Novostigmina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NOVOSTEZIN (NOVOSTEZIN)

Composizione:

sostanza attiva: bupivacaine hydrochloride;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di bupivacaina, calcolato sulla sostanza anidra, 2,5 mg o 5 mg;

sostanze ausiliarie: natrium chloridum, natrium hydroxidum o acidum hydrochloridicum concentratum, aqua pro injectione.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per anestesia locale. Amidi.

Codice ATC N01BB01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene bupivacaina – un anestetico locale di tipo amidico ad azione prolungata con effetti anestetici e analgesici. L'uso di dosi elevate consente di ottenere un'anestesia chirurgica, mentre dosi più basse determinano un blocco sensoriale (analgesia) accompagnato da un blocco motorio meno marcato. L'inizio e la durata dell'effetto analgesico locale dipendono dalla dose e dal sito di somministrazione del farmaco.

La bupivacaina blocca reversibilmente la conduzione degli impulsi attraverso le fibre nervose, inibendo il trasporto degli ioni sodio attraverso le membrane cellulari delle fibre nervose. Effetti simili possono manifestarsi anche sulle membrane eccitabili del cervello e del miocardio.

La proprietà più rilevante della bupivacaina è la lunga durata del suo effetto. La differenza tra la durata dell'effetto della bupivacaina in combinazione con adrenalina e senza di essa è relativamente ridotta. La bupivacaina è particolarmente adatta per la realizzazione di blocchi epidurali prolungati. Concentrazioni più basse influenzano meno le fibre nervose motorie, hanno una durata d'azione inferiore e possono essere utili per un'analgesia prolungata, ad esempio durante il parto o nel periodo postoperatorio.

Farmacocinetica.

La velocità di assorbimento dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla perfusione nell'area di iniezione. I blocchi intercostali determinano le concentrazioni plasmatiche più elevate (4 mg/l dopo somministrazione di 400 mg) grazie a un rapido assorbimento, mentre le iniezioni sottocutanee nell'area addominale producono le concentrazioni plasmatiche più basse. Nei bambini, un rapido assorbimento e alte concentrazioni plasmatiche si osservano in caso di blocco caudale (circa 1,0–1,5 mg/l dopo somministrazione di 3 mg/kg).

La bupivacaina viene completamente assorbita dallo spazio epidurale con un successivo modello di eliminazione bifasico: la prima emivita è di 7 minuti, la successiva di 6 ore. L'assorbimento lento rappresenta il fattore limitante della velocità di eliminazione della bupivacaina e spiega perché l'emivita risulta maggiore dopo somministrazione epidurale rispetto a quella endovenosa.

Il volume di distribuzione della bupivacaina allo stato stazionario è di circa 73 l, il coefficiente di estrazione epatica è di circa 0,4, la clearance plasmatica totale è di 0,58 l/min e l'emivita è di 2,7 ore.

L'emivita nei neonati può arrivare fino a 8 ore ed è più lunga rispetto agli adulti. Nei bambini di età superiore ai 3 mesi, l'emivita è simile a quella degli adulti.

La farmacocinetica nei bambini è simile a quella negli adulti.

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 96%, principalmente con la glicoproteina acida α1. Dopo un intervento chirurgico importante, il livello di questa proteina può aumentare, determinando una maggiore concentrazione plasmatica totale di bupivacaina. Tuttavia, la concentrazione di bupivacaina libera rimane invariata. Ciò spiega perché concentrazioni plasmatiche superiori ai livelli tossici possono essere ben tollerate.

La bupivacaina è quasi completamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso idrossilazione aromatica a 4-idrossibupivacaina e attraverso N-dealchilazione a pipécolilxilidina (PPX), entrambi i processi mediati dal citocromo P450 3A4. Pertanto, la clearance dipende dalla perfusione epatica e dall'attività dell'enzima metabolizzante.

