Octreotide - MB

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Octreotide - MB (Octreotide - MB)

Composizione:

principio attivo: octreotide;

1 ml di soluzione contiene acetato di octreotide equivalente a octreotide 0,05 mg o 0,1 mg o 0,5 mg;

eccipienti: mannite (E 421), acido lattico, bicarbonato di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati ormonali per uso sistemico. Ormoni ipofisari ed ipotalamici. Ormoni ipotalamici. Somatostatina e analoghi. Octreotide.

Codice ATC H01CB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Octreotide - MB è un ottapeptide sintetico, derivato dell'ormone naturale somatostatina, con effetti farmacologici simili ma una durata d'azione molto più lunga. Il farmaco inibisce la secrezione patologicamente elevata dell'ormone della crescita (GH), nonché di peptidi e serotonina prodotti dal sistema endocrino gastroenteropancreatico.

Negli animali, octreotide è un inibitore più potente rispetto alla somatostatina per il rilascio di ormone della crescita, glucagone e insulina, con maggiore selettività nell'inibire l'ormone della crescita e il glucagone.

Nei soggetti sani, Octreotide - MB inibisce:

• la secrezione di ormone della crescita indotta da arginina, sforzo fisico e ipoglicemia da insulina;
• la secrezione di insulina, glucagone, gastrina e altri peptidi del sistema endocrino gastroenteropancreatico indotta dall'assunzione di cibo, nonché la secrezione di insulina e glucagone stimolata dall'arginina;
• la secrezione di ormone tireotropo (TSH) indotta dal tireoliberina.

A differenza della somatostatina, octreotide inibisce maggiormente l'ormone della crescita rispetto all'insulina; la sua somministrazione non è associata a un rimbalzo della secrezione ormonale (ossia di ormone della crescita nei pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, Octreotide - MB riduce la concentrazione plasmatica di GH e del fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1). Un'inibizione della secrezione di GH pari al 50% o superiore si osserva nel 90% dei pazienti; una riduzione dei livelli plasmatici di GH a meno di 5 ng/ml si ottiene in circa la metà dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti con acromegalia, Octreotide - MB determina un netto miglioramento di sintomi come cefalea, edema cutaneo e dei tessuti molli, iperidrosi, dolore articolare e parestesie. Nei pazienti con grandi adenomi ipofisari secernenti GH, il trattamento con Octreotide - MB può portare a una certa riduzione delle dimensioni del tumore.

Nei pazienti con tumori endocrini funzionali del tratto gastrointestinale e del pancreas, Octreotide - MB, grazie ai suoi diversi effetti endocrini, influenza diversi aspetti clinici della malattia. Si osserva un miglioramento clinico e sintomatico nei pazienti che presentano ancora sintomi legati ai tumori nonostante un trattamento precedente, che può includere chirurgia, embolizzazione delle arterie epatiche e chemioterapia, ad esempio con streptozocina e 5-fluorouracile.

Di seguito sono descritti gli effetti di Octreotide - MB nei diversi tipi di tumore.

Nei tumori carcinoidei, l'uso di Octreotide - MB può ridurre l'intensità di sintomi come vampate di calore e diarrea, spesso accompagnati da una riduzione della concentrazione plasmatica di serotonina e dell'escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico.

Nei tumori caratterizzati da iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP), l'uso di Octreotide - MB determina nella maggior parte dei pazienti una riduzione della grave diarrea secretoria tipica di questa condizione, con conseguente miglioramento della qualità di vita. Concomitantemente si riducono anche i disturbi elettrolitici associati, come l'ipokaliemia, permettendo di sospendere la somministrazione enterale e parenterale di liquidi ed elettroliti. Secondo dati di tomografia computerizzata, in alcuni pazienti si osserva un rallentamento o l'arresto della progressione tumorale e talvolta una riduzione delle dimensioni, specialmente delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è generalmente accompagnato da una riduzione (fino a valori normali) della concentrazione plasmatica di VIP.

Nei glucagonomi, l'uso del farmaco determina nella maggior parte dei casi una marcata riduzione delle eruzioni migranti necrotizzanti tipiche di questa condizione. Octreotide - MB non esercita alcun effetto significativo sul diabete mellito lieve, spesso osservato nei glucagonomi, e di solito non riduce la necessità di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali. Nei pazienti con diarrea, il farmaco contribuisce alla sua riduzione, accompagnata da un aumento del peso corporeo. Con l'uso di Octreotide - MB si osserva spesso una rapida riduzione della concentrazione plasmatica di glucagone, sebbene tale effetto non si mantenga con il trattamento prolungato. Tuttavia, il miglioramento sintomatico rimane stabile nel tempo.

