Non è dannoso. La probabilità che la capsula si frantumi aumenta se la perfora più di una volta.		Pulizia dell'inalatore Pulisca l'interno e l'esterno del boccaglio con un panno asciutto e senza pelucchi per rimuovere eventuali residui di polvere. Conservi l'inalatore asciutto. Non lavi mai l'inalatore con acqua.
				Smaltimento dell'inalatore dopo l'uso Ogni inalatore deve essere smaltito dopo aver utilizzato tutte le capsule della confezione. Chieda al suo farmacista come smaltire correttamente i medicinali e gli inalatori non più necessari.

Pediatria.

Non vi sono dati sull'uso appropriato del medicinale Onbryz Nebulizer nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Nei pazienti con BPCO, dosi singole che superano di 10 volte la dose terapeutica raccomandata massima sono state associate ad un lieve aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna sistolica e dell'intervallo QTc.

Un sovradosaggio di indacaterolo può potenziare gli effetti tipici dei farmaci stimolanti dei recettori beta2-adrenergici, come tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmia ventricolare, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia.

In caso di sovradosaggio da indacaterolo è indicato un trattamento di supporto e sintomatico. Nei casi gravi il paziente deve essere ricoverato in ospedale. È possibile l'uso di beta-bloccanti cardioselettivi, ma solo sotto supervisione medica e con estrema cautela, poiché il loro utilizzo potrebbe indurre broncospasmo.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate con le dosi raccomandate del medicinale sono state nasofaringite (14,3%), infezioni delle vie respiratorie superiori (14,2%), tosse (8,2%), cefalea (3,7%) e spasmi muscolari (3,5%). In generale, la gravità di queste reazioni avverse era lieve o moderata e la frequenza tendeva a diminuire con la prosecuzione del trattamento.

Alle dosi raccomandate, il profilo di reazioni avverse del medicinale Onbryz Nebulizer nei pazienti con BPCO mostra effetti sistemici di stimolazione β2-adrenergica clinicamente irrilevanti. Le variazioni della frequenza cardiaca media sono state inferiori a 1 battito al minuto; la tachicardia si è verificata raramente e con la stessa frequenza rispetto al gruppo placebo. Non è stato osservato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTcF rispetto al gruppo placebo. La frequenza di comparsa di valori significativi dell'intervallo QTcF [cioè >450 ms (negli uomini) e >470 ms (nelle donne)] e di ipokaliemia è stata simile a quella del gruppo placebo. Il valore medio delle variazioni massime della glicemia è stato analogo nei gruppi trattati con Onbryz Nebulizer e con placebo.

Elenco delle reazioni avverse riportate in tabella

Nel programma di studi clinici di Fase III con Onbryz Nebulizer sono stati inclusi pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a grave. 4764 pazienti hanno ricevuto indacaterolo per un anno a dosi fino al doppio della dose massima raccomandata. Di questi, 2611 hanno ricevuto il medicinale alla dose di 150 mcg una volta al giorno e 1157 alla dose di 300 mcg una volta al giorno. Circa il 41% dei pazienti aveva una BPCO grave. L'età media dei pazienti era di 64 anni, con il 48% dei pazienti di età superiore ai 65 anni. La maggior parte dei pazienti (80%) apparteneva alla razza caucasica.

Le reazioni avverse riportate nella tabella 2 sono elencate per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA e ordinate per frequenza decrescente: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rare (< 1/10000); non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse

Effetti indesiderati	Classe di frequenza con dose di 150 mcg	Classe di frequenza con dose di 300 mcg
Infezioni e infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superiori Nasofaringite Sinusite	Frequente Frequente Frequente	Molto frequente Molto frequente Frequente
Alterazioni del sistema immunitario Ipersensibilità1	Non frequente	Non frequente
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito e iperglicemia	Non frequente	Frequente
Alterazioni del sistema nervoso Cefalea Capogiro Pararestesia	Frequente Frequente Non frequente	Frequente Frequente Non frequente
Alterazioni cardiache Malattia coronarica Fibrillazione atriale Palpitazioni Tachicardia	Non frequente Non frequente Non frequente Non frequente	Frequente Non frequente Frequente Non frequente
Alterazioni dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico Tosse Dolore orofaringeo, inclusa irritazione alla gola Rinorrea Spasmo bronchiale paradossale	Frequente Frequente Frequente Non frequente	Frequente Frequente Frequente Non frequente
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito/eruzione cutanea	Non frequente	Frequente
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo muscolare Mialgia Dolore muscoloscheletrico	Frequente Non frequente Non frequente	Frequente Non frequente Frequente
Alterazioni sistemiche e condizioni in sede di somministrazione Dolore al torace Edema periferico	Frequente Frequente	Frequente Frequente

1Le segnalazioni di ipersensibilità si riferiscono all'esperienza d'uso del medicinale Onbryz Nebulizer nel periodo post-registrazione. Tali segnalazioni sono state ottenute su base volontaria da una popolazione di dimensioni indefinite; pertanto, non è sempre possibile valutare in modo attendibile la frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al medicinale. Di conseguenza, la frequenza è stata calcolata in base all'esperienza d'uso del medicinale durante gli studi clinici.

Nel caso di somministrazione della dose di 600 mcg una volta al giorno, il profilo di sicurezza del medicinale Onbryz Nebulizer era in generale simile a quello osservato con le dosi raccomandate. Tra le reazioni avverse aggiuntive vi è il tremore (frequente).

Reazioni avverse singole al medicinale

Durante gli studi clinici di Fase III, si è osservato che in media il 17-20% dei pazienti ha manifestato tosse occasionale, che iniziava entro 15 secondi dall'inalazione e di solito durava 5 secondi (circa 10 secondi nei fumatori). La tosse si è verificata più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini e nei fumatori. Tale tosse era generalmente ben tollerata e non portava all'interruzione della partecipazione allo studio da parte del paziente quando venivano utilizzate le dosi raccomandate (la tosse è un sintomo della BPCO e solo l'8,2% dei pazienti ha riportato tosse come reazione avversa). Non vi sono dati che indichino che la tosse post-inalatoria sia associata a broncospasmo, complicanze, aggravamento della malattia o riduzione dell'efficacia del trattamento.

Segnalazione di possibili reazioni avverse

La segnalazione di possibili reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette infatti un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in un blister; 1 o 3 blister insieme con l'inalatore in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Pharma Stein AG, Svizzera / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Novartis Farmaceutica S.A., Spagna / Novartis Farmaceutica S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barberà del Vallès, Barcellona, Spagna / Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.

Data dell'ultima revisione.