Octanate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OCTANATE® (OCTANATE®)

Composizione:

denominazione internazionale non proprietaria: fattore di coagulazione VIII;

principio attivo: 1 flaconcino di soluzione iniettabile contiene 250 UI o 500 UI o 1000 UI di fattore VIII della coagulazione del sangue umano;

proteine totali non superiori a 5,5 mg (per 250 UI/flaconcino), non superiori a 11 mg (per 500 UI/flaconcino), non superiori a 22 mg (per 1000 UI/flaconcino);

eccipienti: sodio citrato, sodio cloruro, calcio cloruro, glicina.

250 UI/flaconcino, 500 UI/flaconcino: il medicinale contiene non più di oppure uguale a 30 UI/ml di fattore di von Willebrand (VWF:RCo – attività cofattore del ristocetina);

1000 UI/flaconcino: il medicinale contiene non più di oppure uguale a 60 UI/ml di fattore di von Willebrand (VWF:RCo – attività cofattore del ristocetina);

solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o giallo chiaro oppure massa friabile. Solvente: liquido limpido, incolore, privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti emostatici. Fattore VIII della coagulazione del sangue.

Codice ATC B02B D02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il complesso del fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (FVIII e VWF) con diverse funzioni fisiologiche. Dopo somministrazione al paziente affetto da emofilia, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand nel circolo ematico del paziente.

Il fattore VIII attivato in associazione con il fattore IX attivato attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e, in questo modo, si forma il coagulo ematico.

L'emofilia A è un disturbo ereditario del sesso legato alla coagulazione del sangue causato dalla riduzione del livello di FVIII:C, che determina emorragie abbondanti nelle articolazioni, nei muscoli e negli organi interni, spontanee o conseguenti a traumi accidentali o chirurgici. Grazie alla terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano temporaneamente, colmando la carenza del fattore e riducendo la tendenza all'emorragia.

È opportuno sottolineare che la frequenza media annuale di emorragie (FMAE) varia con l'uso di diversi concentrati di fattore e in diversi studi clinici.

Pazienti precedentemente non trattati

Lo sviluppo di anticorpi contro FVIII si verifica principalmente in pazienti precedentemente non trattati (PUPs). In uno studio prospettico aperto volto a valutare l'immunogenicità del medicinale Octanate nei PUPs sono stati inclusi 51 pazienti. 20 pazienti ricevevano principalmente il trattamento su richiesta e 31 pazienti ricevevano un trattamento profilattico. 44 pazienti soddisfacevano i criteri per la valutazione dell'immunogenicità (cioè > 50 giorni di somministrazione e FVIII:C < 1%). Gli inibitori sono scomparsi durante il trattamento con Octanate senza modifiche della dose o della frequenza di somministrazione in due dei cinque pazienti che presentavano inibitori (uno con titolo elevato e uno con titolo basso). Tutti gli inibitori sono stati osservati in pazienti trattati su richiesta. La durata media di sviluppo degli inibitori con titolo elevato e con titolo basso è stata rispettivamente di 10 giorni di somministrazione (range 3–19) e di 48 giorni di somministrazione.

Octanate è stato valutato per quanto riguarda l'induzione della tolleranza immunologica (ITI) in uno studio clinico non sperimentale in corso.

Nell'analisi intermedia di 69 pazienti trattati con Octanate allo scopo di valutare l'induzione della tolleranza immunologica, 49 pazienti hanno completato lo studio. Nei pazienti in cui è avvenuta con successo l'eliminazione degli inibitori, la frequenza mensile di emorragie è diminuita significativamente.

Farmacocinetica

Il fattore di coagulazione plasmatico umano VIII (da concentrato) è un componente del plasma umano e agisce come fattore VIII endogeno. Dopo iniezione del medicinale, circa da 2/3 a 3/4 del fattore VIII rimane nel circolo ematico; il livello raggiunto di attività del fattore VIII nel plasma deve essere compreso tra l'80 e il 120% dell'attività prevista del fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma diminuisce secondo una curva esponenziale in due fasi. Nella fase iniziale, la distribuzione avviene con un'emivita plasmatica di 3–6 ore. Durante la successiva fase più lenta (che probabilmente riflette il consumo del fattore VIII), l'emivita è di 8–20 ore, mediamente 12 ore. Questo corrisponde all'emivita biologica normale.