La bupivacaina attraversa la barriera placentaria. La concentrazione di bupivacaina libera è uguale nella madre e nel feto. Tuttavia, la concentrazione plasmatica totale è inferiore nel feto, che presenta un grado minore di legame con le proteine plasmatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per eseguire anestesia locale mediante infiltrazione transcutanea, blocco(i) nervoso(i) periferico(i) e blocco neurale centrale (caudale o epidurale), ovvero viene utilizzato da personale specializzato in quelle situazioni in cui è richiesta un’anestesia prolungata. Poiché il blocco nervoso sensoriale è più marcato rispetto al blocco motorio, la bupivacaina è particolarmente efficace nel sollievo del dolore, ad esempio durante il parto.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o agli anestetici locali di tipo amidico;
• anestesia regionale intravenosa (blocco di Bier), poiché l’ingresso accidentale di bupivacaina nel circolo ematico può causare lo sviluppo di reazioni tossiche sistemiche acute;
• anestesia epidurale in pazienti con marcata ipotensione arteriosa, ad esempio in caso di shock cardiogeno o ipovolemico.

L’anestesia epidurale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, presenta controindicazioni specifiche, tra cui: malattie del sistema nervoso in fase attiva, come meningite, poliomielite, emorragia intracranica, degenerazione subacuta combinata del midollo spinale dovuta ad anemia perniciosa e tumori cerebrali e del midollo spinale; tubercolosi della colonna vertebrale; infezione purulenta della cute nel sito o nelle immediate vicinanze della sede di esecuzione della puntura lombare; alterazioni della coagulazione o terapia in corso con anticoagulanti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Occorre prestare cautela nell’uso della bupivacaina insieme a medicinali strutturalmente simili agli anestetici locali, come gli antiaritmici di classe IB, poiché i loro effetti tossici sono additivi.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra anestetici locali e antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone); pertanto, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di prestare cautela (vedere anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Le procedure che prevedono l'uso di anestetici locali o regionali, eccetto quelle più semplici, devono sempre essere effettuate in presenza di attrezzature necessarie per interventi di rianimazione. Prima di iniziare l'applicazione dell'anestetico locale in caso di blocchi maggiori, è necessario posizionare cateteri endovenosi.

Sono stati riportati casi di arresto cardiaco ed esiti letali dopo somministrazione di bupivacaina per anestesia epidurale o blocco dei nervi periferici. Talvolta la rianimazione si è rivelata complicata o impossibile nonostante un'adeguata terapia.

I blocchi maggiori dei nervi periferici possono richiedere l'uso di elevate quantità di anestetico locale in aree fortemente vascolarizzate, spesso vicino a grossi vasi sanguigni. In tali casi, il rischio di iniezione intravascolare accidentale e/o di assorbimento sistemico è aumentato, con conseguente possibile raggiungimento di alte concentrazioni plasmatiche.

Come tutti gli anestetici locali, anche la bupivacaina in dosi elevate può causare effetti tossici acuti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare. Ciò vale soprattutto in caso di somministrazione intravascolare accidentale o di iniezioni in aree fortemente vascolarizzate.

Alcune tecniche di anestesia regionale possono essere associate a gravi reazioni avverse, ossia:

• l'anestesia epidurale può causare depressione cardiovascolare, specialmente in caso di ipovolemia concomitante. È pertanto necessario prestare particolare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con alterazioni della funzione cardiovascolare;
• in casi isolati, iniezioni retrobulbari possono raggiungere lo spazio subaracnoideo cranico causando, ad esempio, cecità transitoria, insufficienza cardiovascolare, apnea e convulsioni. Tali sintomi devono essere trattati immediatamente;
• le iniezioni retrobulbari e peribulbari di anestetici locali possono comportare un certo rischio di disfunzione persistente dei muscoli oculari. Le cause principali sono il danno traumatico ai nervi e/o gli effetti tossici locali sui muscoli e sui nervi dovuti all'iniezione dell'anestetico locale. L'entità di tali complicanze dipende dal grado di trauma, dalla concentrazione dell'anestetico locale e dalla durata dell'esposizione. Per questo motivo, si deve scegliere la dose efficace più bassa possibile. Un'iniezione intravascolare accidentale nel collo o nella testa può causare sintomi cerebrali anche con dosi molto basse;
• il blocco paracervicale può talvolta causare bradicardia o tachicardia fetale; pertanto, il ritmo cardiaco fetale deve essere attentamente monitorato.