Nei gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison, la terapia con inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2 può ridurre la produzione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, anch'essa sintomo principale, può non essere adeguatamente controllata dagli inibitori della pompa protonica o dai bloccanti H2. In alcuni pazienti, Octreotide - MB può ulteriormente ridurre l'ipersecrezione acida gastrica e alleviare i sintomi, compresa la diarrea, inibendo il livello elevato di gastrina.

Nei pazienti con insulinomi, Octreotide - MB riduce il livello di insulina immunoreattiva nel sangue. Questo effetto, tuttavia, può essere di breve durata – circa 2 ore. Nei pazienti con tumori operabili, Octreotide - MB può favorire il ripristino e il mantenimento della normoglicemia nel periodo preoperatorio. Nei pazienti con tumori benigni o maligni non operabili, il controllo della glicemia può migliorare anche senza una riduzione prolungata del livello ematico di insulina.

Nei pazienti con tumori che iperproducono fattore di rilascio dell'ormone della crescita (somatoliberinomi), Octreotide - MB riduce l'intensità dei sintomi dell'acromegalia. Ciò è probabilmente dovuto all'inibizione della secrezione del fattore di rilascio dell'ormone della crescita e dello stesso GH. Successivamente può ridursi l'ipertrofia dell'ipofisi.

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sul pancreas, l'uso di Octreotide - MB durante e dopo l'intervento riduce la frequenza delle complicanze postoperatorie tipiche (ad esempio fistole pancreatiche, ascessi, setticemia, pancreatite acuta postoperatoria).

Nel trattamento delle emorragie da varici esofagee e gastriche in pazienti con cirrosi epatica, l'uso del farmaco in combinazione con terapie specifiche (ad esempio terapia sclerosante) ha portato a un arresto più efficace dell'emorragia, riduzione delle emorragie precoci ripetute, minore necessità di trasfusioni e miglioramento della sopravvivenza a 5 giorni. Sebbene il meccanismo d'azione di Octreotide - MB non sia completamente chiaro, si ritiene che il farmaco riduca il flusso ematico agli organi inibendo ormoni vasocoattivi come il VIP e il glucagone.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, octreotide viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 30 minuti.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è del 65%. Il legame di octreotide con gli elementi figurati del sangue è trascurabile. Il volume di distribuzione è di 0,27 l/kg.

Eliminazione

La clearance totale è di 160 ml/min. L'emivita dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa, l'eliminazione avviene in due fasi, con emivite di 10 e 90 minuti rispettivamente. La maggior parte della dose somministrata del peptide viene escreta nelle feci; circa il 32% viene escreto invariato nelle urine.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale non influenza l'esposizione totale (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC) di octreotide somministrato per via sottocutanea.

Insufficienza epatica

La capacità di eliminazione può essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Acromegalia, per il controllo delle manifestazioni principali della malattia e per la riduzione dei livelli plasmatici dell'ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1) quando non si ottiene un adeguato effetto con il trattamento chirurgico e la radioterapia. Octreotide - MB è indicato anche per il trattamento dei pazienti con acromegalia che rifiutano l'intervento chirurgico o per i quali è controindicato, nonché per un trattamento temporaneo tra i cicli di radioterapia, fino a quando non si manifesta pienamente l'effetto di quest'ultima.

Alleviamento dei sintomi associati a tumori endocrini del tratto gastrointestinale e del pancreas:

• tumori carcinoide con sindrome carcinoide;
• VIPomi (tumori caratterizzati da iperproduzione di peptide intestinale vasocoattivo);
• glucagonomi;
• gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison, di solito in combinazione con antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o inibitori della pompa protonica;
• insulinomi (per il controllo dell'ipoglicemia nel periodo preoperatorio e come terapia di mantenimento);
• somatolibberinomi (tumori caratterizzati da iperproduzione del fattore di rilascio dell'ormone della crescita).

Octreotide - MB non è un farmaco antitumorale e pertanto il suo utilizzo non può portare alla guarigione di questa categoria di pazienti.

Prevenzione delle complicanze dopo interventi chirurgici sul pancreas.