I risultati riportati di seguito per il medicinale Octanate sono stati ottenuti in due studi di farmacocinetica, ai quali hanno partecipato rispettivamente 10 e 14 pazienti con emofilia A.

Tabella 1

Studio	Ripristino (% × UI-1 × kg)	AUC*norm (% × h × UI-1 × kg)	Emivita (ore)	MRT* (ore)	Clearance (ml × h-1 × kg)
Studio 1, n = 10, Media ± DS*	2,4 + 0,36	45,5 + 17,2	14,3 + 4,01	19,6 + 6,05	2,6 + 1,21
Studio 2, n = 14, Media ± DS*	2,4 + 0,25	33,4 + 8,50	12,6 + 3,03	16,6 + 3,73	3,2 + 0,88

*AUC – area sotto la curva concentrazione-tempo,

*MRT – tempo medio di permanenza,

*SD – deviazione standard.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento e la profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (carente congenita del fattore VIII).

Octanate può essere somministrato a pazienti di tutte le fasce d'età.

Questo medicinale non contiene fattore di von Willebrand in quantità farmacologicamente efficace e pertanto non è indicato nel trattamento della malattia di von Willebrand.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati riportati casi di interazione tra fattori plasmatici umani VIII e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Reazioni allergiche

Durante l'uso del medicinale Octanate possono verificarsi reazioni allergiche. Questo medicinale contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII. In caso di comparsa di sintomi di reazioni allergiche, si raccomanda ai pazienti di interrompere immediatamente l'uso del medicinale e di consultare un medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni allergiche, come eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, difficoltà respiratorie, dispnea/sibili, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock, devono essere praticate le normali misure terapeutiche di emergenza.

Inibitori

Nel trattamento dell'emofilia A può verificarsi una complicanza nota come comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, la cui concentrazione viene determinata in unità Bethesda (UB) per 1 ml di plasma mediante appositi test. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e all'esposizione al fattore VIII ed è massimo nei primi 50 giorni di trattamento. Sebbene tale rischio sia raro, permane per tutta la vita.

L'importanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo degli stessi. Gli inibitori a basso titolo comportano un rischio inferiore di risposta clinica inadeguata rispetto a quelli ad alto titolo.

In generale, i pazienti in trattamento con medicinali contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per la comparsa di inibitori e sottoposti a esami clinici e analisi di laboratorio appropriati. Se non si raggiungono i livelli attesi di attività del fattore VIII nel plasma o se il sanguinamento non è controllato con la dose prevista, si deve effettuare un test per la ricerca di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, il trattamento con fattore VIII può risultare inefficace; in questi casi si devono considerare alternative terapeutiche. La gestione di tali pazienti deve essere affidata a medici esperti nel trattamento dell'emofilia e degli inibitori del fattore VIII.

Complicanze cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con fattore VIII può aumentare tale rischio.

Complicanze da catetere

In caso di necessità di utilizzo di un dispositivo di accesso venoso centrale (DAVC)/catetere, si devono considerare i rischi di complicanze associate al DAVC, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di inserzione del catetere.

Trasmissione di agenti infettivi

Le normali misure preventive per ridurre il rischio di infezioni derivanti dall'uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening del sangue dei singoli donatori e dei lotti di plasma donato per marcatori specifici di infezione, nonché l'inclusione di fasi efficaci nel processo produttivo per l'inattivazione/rimozione dei virus. Tuttavia, nonostante tali misure, quando si somministrano medicinali derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere del tutto la possibilità di trasmissione di agenti infettivi, compresi virus sconosciuti o nuovi e altri agenti patogeni.