È necessario prestare particolare cautela nei pazienti con blocco atrioventricolare di II o III grado, poiché gli anestetici locali possono ridurre la conduzione miocardica. Richiedono particolare attenzione anche i pazienti anziani, quelli con gravi malattie epatiche o grave compromissione della funzionalità renale, le donne in avanzato stato di gravidanza e i pazienti in generale cattive condizioni generali.

I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone) devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio. Inoltre, si deve considerare la necessità di un monitoraggio ECG in questi pazienti, poiché gli effetti cardiologici della bupivacaina e dei farmaci antiaritmici di classe III possono essere additivi.

L'anestesia epidurale può causare ipotensione e bradicardia. Tale rischio può essere ridotto, ad esempio, mediante iniezione di farmaci vasocostrittori. L'ipotensione deve essere corretta immediatamente, ad esempio con somministrazione endovenosa di simpaticomimetici, da ripetersi se necessario.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di condrolisi in pazienti sottoposti a infusioni intra-articolari prolungate di anestetici locali dopo interventi chirurgici. Nella maggior parte dei casi riportati, la condrolisi ha interessato l'articolazione della spalla. A causa della molteplicità dei fattori eziologici e delle informazioni contrastanti presenti nella letteratura scientifica riguardo al meccanismo d'azione, non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto. Le infusioni intra-articolari prolungate non costituiscono un’indicazione approvata per l'uso del medicinale.

1 ml del medicinale contiene 3,15 mg di sodio. Tale quantità deve essere tenuta in considerazione nei pazienti sottoposti a una dieta rigorosa con basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non vi sono evidenze di effetti negativi sul corso della gravidanza nell'uomo, tuttavia il medicinale non deve essere utilizzato nei primi stadi della gravidanza, salvo nei casi in cui si ritenga che il beneficio superi i rischi.

Nel caso di blocco paracervicale, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse nel feto (come bradicardia) indotte dall'uso di anestetici locali. Tali effetti possono essere dovuti ad alte concentrazioni di anestetico che raggiungono il feto (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

La bupivacaina passa nel latte materno, ma in quantità così ridotte che il rischio di effetti sul neonato con dosi terapeutiche è assente.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A seconda della dose e della via di somministrazione, la bupivacaina può causare temporanei effetti sui movimenti e sulla coordinazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

La bupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da medici esperti nella pratica dell'anestesia regionale oppure sotto la loro supervisione. È necessario utilizzare le dosi minime in grado di garantire un adeguato grado di anestesia.

È fondamentale prestare particolare cautela per prevenire iniezioni intravascolari accidentali. Si raccomanda di eseguire una prova di aspirazione prima e durante la somministrazione della dose totale. La dose totale deve essere iniettata lentamente, con una velocità di 25-50 mg/min oppure in dosi frazionate, mantenendo un contatto verbale costante con il paziente e monitorando il ritmo cardiaco.

Nel caso di somministrazione epidurale, si deve iniettare una dose test di 3-5 ml di soluzione del medicinale contenente adrenalina, poiché un'iniezione intravascolare accidentale potrebbe causare, ad esempio, un aumento transitorio della frequenza cardiaca, mentre un'iniezione intratecale accidentale potrebbe provocare un'anestesia spinale. Se dovessero manifestarsi sintomi di intossicazione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate. La dose deve essere adattata in base al grado di blocco e alle condizioni generali del paziente.

Per l'anestesia infiltrativa, somministrare 5-30 ml di soluzione del medicinale alla concentrazione di 5 mg/ml (25-150 mg di cloridrato di bupivacaina).