Arresto dell'emorragia e prevenzione delle recidive emorragiche da varici esofagee nei pazienti con cirrosi epatica (in combinazione con misure terapeutiche specifiche, ad esempio la terapia sclerosante endoscopica).

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota all'octreotide o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Può essere necessario aggiustare il dosaggio di farmaci come i beta-bloccanti, i bloccanti dei canali del calcio o i farmaci per il controllo dell'equilibrio idrico ed elettrolitico quando somministrati contemporaneamente all'octreotide.

Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell'insulina e dei farmaci ipoglicemizzanti quando somministrati contemporaneamente all'octreotide.

È stato dimostrato che l'octreotide riduce l'assorbimento intestinale della ciclosporina e ritarda l'assorbimento della cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Dati pubblicati limitati indicano che gli analoghi della somatostatina possono ridurre il clearance metabolico di sostanze metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450, probabilmente a causa dell'inibizione dell'ormone della crescita. Poiché non si può escludere tale effetto dell'octreotide, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di altri farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (ad esempio chinidina, terfenadina).

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Poiché talvolta i tumori ipofisari produttori di ormone della crescita possono aumentare di volume causando complicanze serie (ad esempio deficit del campo visivo), è fondamentale effettuare un monitoraggio accurato di tutti i pazienti. In caso di segni di aumento delle dimensioni del tumore, si dovrà valutare la necessità di ricorrere ad altre terapie alternative.

L'effetto terapeutico di riduzione dei livelli di ormone della crescita e la normalizzazione della concentrazione di IGF-1 nelle donne con acromegalia potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Durante il trattamento con octreotide, alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi adeguati (vedere anche il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con octreotide, si raccomanda di monitorare la funzionalità della tiroide.

Durante il trattamento con octreotide, si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Sono stati riportati raramente casi di bradicardia. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di farmaci come i beta-bloccanti, i bloccanti dei canali del calcio, i farmaci che regolano l’equilibrio idrico o elettrolitico.

Sono stati osservati casi di blocco atrioventricolare (incluso il blocco atrioventricolare completo) in pazienti sottoposti a infusione continua ad alte dosi (100 microgrammi/ora) e in pazienti trattati con somministrazione endovenosa in bolo di octreotide (50 microgrammi in bolo, seguiti da infusione continua di 50 microgrammi/ora). Pertanto, non si deve superare la dose massima di 50 microgrammi/ora (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). I pazienti sottoposti a somministrazione endovenosa di octreotide ad alte dosi devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio cardiaco.

Effetti sulla colecisti

La litiasi biliare è un evento frequente durante il trattamento con octreotide e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare. Per tale motivo si raccomanda di effettuare un’ecografia della colecisti prima dell’inizio della terapia con Octreotide-MB e ogni 6-12 mesi durante il trattamento.

Tumori endocrini del tratto gastrointestinale e del pancreas

Durante il trattamento dei tumori endocrini del tratto gastrointestinale e del pancreas, raramente può verificarsi una perdita improvvisa del controllo sintomatico da parte di Octreotide-MB, accompagnata da un rapido ritorno di sintomi gravi. L’interruzione del trattamento può causare un peggioramento o una recidiva dei sintomi.

Metabolismo del glucosio

A causa dell’azione inibitoria su ormone della crescita, glucagone e insulina, Octreotide-MB può alterare la regolazione della glicemia. Può verificarsi un’alterazione della tolleranza al glucosio dopo l’assunzione di cibo e, in alcuni casi, dopo somministrazione cronica del farmaco, può insorgere iperglicemia persistente. Può anche verificarsi ipoglicemia.

Nei pazienti con insulinoma, octreotide, a causa della sua maggiore capacità rispetto all’insulina di inibire la secrezione di ormone della crescita e glucagone, e a causa della breve durata del suo effetto inibitorio sull’insulina, può aumentare l’intensità e la durata dell’ipoglicemia. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati all’inizio della terapia con Octreotide-MB e ad ogni modifica della dose. Le fluttuazioni evidenti della concentrazione di glucosio nel sangue possono essere ridotte somministrando dosi più piccole con maggiore frequenza.