Si ritiene che le misure adottate siano efficaci nei confronti di virus dotati di envelope, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché nei confronti del virus dell'epatite A (HAV), privo di envelope. Tali misure potrebbero avere efficacia limitata nei confronti di virus privi di envelope, come il parvovirus B19. L'infezione da parvovirus B19 può essere pericolosa per le donne in gravidanza (infezione del feto) e per soggetti con immunodeficienza o con aumentata eritropoiesi (ad esempio, anemia emolitica).

Si raccomanda di considerare la vaccinazione appropriata (epatiti A e B) per i pazienti che ricevono ripetutamente medicinali contenenti fattore VIII derivati dal plasma umano.

Si raccomanda vivamente di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del medicinale Octanate, al fine di poter tracciare un eventuale legame tra lo stato del paziente e il lotto specifico del prodotto somministrato.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, ovvero praticamente privo di sodio in 1 flaconcino di Octanate 250 UI, e contiene fino a 1,75 mmol (40 mg) di sodio in 1 flaconcino di Octanate 500 UI e 1000 UI, pari al 2% dell'assunzione massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio al giorno per un adulto. Si deve usare cautela nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Pazienti pediatrici

Le avvertenze e precauzioni sopra elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono dati sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo in caso di indicazioni ben definite, valutando attentamente il rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto/figlio.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento è consigliabile effettuare determinazioni appropriate dei livelli del fattore VIII al fine di stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente, con differenti emivite ed emostasi. La dose calcolata in base al peso corporeo potrebbe richiedere aggiustamenti nei pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo. In caso di interventi chirurgici maggiori, un controllo accurato della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma) è obbligatorio e necessario.

Dosaggio

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di gravità della carenza di fattore VIII, dalla localizzazione e dalla gravità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di fattore VIII somministrata è espressa in unità internazionali (UI), in conformità con lo standard dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i preparati di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al plasma normale umano) oppure in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma sanguigno).

Un'unità internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento su richiesta

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa su dati empirici secondo cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma di circa 1,5–2% rispetto ai valori normali.

La dose richiesta può essere calcolata con la seguente formula:

Quantità necessaria di unità = peso corporeo (kg) × incremento desiderato
dell'attività del fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5

La quantità di farmaco da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre essere adattate all'efficacia clinica osservata in ciascun caso specifico.

Nei casi di emorragia indicati di seguito, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli indicati nel plasma (in % rispetto ai valori normali) durante il periodo indicato. La tabella 2 riportata di seguito può essere utilizzata per calcolare la dose in caso di emorragia e durante interventi chirurgici.

Tabella 2

Grado dell’emorragia / tipo di intervento chirurgico	Livello richiesto di fattore VIII (%) (UI/dl)	Frequenza di somministrazione (ore) / durata del trattamento (giorni)
Emorragia
Emartrosi iniziale, emorragia muscolare o emorragia orale	20–40	Ripetere ogni 12–24 ore per almeno un giorno fino alla cessazione dell’emorragia associata a sintomi dolorosi o fino alla guarigione.
Emartrosi più diffusa, emorragia muscolare o ematoma	30–60	Ripetere la somministrazione ogni 12–24 ore per 3–4 giorni o più fino alla scomparsa dei sintomi dolorosi o dello stato acuto di invalidità.
Emorragia potenzialmente letale	60–100	Ripetere la somministrazione ogni 8–24 ore fino alla scomparsa del pericolo per la vita.
Chirurgia
Chirurgia minore, compresa l’estrazione del dente	30–60	Ogni 24 ore per almeno 1 giorno fino al completo recupero.
Chirurgia maggiore	80–100 (prima e dopo l’intervento)	Ripetere la somministrazione ogni 8–24 ore fino a un adeguato rimarginamento della ferita, quindi continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII tra il 30 e il 60 %.

Durante il trattamento è consigliabile determinare il livello del fattore VIII per stabilire la dose e la frequenza di somministrazione necessarie. In caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile un controllo particolarmente accurato della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (dosaggio dell'attività del fattore VIII plasmatico). La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente, con diversi livelli di recupero in vivo e diversi periodi di emivita.