Per la blocchetta intercostale, somministrare 2-3 ml di soluzione del medicinale alla concentrazione di 5 mg/ml (10-15 mg di cloridrato di bupivacaina) per nervo, fino a un massimo di 10 nervi.

Per la blocchetta di nervi maggiori (ad esempio anestesia regionale, anestesia sacrale o anestesia del plesso brachiale), somministrare 15-30 ml di soluzione del medicinale alla concentrazione di 5 mg/ml (75-150 mg di cloridrato di bupivacaina).

Per l'anestesia ostetrica (ad esempio anestesia epidurale o caudale durante il parto vaginale o estrazione con ventosa) somministrare 6-10 ml di soluzione del medicinale alla concentrazione di 5 mg/ml (30-50 mg di cloridrato di bupivacaina). Le dosi indicate sono quelle iniziali; se necessario, possono essere ripetute ogni 2-3 ore.

Per la blocchetta epidurale (in caso di taglio cesareo) somministrare 15-30 ml di soluzione del medicinale alla concentrazione di 5 mg/ml (75-150 mg di cloridrato di bupivacaina).

Tabella 1.

Raccomandazioni per il dosaggio della soluzione di cloridrato di bupivacaina 2,5 mg/ml negli adulti.

1 La dose include una dose test.

2 Complessivamente ≤400 mg/24 ore.

3 Queste soluzioni sono spesso utilizzate per somministrazione epidurale in combinazione con opportuni farmaci oppioidi per il controllo del dolore. Complessivamente ≤ 400 mg/24 ore.

4 Nel caso di utilizzo di bupivacaina con l’applicazione di qualsiasi altra tecnica per lo stesso paziente, il dosaggio non deve superare i 150 mg.

5 Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di condrolisi in pazienti che avevano ricevuto infusioni intra-articolari prolungate di anestetici locali. Novostigmina non è approvato per questa indicazione (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

6 Bupivacaina senza adrenalina.

Nel caso di associazione con farmaci oppioidi, la dose di bupivacaina deve essere ridotta.

Durante l’infusione è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e osservare il paziente per eventuali sintomi di intossicazione. In caso di segni di effetti tossici, l’infusione deve essere immediatamente interrotta.

Dosi massime raccomandate

La dose massima raccomandata per un singolo evento è calcolata in base a 2 mg/kg di peso corporeo; per adulti, la dose massima è di 150 mg entro 4 ore, ovvero 30 ml di prodotto alla concentrazione di 5 mg/ml (150 mg di cloridrato di bupivacaina).

La dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg. La dose totale deve essere adeguata in base all’età del paziente, allo stato generale di salute e ad altre circostanze rilevanti.

Bambini. Non utilizzare in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi

Le reazioni tossiche sistemiche riguardano il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Tali reazioni possono essere causate da un’elevata concentrazione di anestetico locale nel sangue, dovuta a un’iniezione intravascolare accidentale, a un sovradosaggio o a un’assorbimento insolitamente rapido da tessuti altamente vascolarizzati (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I sintomi a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre i sintomi cardiaci differiscono tra i vari farmaci sia qualitativamente che quantitativamente.

Iniezioni intravascolari accidentali di anestetici locali possono causare reazioni tossiche sistemiche immediate (da pochi secondi a pochi minuti). Nel caso di sovradosaggio, la tossicità sistemica si manifesta più tardi (15-60 minuti dopo l’iniezione) a causa di un aumento più lento della concentrazione di anestetico locale nel sangue.

