Omez D®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE OMEZ D® (OMEZ D)

Composizione:

Principi attivi: omeprazolo e domperidone;

1 capsula contiene: omeprazolo 10 mg, domperidone 10 mg;

Sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A); biossido di silicio colloidale anidro; manite (E 421); saccarosio; sodio fosfato bibasico; laurilsolfato sodico; stearato di magnesio; talco; lattosio monoidrato; carbonato di calcio; ipromellosa; propilenglicole; copolimero di metacrilato (tipo C); polisorbati; ftalato di dietile; idrossido di sodio; alcool cetilico; amido di mais.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con cappuccio di colore dal blu al viola e scritta OMEZ D di colore bianco, corpo di colore dal quasi bianco al bianco con logo stampato in nero, contenenti granuli e massa polverulenta di colore dal quasi bianco al bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Codice ATC A02BC.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Farmaco la cui azione è determinata dai componenti che ne costituiscono la formula. Omeprazolo – agente anti-secretorio e anti-ulcera che riduce la secrezione gastrica spontanea e stimolata inibendo la H+/K+-ATPasi (pompa protonica), enzima necessario per il trasporto degli ioni idrogeno. Inibisce la fase finale della secrezione acida basale e stimolata, indipendentemente dalla natura dello stimolo.

Domperidone – antagonista dei recettori della dopamina, procinetico. Praticamente non attraversa la barriera emato-encefalica. Aumenta la propagazione delle contrazioni peristaltiche dell'antro gastrico e del duodeno, accelera lo svuotamento gastrico e aumenta il tono del segmento inferiore dello sfintere esofageo. Non altera la secrezione digestiva. Esplica un’azione antiemetica dovuta sia all’effetto gatrocinetico sia all’antagonismo verso i recettori della dopamina nella zona di trigger chemorecettoriale, localizzata al di fuori della barriera emato-encefalica.

Farmacocinetica.

Omeprazolo.

L’omeprazolo viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge entro 1-2 ore dopo l’assunzione orale della dose. L’assorbimento dell’omeprazolo avviene nell’intestino tenue e generalmente si completa entro 3-6 ore. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza la biodisponibilità dell’omeprazolo. La disponibilità sistemica (biodisponibilità) di una singola dose orale del farmaco è di circa il 40%. Con l’applicazione ripetuta in regime di una volta al giorno, la biodisponibilità aumenta fino al 60%.

Il volume apparente di distribuzione nei volontari sani è di circa 0,3 l/kg di peso corporeo. L’omeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

L’omeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente tramite il CYP2C19, responsabile della formazione dell’idrossiomeprazolo come metabolita principale dell’omeprazolo nel plasma sanguigno. Il derivato solfonico dell’omeprazolo si forma con il coinvolgimento di un’altra isoforma, ovvero il CYP3A4. Grazie all’elevata affinità dell’omeprazolo per il CYP2C19, è possibile un’inibizione competitiva del metabolismo di altri substrati di questa isoforma. Tuttavia, l’affinità dell’omeprazolo per il CYP3A4 è bassa, pertanto l’omeprazolo non è in grado di inibire il metabolismo di altri substrati del CYP3A4. L’omeprazolo non inibisce comunque gli enzimi principali del sistema del citocromo P450. L’emivita plasmatica dell’omeprazolo, sia dopo somministrazione singola che ripetuta, è inferiore a 1 ora. L’omeprazolo viene completamente eliminato dal plasma sanguigno nel periodo tra due dosi consecutive. Con un’assunzione giornaliera, non si osserva alcuna tendenza all’accumulo del farmaco. Circa l’80% della dose di omeprazolo assunta viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti. Il resto viene eliminato con le feci tramite secrezione biliare.

Con l’applicazione ripetuta, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l’omeprazolo aumenta. Questo aumento è dose-dipendente e la relazione non è lineare. La dipendenza temporale e dalla dose è conseguenza della riduzione del metabolismo presistemico e del clearance sistemico, probabilmente dovuta all’inibizione del CYP2C19 da parte dell’omeprazolo e/o dei suoi metaboliti (ad esempio il solfone). I metaboliti dell’omeprazolo non influenzano la secrezione acida gastrica.