Il fabbisogno di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete di tipo I può ridursi in seguito alla somministrazione di Octreotide-MB. Nei pazienti senza diabete o con diabete di tipo II con riserva di insulina parzialmente conservata, la somministrazione di Octreotide-MB può aumentare la glicemia dopo i pasti. Si raccomanda un attento monitoraggio della tolleranza al glucosio e un trattamento antidiabetico adeguato.

Varici esofagee

Poiché gli episodi di emorragia da varici esofagee sono associati a un aumentato rischio di sviluppare diabete insulino-dipendente o variazioni del fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete preesistente, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio della glicemia.

Reazioni locali

In uno studio di tossicità di 52 settimane condotto sui ratti, soprattutto nei maschi, sono state osservate sarcomi nel sito di iniezione sottocutanea solo alla dose più elevata (circa 8 volte superiore alla dose massima nell’uomo in base alla superficie corporea). In uno studio di tossicità di 52 settimane condotto sui cani, non sono state osservate lesioni iperplastiche o neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea. Non sono stati riportati casi di tumori nel sito di iniezione in pazienti trattati con octreotide per un periodo fino a 15 anni. Tutte le informazioni disponibili indicano che i risultati dello studio sui ratti sono specifici della specie e non rilevanti per l’uso del farmaco nell’uomo.

Alimentazione

Octreotide-MB può alterare, in alcuni pazienti, l’assorbimento dei grassi dagli alimenti.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide sono stati osservati livelli ridotti di vitamina B12 e risultati anomali del test di Schilling. Nei pazienti con anamnesi di carenza di vitamina B12, si raccomanda di monitorare i livelli di questa vitamina durante la terapia con Octreotide-MB.

Funzionalità del pancreas:

È stata osservata insufficienza pancreatica esocrina (EPI) in alcuni pazienti sottoposti a terapia con octreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici. I sintomi dell’EPI possono includere steatorrea, diarrea, meteorismo e perdita di peso. Lo screening e il trattamento appropriato dell’EPI secondo le raccomandazioni cliniche dovrebbero essere considerati nei pazienti sintomatici.

Contenuto di sodio

Octreotide-MB contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

I dati disponibili sul trattamento con octreotide in donne in gravidanza sono limitati (meno di 300 casi), ma in circa un terzo dei casi l’esito della gravidanza è sconosciuto. La maggior parte dei dati proviene da segnalazioni post-marketing di utilizzo di octreotide, in più del 50% dei casi in pazienti gravide con acromegalia. La maggior parte delle donne ha ricevuto octreotide durante il primo trimestre di gravidanza alle dosi di 100–1200 mcg/giorno come octreotide somministrato per via sottocutanea o 10–40 mg/mese come octreotide LAR.

In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite nel neonato. In tali casi non è stato riscontrato alcun legame con l’assunzione di octreotide.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sul sistema riproduttivo.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di octreotide durante la gravidanza.

Allattamento

È vietato allattare al seno durante il trattamento con Octreotide-MB. Non è noto se octreotide passi nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stata osservata escrezione di octreotide nel latte materno.

Fertilità

Non è noto se octreotide influisca sulla fertilità nell’uomo. Negli animali maschi nati da femmine trattate con octreotide durante la gravidanza e l’allattamento è stata osservata una ritardata discesa dei testicoli. Tuttavia, negli studi sperimentali, octreotide non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto alle dosi fino a 1 mg/kg/die.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Octreotide-MB non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Ai pazienti si raccomanda di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari qualora dovessero manifestare capogiri, astenia/affaticamento o cefalea durante il trattamento con octreotide.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Nell’acromegalia il farmaco viene inizialmente somministrato per via sottocutanea a dosi di 0,05-0,1 mg ogni 8 o 12 ore. Successivamente, la scelta della dose deve basarsi sui dosaggi mensili dell’ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF-1) nel sangue, sull’analisi dei sintomi clinici e sulla tollerabilità del farmaco (i livelli ematici target degli ormoni sono: GH < 2,5 ng/ml; IGF-1 entro i limiti della norma). Per la maggior parte dei pazienti, la dose giornaliera ottimale è di 0,3 mg. La dose massima giornaliera è di 1,5 mg al giorno, da non superare. Nei pazienti che ricevono una dose stabile di octreotide, i livelli di GH e IGF-1 devono essere controllati ogni 6 mesi.

Se entro 3 mesi di trattamento con Octreotide - MB non si osserva una sufficiente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento della sintomatologia clinica, la terapia deve essere interrotta.