La tossicità a carico del SNC si sviluppa gradualmente, con un aumento della gravità dei sintomi e delle reazioni. I primi sintomi si manifestano generalmente come lieve capogiro, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, ronzio alle orecchie e disturbi della vista. Difficoltà di articolazione del linguaggio, movimenti muscolari convulsivi o tremore sono sintomi più gravi che precedono le convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere interpretati come comportamento nevrotico. Successivamente può verificarsi perdita di coscienza e crisi epilettica generalizzata, che può durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni si sviluppano rapidamente ipossia e ipercapnia (aumento del contenuto di CO2 nel sangue) a causa dell’aumentata attività muscolare e di uno scambio gassoso polmonare insufficiente. Nei casi gravi può svilupparsi anche apnea. L’acidosi amplifica gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero dipende dal metabolismo dell’anestetico locale e dalla sua distribuzione al di fuori del sistema nervoso centrale. Questo avviene rapidamente, salvo nei casi in cui siano state somministrate dosi di bupivacaina superiori alle dosi massime raccomandate.

Gli effetti cardiovascolari rappresentano generalmente una minaccia più grave. Spesso questi effetti sono preceduti da segni di tossicità a carico del sistema nervoso centrale, che tuttavia possono essere mascherati da anestesia generale o da sedazione profonda indotta da farmaci come benzodiazepine o barbiturici. Come conseguenza di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali, possono verificarsi ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. La tossicità cardiovascolare è spesso associata all’inibizione del sistema di conduzione cardiaca e del miocardio, con conseguente riduzione della gittata cardiaca, ipotensione arteriosa, blocco AV, bradicardia e talvolta aritmie ventricolari, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco. A tali condizioni spesso precedono segni di grave tossicità del SNC, come convulsioni, anche se raramente si verifica arresto cardiaco senza effetti precedenti a carico del SNC. Dopo un’iniezione bolus endovenosa molto rapida, nelle arterie coronarie può raggiungersi una concentrazione ematica così elevata di bupivacaina che l’effetto sul sistema circolatorio si manifesta autonomamente o prima degli effetti sul SNC. A causa di questo meccanismo, l’inibizione del miocardio può svilupparsi anche come primo sintomo di intossicazione.

Trattamento

In caso di blocco spinale completo, è necessario garantire un’adeguata ventilazione (permeabilità delle vie aeree, somministrazione di ossigeno, intubazione e ventilazione artificiale se necessario). In caso di ipotensione arteriosa/bradicardia, somministrare un vasopressore con effetto inotropo.

In caso di comparsa di segni di tossicità sistemica acuta, l’uso di anestetici locali deve essere immediatamente interrotto e i sintomi a carico del SNC (convulsioni, depressione del SNC) devono essere trattati immediatamente ottimizzando l’ossigenazione/la ventilazione polmonare e somministrando farmaci anticonvulsivanti.

Se si verifica insufficienza circolatoria (ipotensione, bradicardia), si deve procedere con un trattamento appropriato mediante somministrazione endovenosa di liquidi, vasopressori, agenti inotropi e/o emulsioni lipidiche.

In caso di arresto circolatorio, si deve iniziare immediatamente la rianimazione cardiopolmonare. È fondamentale mantenere un’adeguata ossigenazione, ventilazione e circolazione, correggendo contemporaneamente l’acidosi.

In caso di arresto circolatorio, potrebbero essere necessarie manovre di rianimazione prolungate.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati causati direttamente dal farmaco possono essere difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (ad esempio riduzione della pressione arteriosa, bradicardia), dagli eventi direttamente causati dalla puntura con ago (in particolare danno nervoso) o dagli eventi la cui causa indiretta è stata la puntura con ago (come ad esempio ascesso epidurale).

I danni neurologici sono eventi rari ma ben noti conseguenti all'anestesia regionale, in particolare all'anestesia epidurale e spinale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L’alcalinizzazione può causare la formazione di un precipitato, poiché il bupivacaina è scarsamente solubile a pH > 6,5.

Confezionamento.

200 ml in flaconi.

5 ml in flaconi; 5 flaconi in confezione blister; 2 confezioni blister in una confezione di cartone.

10 ml o 20 ml in flaconi; 5 flaconi in confezione blister; 1 confezione blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società con responsabilità limitata «Novofarm-Biosintez».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 11700, regione di Zhytomyr, distretto di Zvyahel, città di Zvyahel, via Zhytomyrska, 38.