Profilassi

Quando viene utilizzato per la profilassi a lungo termine del sanguinamento nei pazienti con emofilia A grave, la dose abituale è di 20–40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, somministrata ogni 2–3 giorni.

In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, potrebbero essere necessari intervalli più brevi tra le somministrazioni o dosi più elevate.

Infusione continua

Prima dell'intervento chirurgico è necessario effettuare un'analisi farmacocinetica per determinare il clearanc.

La velocità iniziale di infusione può essere calcolata con la seguente formula:

Clearanc × livello plasmatico desiderato di stato stazionario del fattore VIII =

velocità di infusione (UI/kg/ora).

Dopo le prime 24 ore di infusione continua, il clearanc deve essere ricalcolato e ciò va ripetuto ogni giorno, confrontando il livello plasmatico di stato stazionario del fattore VIII con il livello plasmatico misurato del fattore VIII, tenendo conto della velocità di infusione nota.

Bambini

In uno studio clinico condotto su 15 pazienti di età inferiore ai 6 anni, non sono state osservate particolari esigenze riguardo al dosaggio nei bambini.

Le dosi sono uguali per adulti e bambini sia per il trattamento che per la profilassi.

Modalità di somministrazione

Preparare la soluzione come descritto di seguito. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di somministrare il prodotto molto lentamente, con una velocità non superiore a 2–3 ml al minuto.

Leggere attentamente tutte le istruzioni riportate di seguito e seguirle scrupolosamente! La procedura descritta di seguito deve essere eseguita in condizioni di sterilità!

Istruzioni per la preparazione della soluzione

1. Portare il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) e la polvere nei flaconcini chiusi a temperatura ambiente. Mantenere la temperatura ambiente anche durante la preparazione della soluzione. Se si utilizza un bagno termostatato per riscaldare, fare attenzione che l'acqua non entri in contatto con i tappi di gomma o i cappucci dei flaconcini. La temperatura del bagno termostatato non deve superare i 37 °C.
2. Rimuovere i cappucci dai flaconcini contenenti polvere e acqua. Disinfettare i tappi di gomma con un batuffolo imbevuto di alcol.
3. Rimuovere il cappuccio protettivo dall'estremità corta dell'ago a doppio ago, senza toccare la punta. Inserire l'ago verticalmente al centro del tappo di gomma del flaconcino contenente acqua. Per prelevare completamente l'acqua dal flaconcino, l'ago deve essere inserito nel tappo di gomma in modo tale che lo perfori appena e sia visibile all'interno del flaconcino.
4. Rimuovere il cappuccio protettivo dall'altra estremità, quella lunga, dell'ago a doppio ago, senza toccare la punta.

Tenere il flaconcino con l'acqua capovolto sopra il flaconcino con la polvere posizionato verticalmente e inserire rapidamente l'ago al centro del tappo di gomma del flaconcino con la polvere. Il vuoto all'interno del flaconcino con la polvere garantirà lo spostamento dell'acqua dal flaconcino con l'acqua a quello con la polvere.

1. Rimuovere l'ago a doppio ago dal flaconcino vuoto contenente il solvente e dal flaconcino con la polvere del prodotto, quindi ruotare lentamente il flaconcino fino a completo scioglimento della polvere.

A temperatura ambiente, Octanate si scioglie rapidamente formando una soluzione limpida. Il tempo di scioglimento è inferiore a 10 minuti a temperatura ambiente.

Dopo la ricostituzione con il solvente, Octanate viene somministrato per via endovenosa. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare il prodotto se la soluzione è torbida o contiene sedimenti. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il prodotto preparato per verificare la presenza di particelle estranee o cambiamenti di colore.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione ottenuta nel flaconcino è destinata a un solo uso.

Istruzioni per la somministrazione

Prima e durante la somministrazione del fattore VIII, misurare il polso del paziente come misura precauzionale. Se la frequenza cardiaca aumenta, ridurre la velocità o sospendere la somministrazione.