Nelle tumefazioni endocrine del tratto gastrointestinale e del pancreas, il farmaco viene somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 0,05 mg 1-2 volte al giorno. Successivamente, in base all’effetto clinico ottenuto, all’effetto sui livelli degli ormoni prodotti dal tumore (nel caso di tumori carcinoidi, sull’escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico) e sulla tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 0,1-0,2 mg 3 volte al giorno. In casi eccezionali, possono essere necessarie dosi superiori.

Le dosi di mantenimento devono essere stabilite individualmente.

Se entro una settimana di trattamento con Octreotide - MB alla dose massima tollerata non si osserva alcun miglioramento, la terapia deve essere interrotta.

Per la prevenzione delle complicanze dopo interventi chirurgici sul pancreas, il farmaco viene somministrato per via sottocutanea a dosi di 0,1 mg 3 volte al giorno per 7 giorni consecutivi, a partire dal giorno dell’intervento (almeno 1 ora prima della laparotomia).

Nel sanguinamento da varici esofagee, il farmaco viene somministrato alla dose di 25 mcg/ora mediante infusione endovenosa continua per 5 giorni. Octreotide - MB può essere diluito con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio.

In pazienti con cirrosi ed emorragia da varici gastriche ed esofagee, è stata osservata una buona risposta all’octreotide con una dose stabile fino a 50 mcg/ora, somministrata come infusione endovenosa continua per 5 giorni.

Uso nei pazienti con compromissione renale

La compromissione della funzionalità renale non influenza l’AUC dell’octreotide somministrato per via sottocutanea. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Uso nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica, il tempo di dimezzamento del farmaco può aumentare, richiedendo un aggiustamento della dose di mantenimento.

Uso nei pazienti anziani

Non vi sono evidenze di ridotta tollerabilità né necessità di aggiustamento posologico nei pazienti anziani trattati con Octreotide - MB.

Modalità di somministrazione

Octreotide - MB può essere somministrato direttamente per via sottocutanea o mediante infusione endovenosa dopo diluizione.

Somministrazione sottocutanea

I pazienti che si autoiniettano il farmaco per via sottocutanea devono ricevere istruzioni precise dal medico o dall’infermiere.

Per ridurre il disagio nel sito di iniezione, si raccomanda di portare la soluzione alla temperatura ambiente prima dell’iniezione. Si deve evitare di effettuare iniezioni ripetute nello stesso sito a brevi intervalli di tempo.

Le fiale devono essere aperte solo immediatamente prima della somministrazione del farmaco; il residuo deve essere smaltito.

Infusione endovenosa

Prima dell’uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere attentamente ispezionati per verificare eventuali cambiamenti di colore o la presenza di particelle solide. Prima dell’uso come infusione endovenosa, il prodotto deve essere diluito. Octreotide - MB mantiene stabilità chimica e fisica per 24 ore in soluzione fisiologica sterile di cloruro di sodio o in soluzione sterile al 5% di destrosio (glucosio) in acqua. Tuttavia, poiché Octreotide - MB può influenzare l’omeostasi del glucosio, si raccomanda di preferire la soluzione fisiologica di cloruro di sodio rispetto alla soluzione di destrosio. La soluzione diluita rimane fisicamente e chimicamente stabile per almeno 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita dovrebbe essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso ricade sull’utilizzatore.

Popolazione pediatrica

L’uso di Octreotide - MB nei bambini è controindicato a causa della mancanza di esperienza clinica.

Sovradosaggio.

Sono noti un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi erano comprese tra 2400 e 6000 mcg/giorno somministrati mediante infusione continua (100-250 mcg/ora) o per via sottocutanea (1500 mcg 3 volte al giorno). Sono stati riportati effetti indesiderati come aritmia, ipotensione arteriosa, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, sonnolenza, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Nei bambini, le dosi di octreotide variavano da 50 a 3000 mcg/giorno, somministrate mediante infusione continua (2,1-500 mcg/ora) o per via sottocutanea (50-100 mcg). L’unico effetto indesiderato osservato è stata una lieve iperglicemia.

Casi di blocco atrioventricolare (incluso il blocco atrioventricolare completo) sono stati osservati in pazienti che ricevevano alte dosi di infusione continua (100 mcg/ora) e in pazienti che ricevevano octreotide in bolo endovenoso (50 mcg in bolo, seguiti da 50 mcg/ora per infusione continua).