Domperidone.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il domperidone viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 30-60 minuti. La bassa biodisponibilità assoluta del domperidone (circa il 15%) dopo somministrazione orale è dovuta a un marcato metabolismo presistemico nella parete intestinale e nel fegato. Sebbene la biodisponibilità del domperidone aumenti nei volontari sani quando assunto con il cibo, ai pazienti con sintomi gastrointestinali si raccomanda di assumere il farmaco 15-30 minuti prima dei pasti. Un ridotto livello di acidità del contenuto gastrico altera l’assorbimento del domperidone. La biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale diminuisce se assunto dopo cimetidina e bicarbonato di sodio. Se il domperidone viene assunto dopo il pasto, il tempo per il massimo assorbimento viene leggermente ritardato, mentre l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumenta.

Il domperidone, assunto per via orale, non si accumula e non induce il proprio metabolismo. La concentrazione massima nel plasma sanguigno, 90 minuti dopo la somministrazione di una dose di 30 mg al giorno per due settimane, è praticamente la stessa rispetto a quella dopo la prima dose (21 ng/ml rispetto a 18 ng/ml). Il domperidone è legato alle proteine plasmatiche per il 91-93%.

Il domperidone viene rapidamente ed estesamente metabolizzato nel fegato mediante idrossilazione e
N-dealchilazione.

Attraverso le urine e le feci vengono eliminate rispettivamente il 31% e il 66% della dose assunta per via orale. Una piccola parte del farmaco viene eliminata in forma invariata (10% con le feci e 1% con le urine). L’emivita plasmatica dopo una dose singola nei volontari sani è di 7-9 ore. Tale tempo risulta prolungato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dispepsia funzionale, evacuazione ritardata del contenuto gastrico e gastroparesi, esofagite da reflusso, ulcera gastrica e duodenale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al domperidone, all'omeprazolo, ai benzimidazoli sostituiti o ad altri componenti del medicinale. Tumore prolattinico ipofisario (prolattinoma). Emorragie gastrointestinali, ostruzione intestinale meccanica, perforazione gastrica o intestinale. Gravi o moderate alterazioni della funzionalità epatica e/o renale. Pazienti con nota prolungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, pazienti con significativi squilibri elettrolitici o con patologie cardiache di base, come scompenso cardiaco congestizio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Insufficienza epatica.

Associazione concomitante con ketoconazolo, eritromicina o altri potenti inibitori del CYP3A4, medicinali che prolungano l'intervallo QT (ad eccezione dell'apomorfina), come fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo orale, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo, claritromicina, amiodarone, eritromicina, telitromicina (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Assunzione concomitante con nelfinavir e atazanavir.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Domperidone.

I farmaci anticolinergici possono neutralizzare l'effetto antidispeptico del domperidone.

Non assumere contemporaneamente al domperidone farmaci antiacidi e antisecretori, poiché riducono la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale.

La via principale del metabolismo del domperidone coinvolge l'isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450; pertanto, l'assunzione concomitante di domperidone con farmaci che inibiscono fortemente questo isoenzima può determinare un aumento dei livelli plasmatici di domperidone.

L'uso concomitante con ketoconazolo, eritromicina o altri potenziali inibitori del CYP3A4 può causare prolungamento dell'intervallo QT.

Quando si assume domperidone alla dose di 10 mg quattro volte al giorno insieme a ketoconazolo alla dose di 200 mg due volte al giorno, si osserva un prolungamento dell'intervallo QT medio di 9,8 msec (da 1,2 a 17,5 msec individualmente). Quando si assume domperidone alla dose di 10 mg quattro volte al giorno insieme a eritromicina alla dose di 500 mg tre volte al giorno, si osserva un prolungamento dell'intervallo QT medio di 9,9 msec (da 1,6 a 14,3 msec individualmente). A stato stazionario, in tale interazione, la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del domperidone aumentano di circa tre volte. Negli studi indicati, la monoterapia con domperidone alla dose di 10 mg quattro volte al giorno ha causato un aumento dell'intervallo QT di 1,6 msec (studio di interazione con ketoconazolo) e di 2,5 msec (studio di interazione con eritromicina). La monoterapia con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) ha causato un aumento dell'intervallo QT di 3,8 msec, mentre la monoterapia con eritromicina (500 mg tre volte al giorno) di 4,9 msec.

Sono state osservate variazioni clinicamente significative dell'intervallo QT con l'uso concomitante di domperidone e potenti inibitori del CYP3A4 in grado di prolungare l'intervallo QT. Pertanto, l'uso concomitante di domperidone con determinati farmaci è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante dei seguenti medicinali con domperidone è controindicato.