1. Dopo la ricostituzione della polvere, rimuovere il cappuccio protettivo dall'ago con filtro e perforare il tappo di gomma del flaconcino con la polvere.
2. Rimuovere il cappuccio dall'ago con filtro, quindi collegarlo e fissarlo alla siringa.
3. Capovolgere il flaconcino con la siringa fissata e aspirare la soluzione nella siringa.
4. Disinfettare il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol.
5. Rimuovere l'ago con filtro dalla siringa e collegare invece un ago per iniezione.
6. Somministrare la soluzione per via endovenosa molto lentamente, con una velocità non superiore a 2–3 ml al minuto.

I pazienti che utilizzano più di un flaconcino di Octanate in una singola procedura terapeutica possono utilizzare lo stesso ago per iniezione e la stessa siringa; l'ago con filtro è destinato a un solo uso. Ogni volta che è necessario aspirare il prodotto nella siringa, è necessario utilizzare un ago con filtro.

I medicinali non utilizzati e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le norme locali.

Bambini

Il prodotto è utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

Sensibilità aumentata o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di bruciore e formicolio nel sito di iniezione, brividi, arrossamento, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, sonnolenza, nausea, eccitazione, tachicardia, difficoltà respiratorie, formicolio, vomito, dispnea) si verificano raramente e in alcuni casi possono evolvere in una grave anafilassi (incluso shock).

È stata osservata raramente febbre.

Nei pazienti con emofilia A in trattamento con il fattore VIII, incluso Octanate, possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori). L’insorgenza di tali inibitori si manifesta con una risposta clinica inadeguata. In tal caso, si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per il trattamento dell’emofilia.

Per informazioni sulla sicurezza riguardo alla trasmissione di agenti infettivi, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

La Tabella 3 è stata redatta secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Classe di sistema MedDRA

Reazione avversa

Frequenza

Alterazioni del sistema immunitario	Iper-sensibilità Shock anafilattico	raro molto raro
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Febbre	raro
Alterazioni del sistema ematico e linfatico	Inibizione del FVIII	non frequente (PTPs)* molto frequente (PUPs)*
Esami diagnostici	Anticorpi anti-fattore VIII positivi	raro

*La frequenza si basa sui risultati degli studi clinici effettuati con tutti i farmaci del fattore VIII, condotti su pazienti con emofilia A grave.

PTPs – pazienti precedentemente trattati; PUPs – pazienti mai trattati in precedenza.

Pazienti pediatrici

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono le stesse osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Ai medici viene richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della conservazione.

2 anni.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di dati adeguati sugli studi, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti farmaceutici.

Deve essere utilizzato esclusivamente il set per iniezione previsto, poiché il trattamento potrebbe non essere efficace a causa del fatto che il fattore della coagulazione del sangue umano VIII potrebbe essere adsorbito dalla superficie interna di alcuni tipi di dispositivi per iniezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 25 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Confezione di cartone n. 1: contiene 1 flaconcino di vetro di tipo I con polvere per soluzione per iniezioni e il foglietto illustrativo.

Confezione di cartone n. 2: contiene 1 flaconcino di vetro di tipo I con solvente (acqua per preparazioni iniettabili, 5 o 10 ml) e un kit per la ricostituzione e la somministrazione endovenosa (1 siringa monouso, 1 ago biforcuto, 1 ago con filtro, 1 ago per iniezioni, 2 tamponi imbevuti di alcol) in un sacchetto o blister.

La confezione n. 1 e la confezione n. 2 sono unite insieme da un film di plastica.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttori.

1. Octapharma Pharmazeutica Produktionsges m.b.H.,
   Oberlaaer Straße 235, 1100 Vienna, Austria.

2. Octapharma AB.

Sede dei produttori e loro indirizzi dei luoghi di attività.

1. Oberlaaer Straße 235, 1100 Vienna, Austria /
   Oberlaaerstrasse 235, 1100 Vienna, Austria.

2. 72 rue du Maréchal Foch, 67380 Lingolsheim, Francia /
   72 rue du Maréchal Foch, 67380 Lingolsheim, France.

3. Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia /
   Lars Forssells gata 23, Stockholm, 11275, Sweden.