In pazienti con cancro che ricevevano dosi di octreotide da 3000 a 30000 mcg/giorno in dosi frazionate per via sottocutanea, non sono stati osservati effetti indesiderati imprevisti.

Trattamento: terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza del medicinale

Tra gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con octreotide vi sono disturbi a carico dell'apparato digerente, del sistema nervoso, del fegato e della colecisti, nonché alterazioni del metabolismo e della nutrizione.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante gli studi clinici con octreotide sono stati: diarrea, dolore addominale, nausea, meteorismo, cefalea, colelitiasi, iperglicemia e stitichezza. Tra gli altri effetti indesiderati riportati con frequenza comune figurano: vertigini, dolore locale, calcoli biliari, disfunzione della tiroide (ad esempio riduzione dei livelli di ormone tireostimolante, riduzione dei livelli di T4 totale e riduzione dei livelli di T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

In rari casi, gli effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente possono simulare un'ostruzione intestinale acuta – distensione addominale progressiva, intenso dolore nella regione epigastrica, dolore addominale e contrattura muscolare.

Dolore o sensazione di dolore acuto, formicolio o bruciore nel sito di iniezione sottocutanea, associati a eritema e gonfiore, raramente persistono per più di 15 minuti. Il disagio locale può essere ridotto portando la temperatura della soluzione a livello ambiente prima dell'iniezione oppure iniettando un volume minore di soluzione più concentrata.

Sebbene l'escrezione fecale di grassi possa aumentare, non vi sono dati che indichino come un trattamento prolungato con Octreotide - MB possa portare a deficit nutrizionali dovuti a malassorbimento.

Gli effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente possono essere ridotti evitando l'assunzione di cibo immediatamente prima o dopo l'iniezione sottocutanea di Octreotide - MB; si raccomanda di somministrare il medicinale tra i pasti o prima di coricarsi.

Raramente sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Tale evento si verifica generalmente nelle prime ore o nei primi giorni dopo l'iniezione sottocutanea di Octreotide - MB e scompare dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Octreotide - MB per via sottocutanea, è possibile lo sviluppo di pancreatite secondaria a calcolosi biliare.

Nei pazienti con acromegalia e con sindrome da carcinoide sono state osservate alterazioni all'ECG come allungamento dell'intervallo QT, deviazione dell'asse, repolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, aumento precoce dell'onda R, modifiche aspecifiche dell'onda ST-T. Non è stato stabilito un nesso causale tra questi eventi e l'acetato di octreotide, poiché molti di questi pazienti presentano patologie cardiologiche di base (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 1 sono stati osservati durante studi clinici con octreotide.

Gli effetti indesiderati del medicinale (riportati nella tabella 1) sono elencati in base alla frequenza, utilizzando la seguente classificazione: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto rari (< 1/10 000), inclusi segnalazioni isolate. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Effetti indesiderati del medicinale riportati durante gli studi clinici

Apparato gastrointestinale
Molto frequente	Diarrhea, dolore addominale, nausea, costipazione, meteorismo
Frequente	Dispepsia, vomito, distensione addominale, steatorrea, evacuazioni frequenti e molli, cambiamento del colore delle feci
Sistema nervoso
Molto frequente	Cefalea
Frequente	Vertigini
Sistema endocrino
Frequente	Ipotiroidismo, disfunzione della tiroide (ad esempio, ridotto livello di ormone tireostimolante, ridotto livello di T4 totale, ridotto livello di T4 libero)
Sistema epatobiliare
Molto frequente	Calcolosi biliare
Frequente	Colite, calcoli biliari, iperbilirubinemia
Metabolismo e nutrizione
Molto frequente	Iperglicemia
Frequente	Ipgoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia
Non comune	Disidratazione
Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione
Molto frequente	Reazioni in sede di iniezione
Frequente	Astenia
Esami di laboratorio
Frequente	Aumento dei livelli di transaminasi
Pelle e tessuto sottocutaneo
Frequente	Prurito, eruzioni cutanee, alopecia
Sistema respiratorio
Frequente	Dispnea
Sistema cardiocircolatorio
Frequente	Bradicardia
Non comune	Tachicardia

Studi post-marketing

Le reazioni avverse riportate nella tabella 2 sono state segnalate spontaneamente e, pertanto, non sempre è possibile stabilire in modo certo la frequenza o il rapporto causale con l'uso del medicinale.