Tutti i medicinali che prolungano l'intervallo QT:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio disopiramide, chinidina, idrochinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo);
• alcuni neurolettici (ad esempio aloperidolo, pimozide, sertindolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram);
• alcuni antibiotici (ad esempio levofloxacina, moxifloxacina, eritromicina, spiramicina);
• alcuni antimicotici (ad esempio pentamidina);
• alcuni antimalarici (ad esempio halofantrina, lumefantrina);
• alcuni medicinali gastroenterici (ad esempio cisapride, dolasetrone, prucalopride);
• alcuni antistaminici (ad esempio mequitazina, mizolastina);
• alcuni farmaci utilizzati nel trattamento di neoplasie (ad esempio toremifene, vandetanib, vincamina);
• alcuni altri farmaci (ad esempio bepridile, metadone, difemanile);
• apomorfina, salvo nei casi in cui il beneficio superi i rischi e a condizione di rigoroso rispetto delle raccomandazioni preventive per l'uso concomitante (vedere il foglio illustrativo dell'apomorfina, sezione «Controindicazioni»).

Potenti inibitori del CYP3A4 con cui non è raccomandato l'uso concomitante di domperidone:

• antimicotici azolici, come fluconazolo*, itraconazolo*, ketoconazolo* e voriconazolo*;
• antibiotici macrolidi, come claritromicina* ed eritromicina;
• inibitori della proteasi*;
• inibitori della proteasi dell'HIV, come amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir;
• antagonisti del calcio, come diltiazem e verapamil;
• amiodarone*;
• amprepirant;
• nefazodone;
• telitromicina*

(*prolungano l'intervallo QTc).

L'uso concomitante delle seguenti sostanze richiede cautela.

Usare con cautela con farmaci che causano bradicardia e ipokaliemia, nonché con i seguenti macrolidi che possono causare prolungamento dell'intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (la claritromicina è controindicata poiché è un potente inibitore del CYP3A4).

Il domperidone deve essere usato con cautela in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 che non causano prolungamento dell'intervallo QT, come l'indinavir, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse.

Il domperidone può essere associato a:

• neurolettici, il cui effetto viene potenziato;
• agonisti dopaminergici (bromocriptina, L-dopa), i cui effetti periferici indesiderati, come disturbi digestivi, nausea e vomito, vengono inibiti senza neutralizzare le proprietà principali.

Omeprazolo.

L'abbassamento dell'acidità gastrica durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento di farmaci il cui processo è dipendente dal pH. L'associazione concomitante di omeprazolo con nelfinavir e atazanavir determina una riduzione della concentrazione plasmatica di questi ultimi. L'uso concomitante di omeprazolo con nelfinavir è controindicato. L'assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno riduce il livello di nelfinavir in media del 40% e quello del suo metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-90%. Un altro meccanismo di interazione può coinvolgere il CYP2C19.

Non è raccomandato l'uso concomitante di omeprazolo e atazanavir. L'assunzione concomitante di omeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno e atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani determina una riduzione dell'effetto di atazanavir del 75%. L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa tale effetto dell'omeprazolo. L'assunzione concomitante di omeprazolo alla dose di 20 mg una volta al giorno e atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani determina una riduzione dell'effetto di atazanavir di circa il 30%.

Sono stati riportati aumenti dei livelli ematici di altri agenti antiretrovirali, come saquinavir. Esistono anche altri farmaci antiretrovirali i cui livelli ematici rimangono invariati quando assunti con omeprazolo.

L'assunzione concomitante di omeprazolo alla dose di 20 mg una volta al giorno con digossina in volontari sani aumenta la biodisponibilità della digossina del 10%. Sebbene non siano stati riportati effetti tossici della digossina in tali casi, si raccomanda cautela nell'uso di omeprazolo in dosi elevate con digossina nei pazienti anziani.

In uno studio clinico incrociato, l'assunzione concomitante di clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg al giorno) con omeprazolo (80 mg assunti contemporaneamente) per 5 giorni ha determinato una riduzione dell'effetto del metabolita attivo di clopidogrel del 46% (primo giorno) e del 42% (secondo giorno). L'aggregazione piastrinica è diminuita del 47% dopo 24 ore e del 30% al quinto giorno. In un altro studio clinico è stato dimostrato che assumere clopidogrel e omeprazolo in momenti diversi non previene tale interazione, probabilmente dovuta all'inibizione del CYP2C19 indotta da omeprazolo.

L'assunzione di omeprazolo riduce significativamente l'assorbimento di posaconazolo, erlotinib, ketoconazolo e itraconazolo, con conseguente possibile riduzione dell'efficacia clinica di tali farmaci. Si deve evitare l'assunzione concomitante del medicinale con posaconazolo ed erlotinib.

Omeprazolo inibisce il CYP2C19, l'enzima principale responsabile del suo metabolismo. Di conseguenza, il metabolismo di farmaci concomitanti metabolizzati anche dal CYP2C19, come diazepam, fenitoina, warfarin (warfarin R) o altri antagonisti della vitamina K e cilostazolo, può rallentare. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che assumono fenitoina; potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina. Tuttavia, l'assunzione concomitante di 20 mg di omeprazolo al giorno non ha modificato la concentrazione ematica di fenitoina in pazienti che assumevano a lungo termine questo farmaco. Si raccomanda il monitoraggio del PT/INR nei pazienti che assumono warfarin o altri antagonisti della vitamina K; potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di warfarin (o di un altro antagonista della vitamina K). Tuttavia, l'assunzione concomitante di 20 mg di omeprazolo al giorno non ha modificato il tempo di coagulazione in pazienti che assumevano a lungo termine warfarin. Omeprazolo è parzialmente metabolizzato anche dal CYP3A4, ma non inibisce questo enzima. Pertanto, omeprazolo non influenza il metabolismo di farmaci metabolizzati dal CYP3A4, come ciclosporina, lidocaina, chinidina, estradiolo, eritromicina e budenoside. Sono stati riportati aumenti dei livelli di metotressato in alcuni pazienti in seguito all'assunzione concomitante con inibitori della pompa protonica. In caso di necessità di trattamento con metotressato ad alte dosi, si deve considerare la sospensione temporanea di omeprazolo.

L'uso concomitante di omeprazolo con tacrolimus può portare a un aumento della concentrazione ematica di tacrolimus. All'inizio o dopo la fine del trattamento con omeprazolo si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di tacrolimus.

L'assunzione concomitante di omeprazolo con inibitori del CYP2C19 e del CYP3A4 (ad esempio claritromicina e voriconazolo) può determinare un aumento della concentrazione ematica di omeprazolo a causa della riduzione del suo metabolismo. L'associazione di voriconazolo e omeprazolo determina un raddoppio dell'effetto di quest'ultimo. Poiché tale aumento della concentrazione di omeprazolo è generalmente accettabile, di solito non è necessario un aggiustamento della dose, eccetto nei pazienti con grave insufficienza epatica o in caso di trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono il CYP2C19, il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come rifampicina, iperico) possono causare una riduzione dei livelli ematici di omeprazolo accelerandone il metabolismo.

Altre sostanze attive.

Amoxicillina: l'assunzione di omeprazolo provoca un marcato e prolungato inibizione della secrezione acida gastrica. L'assunzione concomitante di amoxicillina e omeprazolo può compromettere l'assorbimento dell'antibiotico, riducendone la biodisponibilità.

Ferro: l'assunzione di omeprazolo determina un marcato e prolungato inibizione della secrezione acida gastrica, che può ridurre l'assorbimento del ferro nel tratto gastrointestinale.

Carbamazepina: è stato riportato che, dopo una singola dose di carbamazepina, omeprazolo aumenta il tempo di dimezzamento, aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e riduce il clearance della carbamazepina.

Cianocobalamina: omeprazolo può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 dopo somministrazione orale.

Ciclosporina: l'effetto di omeprazolo sui livelli di ciclosporina non è completamente chiaro. Studi controllati non hanno evidenziato variazioni significative o riduzioni della concentrazione plasmatica di ciclosporina. Sono stati segnalati casi di aumento e riduzione dei livelli di ciclosporina. Pertanto, durante il trattamento concomitante con ciclosporina e omeprazolo, è necessario monitorare i livelli plasmatici di ciclosporina.

Disulfiram: l'uso concomitante con omeprazolo può causare un aumento delle concentrazioni ematiche di disulfiram con manifestazioni di tossicità come confusione mentale, disorientamento e alterazioni dello stato psichico.

Succo di pompelmo: l'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e omeprazolo 20 mg riduce la formazione del sulfone di omeprazolo mediata dal citocromo P450 3A4, ma non inibisce la formazione del 5-idrossiomeprazolo mediata dal citocromo P450 2C19. L'importanza clinica di questa interazione non è stata stabilita.

Succo di mirtillo rosso: l'assunzione concomitante con omeprazolo determina una significativa riduzione del pH del succo gastrico. L'assunzione regolare di succo di mirtillo rosso durante il trattamento con inibitori della pompa protonica può ridurne l'efficacia. L'assunzione occasionale di succo di mirtillo rosso probabilmente non ha un impatto clinico sulla acidità gastrica, ma si raccomanda cautela. Attualmente non è noto se gli integratori alimentari a base di estratti di mirtillo rosso abbiano lo stesso effetto sull'acidità gastrica, ma si raccomanda cautela.

L'assorbimento di omeprazolo può essere rallentato dall'assunzione di cibo; pertanto, il medicinale deve essere assunto a digiuno.

Ticlopidina: la ticlopidina inibisce il metabolismo di omeprazolo in soggetti identificati come metabolizzatori rapidi del citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Meccanismi di interazione sconosciuti.

L'assunzione concomitante di omeprazolo con saquinavir/ritonavir ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir di circa il 70%, associato a buona tollerabilità nei pazienti con infezione da HIV.

Caratteristiche di impiego.

I farmaci antiacidi o anti-secretori devono essere assunti dopo i pasti se somministrati in associazione con domperidone, ma non devono essere assunti contemporaneamente al farmaco domperidone. I pazienti nei quali il disagio dopo i pasti non scompare e che devono assumere domperidone in modo continuativo per più di 2 settimane devono rivolgersi al medico. I pazienti nei quali nausea e vomito persistono per oltre 48 ore devono rivolgersi al medico.

Negli studi sull’interazione con la forma orale di chetoconazolo è stata osservata una prolungata durata dell’intervallo QT. Sebbene il significato clinico di tale osservazione non sia chiaramente definito, si deve considerare un trattamento alternativo se indicata una terapia antifungina con chetoconazolo (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La domperidone deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, inclusa ipokaliemia, grave ipomagnesiemia, malattie cardiache organiche e nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti che assumevano omeprazolo (principio attivo contenuto nel medicinale Omez D®) è stato osservato un nefrite tubulo-interstiziale acuto [NTIA] (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia e progredire fino all’insufficienza renale. Se si sospetta un NTIA, il farmaco deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziato un trattamento adeguato.

L’emivita di eliminazione della domperidone è prolungata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Nell’uso prolungato, la frequenza di somministrazione della domperidone deve essere ridotta a una o due volte al giorno, a seconda della gravità dell’alterazione. Potrebbe rendersi necessaria anche una riduzione del dosaggio.

Se è presente un’ulcera peptica o se ne sospetta la presenza, o se sono presenti sintomi come perdita significativa di peso non spiegabile, vomito, disfagia, vomito con sangue o melena, si deve escludere un processo maligno, poiché il trattamento con omeprazolo può mascherarne i sintomi e ritardare la diagnosi.

Se il paziente ha un’intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene lattosio e saccarosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza al lattosio, galattosemia o malassorbimento di glucosio/galattosio, fruttosio, saccarosio-isomaltosio.

La domperidone può causare un aumento dei livelli di prolattina, provocando galattorrea nelle donne e ginecomastia negli uomini.

Nei pazienti con feocromocitoma, l’uso di domperidone può causare una crisi ipertensiva.

I pazienti devono essere informati che la domperidone non è raccomandata come rimedio contro il mal di mare.

Uso con apomorfina. La domperidone è controindicata per l’uso concomitante con farmaci che prolungano l’intervallo QT, in particolare con apomorfina, salvo nei casi in cui il beneficio superi il rischio e solo in caso di rigoroso rispetto delle avvertenze riportate nel foglio illustrativo dell’apomorfina.

Effetti cardiovascolari. La domperidone è stata associata al prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e di fibrillazione/tachicardia ventricolare in pazienti che assumevano domperidone. Questi casi comprendevano pazienti con altri fattori di rischio non modificabili, alterazioni elettrolitiche e terapie concomitanti che potrebbero essere fattori favorenti.

Secondo le linee guida ICH-E14, è stato condotto uno studio dettagliato sull’intervallo QT in soggetti sani. Il prolungamento dell’intervallo QT osservato nello studio con l’uso di domperidone, secondo il regime posologico raccomandato alle dosi terapeutiche abituali (10 o 20 mg quattro volte al giorno), non ha rilevanza clinica.

A causa del rischio aumentato di aritmia ventricolare, la domperidone è controindicata nei pazienti con prolungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, nei pazienti con squilibri elettrolitici significativi (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) o bradicardia, o nei pazienti con patologie cardiache di base, come scompenso cardiaco congestizio. È noto che gli squilibri elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) e la bradicardia sono condizioni che aumentano il rischio pro-aritmico.

In caso di comparsa di segni o sintomi che potrebbero essere correlati a un’aritmia cardiaca, l’uso di domperidone deve essere interrotto e il paziente deve consultare immediatamente il medico.

Si deve considerare la seguente informazione riguardo al rischio di complicanze cardiovascolari associate a farmaci contenenti domperidone:

• alcuni studi epidemiologici hanno dimostrato che la domperidone può essere associata a un aumento del rischio di aritmie ventricolari gravi o di morte cardiaca improvvisa;
• il rischio di aritmie ventricolari gravi o di morte cardiaca improvvisa può essere maggiore nei pazienti di età superiore ai 60 anni o con dosi orali superiori a 30 mg/die.

La domperidone deve essere prescritta agli adulti e ai bambini alla dose efficace più bassa.

Il rapporto rischio/beneficio della domperidone rimane favorevole.

L’uso concomitante di atazanavir con inibitori della pompa protonica non è raccomandato. Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico (ad esempio carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di omeprazolo non deve superare i 20 mg.

La ridotta secrezione acida nello stomaco, che può essere causata dagli inibitori della pompa protonica o da altri agenti inibitori dell’acido, porta a un aumento del numero di batteri presenti nel tratto gastrointestinale, aumentando di conseguenza in modo lieve il rischio di infezioni intestinali causate da batteri come Salmonella e Campylobacter.

L’omeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con omeprazolo, si deve considerare la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, ad esempio clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione rimane incerto. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel.

Durante il trattamento con farmaci anti-secretori, la concentrazione plasmatica di gastrina aumenta a causa della ridotta secrezione di acido cloridrico. A seguito della riduzione della secrezione acida, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). L’aumento della concentrazione di CgA può influenzare i risultati degli esami per la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per prevenire tale effetto, è necessario interrompere l’assunzione dell’inibitore della pompa protonica 5 giorni prima del dosaggio della CgA.

L’omeprazolo può ridurre l’assorbimento della cianocobalamina. Questo aspetto deve essere considerato nel caso di trattamento prolungato in pazienti con livelli ridotti di vitamina B12 o con alterazioni dell’assorbimento della vitamina B12 dal tratto gastrointestinale.

L’omeprazolo, come altre sostanze inibitrici dell’acido, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato nel trattamento di pazienti con carenza di vitamina B12 o con rischio di ridotto assorbimento della vitamina B12 durante una terapia prolungata. In alcuni casi può essere opportuno effettuare un controllo del livello di vitamina B12 nel plasma.

L’uso di inibitori della pompa protonica, specialmente a dosi elevate e per un periodo prolungato (>1 anno), può aumentare leggermente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio di fratture del 10-40%.

In alcuni casi ciò è correlato alla presenza di altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento adeguato e un apporto sufficiente di vitamina D e calcio.

L’uso di inibitori della pompa protonica può essere associato a un aumento del rischio di diarrea associata a C. difficile.

Nei pazienti che assumono inibitori della pompa protonica, inclusi omeprazolo, per almeno 3 mesi, può svilupparsi una grave ipomagnesiemia (nella maggior parte dei casi dopo circa 1 anno di trattamento). L’ipomagnesiemia può essere sospettata in caso di manifestazioni gravi come affaticamento, crampi, delirio, vertigini, aritmia ventricolare. Tuttavia, si deve considerare che in alcuni casi i sintomi possono essere mascherati, ritardando la diagnosi tempestiva di questa complicanza. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi di ipomagnesiemia scompaiono e i livelli si normalizzano con l’assunzione di magnesio e la sospensione degli inibitori della pompa protonica.

Nei pazienti che richiedono un uso prolungato di inibitori della pompa protonica e in quelli che assumono concomitantemente digossina o altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), si deve controllare il livello di magnesio prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia.

In alcuni casi, il trattamento di malattie croniche nei bambini può richiedere un uso prolungato del farmaco, anche se ciò non è raccomandato.

L’omeprazolo può causare reazioni cutanee gravi, inclusi arrossamento della pelle, vesciche, eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Se si verifica una reazione allergica, si deve interrompere l’assunzione del medicinale e si deve cercare immediatamente assistenza medica.

L’uso di inibitori della pompa protonica può talvolta causare la comparsa di lupus eritematoso cutaneo subacuto. In caso di manifestazioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla radiazione solare e associate ad artralgie, si deve consultare immediatamente il medico e si deve considerare la possibilità di interrompere l’assunzione di omeprazolo. La presenza in anamnesi di lupus eritematoso cutaneo subacuto sviluppatosi dopo l’assunzione di inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio di recidiva con l’uso di altri inibitori della pompa protonica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non deve essere usato in donne in stato di gravidanza. Se necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con questo medicinale, si deve prestare particolare cautela nella guida di veicoli a motore e/o nell’uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere assunte per via orale intere, senza aprirle né masticarle, accompagnandole con un bicchiere d’acqua.

La posologia e la durata del trattamento raccomandate dipendono dall’andamento della malattia e vengono stabilite dal medico in modo individuale. La posologia media raccomandata per adulti e bambini a partire dai 12 anni di età è di 1 capsula 2–3 volte al giorno, 30 minuti prima dei pasti.

La dose giornaliera non deve superare i 30 mg calcolati come domperidone (3 capsule). Se non diversamente prescritto dal medico, Omez D® di norma non deve essere utilizzato per più di una settimana.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento di bambini a partire dai 12 anni di età e con un peso corporeo non inferiore a 35 kg.

Sovradosaggio.

Sovradosaggio dovuto all’azione del domperidone.

Sintomi: agitazione, alterazione della coscienza, convulsioni, disorientamento, sonnolenza, reazioni extrapiramidali.

Trattamento: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, anticolinergici per il trattamento delle reazioni extrapiramidali. In caso di comparsa di reazioni extrapiramidali, utilizzare farmaci anticolinergici e agenti per il trattamento del parkinsonismo.

Sovradosaggio dovuto all’azione dell’omeprazolo.

Sintomi: secchezza delle fauci, nausea, vomito, capogiri, sudorazione intensa, dolore addominale, meteorismo, diarrea, iperemia, cefalea, offuscamento della vista, tachicardia, apatia, depressione, sonnolenza, confusione mentale. Tutti i sintomi sono transitori. La velocità di eliminazione rimane invariata indipendentemente dalla dose (cinetica di primo ordine).

Trattamento – sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. Una parte significativa dell’omeprazolo è legata alle proteine plasmatiche, pertanto l’emodialisi risulta inefficace.

Effetti indesiderati.

Se le raccomandazioni relative al dosaggio e alla durata del trattamento vengono rispettate, il domperidone viene generalmente ben tollerato e gli effetti indesiderati si verificano raramente.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per organi e sistemi e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 e <1/10), non frequenti (≥1/1.000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e <1/1.000), molto rari (<1/10.000) e quelli con frequenza non nota.

Dal sistema immunitario. Rari: angioedema; reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, shock anafilattico; orticaria, broncospasmo, gonfiore addominale. Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Non frequenti: eruzioni cutanee, prurito, dermatite, orticaria. Rari: alopecia, fotosensibilizzazione, porpora e/o petecchie (talvolta con ricomparsa dopo la ripresa del farmaco), infiammazione della pelle, secchezza cutanea, iperidrosi. Molto rari: eritema multiforme, lupus eritematoso cutaneo subacuto, angioedema. Frequenza non nota: arrossamento della pelle, vesciche.

Disturbi psichici: Non frequenti: ansia. Rari: eccitazione, confusione mentale, depressione. Molto rari: aggressività, allucinazioni, nervosismo, irritabilità, riduzione o assenza di libido.

Dal sistema nervoso. Molto rari: cefalea, capogiri, parestesie, sonnolenza, alterazione del gusto, perdita di coscienza, debolezza generale, insonnia, letargia, ansia, parestesia, eccitazione, confusione mentale reversibile, aggressività, depressione, nervosismo, tremore, apatia, allucinazioni, disestesia emifaciale. Frequenza non nota: convulsioni, disturbi extrapiramidali, irritabilità, agitazione, akatizia, vertigini (vertigini sistemiche).

Dal sistema cardiovascolare. Molto rari: aritmie ventricolari, edemi periferici, palpitazioni, alterazioni della frequenza e del ritmo cardiaco. Frequenza non nota: prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari di tipo «torsade de pointes», morte cardiaca improvvisa, dolore toracico o angina, tachicardia, bradicardia, aumento della pressione arteriosa, edemi periferici.

Organi della vista. Rari: visione offuscata. Frequenza non nota: crisi oculogira.

Organi dell'udito. Rumi nel orecchio.

Dal sistema respiratorio. Rari: broncospasmo.

Dal tratto gastrointestinale. Frequenti: dolore addominale, stitichezza, meteorismo. Rari: disturbi gastrointestinale, compresi dolore addominale, reflusso di contenuto acido dello stomaco, alterazione dell'appetito, nausea, pirosi, stitichezza. Molto rari: secchezza orale, crampi intestinali transitori, diarrea, stomatite, candidosi del tratto gastrointestinale, perdita di appetito, alterazione del gusto. Frequenza non nota: colica intestinale, alterazione del gusto, vomito, colite microscopica, pancreatite (talvolta con esito fatale), variazione del colore delle feci, atrofia della mucosa linguale, sete. Raramente, durante il trattamento con omeprazolo, si diagnosticano polipi ghiandolari della parete gastrica. Questi polipi sono benigni e possono regredire dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di carcinoidi gastrici e duodenali in pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison sottoposti a trattamento prolungato con omeprazolo. Si ritiene che tali cambiamenti siano manifestazioni della malattia di base, nota per essere associata a questi tumori.

Apparato muscoloscheletrico. Rari: artralgia, mialgia. Molto rari: debolezza muscolare. Frequenza non nota: dolore alle gambe, fratture del femore, del polso o della colonna vertebrale.

Disturbi epatobiliari. Rari: aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite con o senza ittero. Molto rari: insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologie epatiche preesistenti.

Renali e sistema urinario. Rari: nefrite tubulointerstiziale (talvolta con ricomparsa dopo la ripresa del farmaco, con possibile progressione verso insufficienza renale), infezioni delle vie urinarie, micro piuria, aumento della creatinina sierica, proteinuria, ematuria, glucosuria, dolore ai testicoli. Molto rari: ritenzione urinaria, disuria, minzione frequente.

Dal sistema riproduttivo. Rari: galattorrea, aumento delle ghiandole mammarie/ginecomastia, sensibilità delle ghiandole mammarie, secrezione dalle ghiandole mammarie, dolore alle ghiandole mammarie, amenorrea, aumento del livello di prolattina, ciclo mestruale irregolare.

Disturbi metabolici. Rari: iponatriemia, aumento del livello di prolattina. Molto rari: ipomagnesemia che può causare ipokaliemia; ipomagnesemia grave che può portare a ipocalcemia.

Dal sistema ematopoietico. Rari: leucopenia, trombocitopenia. Molto rari: agranulocitosi (talvolta con esito fatale), pancitopenia, neutropenia, anemia, leucocitosi, anemia emolitica.

Esami di laboratorio: Molto rari: aumento dei livelli di ALT, AST e colesterolo. Rari: aumento del contenuto di prolattina nel siero. Molto rari: alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Poiché l'ipofisi si trova al di fuori della barriera ematoencefalica, il domperidone può causare un aumento del livello di prolattina. In singoli casi, tale iperprolattinemia può causare effetti collaterali neuroendocrini come galattorrea, ginecomastia e amenorrea.

Altri disturbi. Rari: astenia, malessere, edema periferico. Rari: sudorazione aumentata, aumento della temperatura corporea, impotenza. Frequenza non nota: congiuntivite, stomatite, letargia.

Durante il periodo post-marketing, non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza dell'uso del domperidone negli adulti e nei bambini, ad eccezione dei disturbi extrapiramidali e di altri effetti legati al sistema nervoso centrale come convulsioni ed eccitazione, osservati principalmente nei bambini.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 capsule in una striscia, 3 strisce in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Indrad Plant, Near Indrad Village, Taluka Kadi, District Mehsana Gujarat 382 721, India.

Richiedente.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, India.