Tabella 2

Reazioni avverse al medicinale descritte in segnalazioni spontanee

Da sistema emolinfatico	Trombocitopenia
Da sistema immunitario	Anafilassi, allergia/reazioni di ipersensibilità
Da sistema cutaneo e sottocutaneo	Orticaria
Da sistema epatobiliare	Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico
Da sistema cardiocircolatorio	Aritmia
Esami di laboratorio	Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi

Descrizione di alcune reazioni avverse

Reazioni a carico delle vie biliari

È stato dimostrato che gli analoghi della somatostatina inibiscono la motilità della cistifellea e riducono la secrezione biliare, il che può portare allo sviluppo di patologie della cistifellea e alla formazione di fango biliare. La comparsa di calcoli biliari è stata osservata nel 15-30% dei pazienti trattati con octreotide per un periodo prolungato. La frequenza di questa patologia nella popolazione generale (età compresa tra 40 e 60 anni) è del 5-20%. La formazione di calcoli biliari è generalmente asintomatica. Se compaiono sintomi, si deve ricorrere o a una terapia mirata a sciogliere i calcoli con acidi biliari, oppure a un intervento chirurgico.

Disturbi a carico del sistema gastrointestinale (SGI)

In singoli casi, le reazioni avverse a carico del SGI possono simulare un'ostruzione intestinale acuta — distensione addominale progressiva, marcato dolore nell'area epigastrica, dolore e tensione addominale.

È noto che con la prosecuzione del trattamento con il medicinale la frequenza delle reazioni avverse a carico del SGI diminuisce.

Gli effetti indesiderati a carico del SGI possono essere ridotti evitando l'assunzione di cibo prima o subito dopo l'iniezione sottocutanea di octreotide; si raccomanda di somministrare il medicinale tra un pasto e l'altro oppure prima di andare a dormire.

Ipersensibilità e reazioni anafilattiche

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando tali reazioni si verificano, interessano prevalentemente la cute, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati riportati casi isolati di shock anafilattico.

Reazioni locali

Dolore o sensazione di pizzicore, punzecchiamento o bruciore nel sito dell'iniezione sottocutanea, con arrossamento e gonfiore, raramente persistono per più di 15 minuti. Il disagio locale può essere ridotto portando la temperatura della soluzione a quella ambiente prima dell'iniezione oppure somministrando un volume minore di soluzione più concentrata.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sebbene l'escrezione di grassi nelle feci possa aumentare, attualmente non ci sono dati che dimostrino come un trattamento prolungato con octreotide possa portare a uno stato carenziale dovuto a disturbi dell'assorbimento (malassorbimento).

Disturbi a carico del pancreas

Molto raramente sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Tale fenomeno si verifica generalmente nelle prime ore o nei primi giorni dopo l'iniezione sottocutanea di octreotide e scompare dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con octreotide per via sottocutanea, è possibile lo sviluppo di pancreatite secondaria alla colangite da calcoli biliari.

Disturbi a carico del sistema cardiocircolatorio

La bradicardia è una reazione indesiderata comune nel trattamento con analoghi della somatostatina. Nei pazienti con acromegalia e sindrome da carcinoide sono state osservate alterazioni all'ECG come allungamento dell'intervallo QT, deviazione dell'asse, repolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, aumento precoce dell'onda R, modifiche non specifiche dell'onda ST-T. Non è stato stabilito un legame diretto tra questi fenomeni e l'octreotide, poiché molti di questi pazienti presentano una patologia cardiologica di base (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Trombocitopenia

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di trombocitopenia, in particolare in pazienti con cirrosi epatica in trattamento con octreotide (per via endovenosa). Il fenomeno è regredito dopo l'interruzione del trattamento.

Periodo di validità. 5 anni.

Durante l'uso, la fiala può essere conservata a temperatura ambiente fino a 2 settimane.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'acetato di octreotide è instabile nelle soluzioni per nutrizione parenterale totale.

Non utilizzare solventi non indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». L'octreotide è instabile nelle soluzioni per nutrizione parenterale totale.

Confezionamento.

1 ml in una fiala.

5 fiale in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bendalis GmbH

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Keltenring 17, Oberhaching, Baviera, 82041, Germania

Keltenring 17, Oberhaching, Bavaria, 82041, Germany

Richiedente.

M.Biotech Ltd

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom