Novoeight®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Novoeight® (NovoEight®)

Composizione:

Principio attivo: turoctocog alfa;

1 flaconcino con polvere contiene 250 UI o 500 UI o 1000 UI di turoctocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA));

Eccipienti: cloruro di sodio; L-istidina; saccarosio; polisorbato 80; L-metionina; cloruro di calcio, diidrato; idrossido di sodio; acido cloridrico.

Solvente: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Dopo ricostituzione, 1 ml del medicinale Novoeight® contiene circa 62,5 UI, 125 UI o 250 UI di turoctocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA)).

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa friabile di colore bianco o leggermente giallastro. Solvente: soluzione iniettabile trasparente e incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti emostatici. Fattori della coagulazione. Fattore della coagulazione VIII.

Codice ATC B02B D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Novoeight® contiene turcutocog alfa, un fattore della coagulazione VIII umano (rDNA) con dominio B troncato. Questa glicoproteina ha la stessa struttura del fattore VIII umano nello stato attivato e le stesse modifiche post-traduzionali presenti nella molecola isolata dal plasma sanguigno. È stato stabilito che il sito di sulfatazione della tirosina localizzato in Tyr1680 (lunghezza completa del fattore nativo), importante per il legame con il fattore di von Willebrand, è completamente sulfatato nella molecola di turcutocog alfa. Dopo somministrazione a pazienti con emofilia, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand endogeno nel sangue dei pazienti. Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con diverse funzioni fisiologiche. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato, accelerando la trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina, portando così alla formazione del trombo. L'emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un deficit del fattore VIII:C, che determina emorragie abbondanti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che conseguenti a traumi o interventi chirurgici. Grazie alla terapia sostitutiva, il livello del fattore VIII nel plasma aumenta, consentendo una correzione temporanea del deficit e riducendo la tendenza alle emorragie.

È importante notare che la frequenza annuale di emorragie (FAE) in relazione a diverse concentrazioni del fattore di coagulazione e in diversi studi clinici non è comparabile.

Efficacia clinica

Sono stati condotti quattro studi clinici multicentrici, aperti e non controllati, al fine di valutare la sicurezza ed efficacia del medicinale Novoeight® nella prevenzione e nel trattamento delle emorragie e durante interventi chirurgici in pazienti affetti da emofilia A grave (attività del fattore VIII ≤ 1%). Tre di questi studi hanno coinvolto pazienti precedentemente trattati, mentre uno ha coinvolto pazienti mai trattati in precedenza. Gli studi hanno incluso complessivamente 298 pazienti: 175 pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (≥ 150 giorni di trattamento con il medicinale in studio), nei quali non sono stati rilevati inibitori; 63 pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni (≥ 50 giorni di trattamento con il medicinale in studio), nei quali non sono stati rilevati inibitori; e 60 pazienti di età inferiore ai 6 anni, mai trattati in precedenza. 188 dei 238 pazienti precedentemente trattati hanno proseguito la partecipazione in uno studio aggiuntivo sulla sicurezza. È stato dimostrato che il trattamento con Novoeight® è sicuro ed efficace dal punto di vista emostatico e profilattico. Sono stati registrati 3293 episodi emorragici osservati nei 298 pazienti, con interruzione dell’emorragia in 2902 casi (88,1%) dopo 1-2 infusioni di Novoeight®.

Tabella 1. Utilizzo del medicinale Novoeight® e parametri di efficacia nei pazienti mai trattati in precedenza e in quelli già trattati

MT − massa corporea, SV − scarto quadratico medio.

a L'efficacia è definita come eccellente o buona.

I dati clinici ottenuti prima dell'immissione in commercio sono stati confermati da uno studio osservazionale post-autorizzazione volto a fornire ulteriori informazioni sull'immunogenicità, l'efficacia e la sicurezza del medicinale Novoeight® nella pratica clinica abituale. In totale, 68 pazienti già trattati (> 150 UI (unità internazionali)), di cui 14 pazienti di età inferiore a 12 anni e 54 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, hanno ricevuto trattamento su richiesta (N = 5) o trattamento profilattico (N = 63) per un totale di 87,8 paziente-anni e 8967 UI.

Intervento chirurgico

Sono stati effettuati complessivamente 30 interventi chirurgici in 25 pazienti, di cui 26 interventi chirurgici maggiori e 4 interventi chirurgici minori. L'emostasi è stata efficace in tutti i casi di intervento chirurgico; non sono stati riportati casi di inefficacia del trattamento.

Sono stati raccolti dati riguardo all'induzione della tolleranza immunitaria (ITI) in pazienti con emofilia A nei quali sono stati riscontrati inibitori del fattore VIII. Durante gli studi clinici che hanno coinvolto pazienti precedentemente non trattati (in inglese: previously untreated patients, PUP), 21 pazienti hanno ricevuto trattamento ITI e 18 pazienti (86 %) hanno completato la terapia ITI con esito negativo del test per la ricerca di inibitori.

Farmacocinetica.

Tutti gli studi farmacocinetici con turcoctocog alfa sono stati condotti dopo somministrazione endovenosa di una dose di 50 UI/kg del medicinale Novoeight® in pazienti con emofilia A grave (FVIII ≤ 1 %), già precedentemente trattati. L'analisi dei campioni di plasma è stata effettuata mediante test cromogeno e test a una sola fase per l'attività coagulante.

L'attività del medicinale Novoeight® nel test FVIII:C è stata valutata e confrontata con un prodotto ricombinante di FVIII a lunghezza intera disponibile in commercio. Lo studio ha dimostrato che i risultati ottenuti sono comparabili e coerenti per entrambi i prodotti e che il medicinale Novoeight® può essere misurato in modo affidabile nel plasma senza necessità di uno standard specifico per Novoeight®.

I parametri farmacocinetici di Novoeight® dopo somministrazione di una dose singola, determinati mediante analisi dell'attività coagulante, sono riportati nella Tabella 2, mentre quelli determinati mediante analisi cromogeno a una sola fase sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2. Farmacocinetica del turcoctocog alfa (50 UI/kg) in base all'età – Una fase, analisi dell'attività coagulante – Media (scarto quadratico medio)

AUC – area sotto la curva farmacocinetica, che descrive la dinamica temporale dell'attività del fattore VIII; CL – clearance; t1/2 – emivita terminale; Vss – volume di distribuzione allo stato stazionario; Cmax – attività massima del fattore VIII.

Tabella 3. Farmacocinetica del turcoctocog alfa (50 UI/kg) in base all'età – Saggio cromogeno – Valore medio (deviazione standard)

AUC – area sotto la curva farmacocinetica, che descrive la dinamica temporale dell'attività del fattore VIII; CL – clearance; t1/2 – emivita terminale; Vss – volume di distribuzione allo stato stazionario; Cmax – attività massima del fattore VIII.

I parametri farmacocinetici sono risultati comparabili nei pazienti di età inferiore ai 6 anni e tra i 6 e i 12 anni. Sono state osservate alcune differenze nei parametri farmacocinetici del medicinale Novoeight® tra bambini e adulti. Un clearance più elevato e un t½ più breve nei bambini rispetto agli adulti con emofilia A possono essere in parte spiegati dal maggiore volume plasmatico per chilogrammo di peso corporeo nei pazienti più giovani.

È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica dopo somministrazione singola (50 UI/kg) coinvolgente 35 pazienti emofilici (≥ 18 anni) appartenenti a diverse categorie di BMI. La concentrazione massima del farmaco nel plasma (Cmax) e la concentrazione totale del farmaco nel plasma (AUC) aumentano con l'aumentare del BMI, indicando che potrebbe essere necessaria una correzione della dose per i pazienti con peso corporeo insufficiente (BMI < 18,5 kg/m²) e per quelli con sovrappeso (BMI ≥ 30 kg/m²); si veda la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Tabella 4. Parametri farmacocinetici del medicinale Novoeight® dopo somministrazione singola (50 UI/kg) in base alla classe BMIa – Saggio coagulometrico in un unico stadio – Valore medio (deviazione standard)

a Gruppi di BMI: sottopeso, BMI < 18,5 kg/m²; peso normale, BMI 18,5–24,9 kg/m²; sovrappeso, BMI 25–29,9 kg/m²; obesità, classe I, BMI 30–34,9 kg/m²; obesità, classe II/III, BMI ≥ 35 kg/m².

b Dati ottenuti solo per 6 pazienti.

Tabella 5. Parametri farmacocinetici del farmaco Novoeight® dopo somministrazione di una dose singola (50 UI/kg) in funzione della classe di BMIa – Analisi cromogenica – Valore medio (deviazione standard)

a Gruppi di IMC: massa corporea insufficiente, IMC < 18,5 kg/m²; massa corporea normale, IMC 18,5–24,9 kg/m²; sovrappeso, IMC 25–29,9 kg/m²; obesità, classe I, IMC 30–34,9 kg/m²; obesità, classe II/III, IMC ≥ 35 kg/m².

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non indicano rischi particolari per l'uomo sulla base dei risultati degli studi standard di tossicologia di sicurezza e degli studi di tossicità da dosi ripetute.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).

Il medicinale Novoeight® può essere utilizzato in pazienti di tutte le fasce d'età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono state segnalate interazioni tra fattore della coagulazione umano VIII (rDNA) e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare il monitoraggio dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto utilizzato.

Ipersensibilità

Durante il trattamento con Novoeight®, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il medicinale contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. In caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, si raccomanda ai pazienti di interrompere immediatamente l'uso del medicinale e di consultare un medico. I pazienti devono essere informati sui segni iniziali di reazioni di ipersensibilità, tra cui eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al torace, respiro sibilante, abbassamento della pressione arteriosa e anafilassi.

In caso di shock, deve essere iniziato un trattamento farmacologico standard antishock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento di persone con emofilia A. Tali inibitori sono solitamente immunoglobuline IgG che interferiscono con l'attività procoagulante del fattore VIII; quantitativamente, vengono determinati in unità di Bethesda (UB) per 1 ml di plasma mediante analisi modificato. Il rischio di formazione di inibitori è correlato all'esposizione al fattore VIII ed è massimo durante i primi 50 giorni di esposizione, ma permane per tutta la vita del paziente, anche se tale rischio è raro.

L'importanza clinica della formazione di inibitori dipenderà dal loro titolo: un titolo basso comporta un rischio inferiore di risposta clinica insoddisfacente rispetto a un titolo elevato di inibitori.

In generale, tutti i pazienti in trattamento con medicinali contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per la comparsa di inibitori, mediante un'adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Se non si riesce a raggiungere il livello atteso di attività del fattore VIII nel plasma o se non si riesce a controllare l'emorragia con un dosaggio appropriato, si deve effettuare un'indagine per la ricerca di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, la terapia con fattore VIII può risultare inefficace e si devono considerare altre modalità terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione di pazienti con emofilia e presenza di inibitori del fattore VIII.

Avvertenze relative agli eccipienti

Il medicinale contiene 30,5 mg di sodio per flaconcino con il prodotto ricostituito, corrispondente al 1,5% del consumo giornaliero massimo raccomandato di sodio per un adulto secondo le indicazioni dell'OMS, pari a 2 g.

Complicazioni cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con fattore VIII può aumentare il rischio di complicazioni cardiovascolari.

Complicazioni legate al catetere

Se necessario, nell'inserimento di un catetere venoso centrale devono essere considerati i rischi di complicazioni legate al catetere stesso, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di cateterizzazione.

Al fine di mantenere un collegamento tra lo stato del paziente e il lotto del medicinale, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di Novoeight®.

Bambini

Le avvertenze e le precauzioni sopra riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Novoeight® sulla funzione riproduttiva negli animali. Poiché l'emofilia A è rara nelle donne, non esiste esperienza sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere somministrato alle donne in gravidanza e durante la lattazione solo in caso di chiare indicazioni terapeutiche.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Novoeight® non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento è raccomandato un adeguato monitoraggio dei livelli del fattore VIII per adattare la dose e la frequenza delle somministrazioni ripetute. I pazienti possono presentare risposte diverse al fattore VIII, con differenti emivite e tempi di recupero. La dose calcolata in base al peso corporeo potrebbe richiedere aggiustamenti nei pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo. Studi di farmacocinetica del medicinale dopo somministrazione di una dose singola ad adulti hanno mostrato che la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano all'aumentare dell'IMC. Ciò suggerisce che potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. I pazienti con peso insufficiente (IMC < 18,5 kg/m²) potrebbero richiedere un aumento della dose, mentre i pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) potrebbero richiedere una riduzione della dose. Tuttavia, attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandazioni specifiche riguardo all'aggiustamento della dose; si veda il paragrafo «Farmacocinetica».

In particolare, in caso di interventi chirurgici importanti è obbligatorio un rigoroso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma).

Quando si esegue un'analisi di coagulazione in una sola fase basata sul tempo di tromboplastina parziale attivata in vitro (aPTT), sia il tipo di reagente aPTT sia il preparato di riferimento utilizzato nell'analisi possono influenzare in modo significativo i risultati della determinazione dell'attività del fattore VIII nel plasma. Inoltre, possono verificarsi notevoli discrepanze tra i risultati ottenuti con l'analisi di coagulazione in una sola fase basata sull'aPTT e quelli ottenuti con l'analisi cromogenica secondo la Farmacopea Europea. Ciò è particolarmente importante quando si cambia laboratorio e/o i reagenti utilizzati per l'analisi.

Dosaggio

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dalla gravità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di unità del fattore VIII è espressa in unità internazionali (UI), in relazione allo standard vigente dell'OMS per i preparati del fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al livello normale nel plasma umano) oppure in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Un'unità internazionale (UI) di attività del fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma di un soggetto normale.

Trattamento su richiesta

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa su un dato empirico secondo cui 1 unità internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma di 2 UI/dl. La dose necessaria può essere calcolata con la seguente formula:

Quantità necessaria di unità = peso corporeo (kg) × aumento desiderato del livello di fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per 1 UI/dl).

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere determinate caso per caso, in base all'efficacia clinica osservata.

In caso di manifestazioni emorragiche come quelle descritte di seguito, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli indicati (in % rispetto alla norma o in UI/dl) per il periodo corrispondente. La Tabella 6 può essere utilizzata come guida per il dosaggio in caso di emorragie e interventi chirurgici.

Tabella 6. Guida al dosaggio in caso di emorragie e interventi chirurgici

Prevenzione

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti con emofilia A grave, la dose raccomandata è generalmente di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni due giorni oppure di 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo tre volte alla settimana. Negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni in su), la frequenza di somministrazione può essere ridotta (40-60 UI/kg ogni terzo giorno oppure due volte alla settimana). A volte, specialmente nei pazienti più giovani, potrebbero essere necessari intervalli più brevi tra le somministrazioni o dosi più elevate.

Intervento chirurgico

L'esperienza con l'uso del medicinale nei bambini in caso di interventi chirurgici è limitata.

Anziani

Non vi è esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Bambini

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti di età inferiore ai 12 anni, si raccomandano dosi di 25-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni due giorni oppure di 25-60 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo tre volte alla settimana. Le raccomandazioni per il dosaggio nei bambini dai 12 anni in su sono le stesse previste per i pazienti adulti.

Modalità di somministrazione

Somministrazione endovenosa.

La velocità raccomandata di infusione del medicinale Novoeight® è di 1-2 ml/min. La velocità deve essere determinata in base al livello di comfort del paziente.

Le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione sono riportate nelle Istruzioni per l'uso del medicinale Novoeight®.

Conservazione dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito è dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C; per 4 ore a una temperatura non superiore a 30 °C, a condizione che il medicinale sia stato conservato non più di 9 mesi a temperatura ambiente non superiore a 30 °C dal momento della produzione fino all'inizio della ricostituzione. Conservare per 4 ore a una temperatura non superiore a 40 °C, a condizione che il medicinale sia stato conservato non più di 3 mesi a temperatura ambiente di 30-40 °C dal momento della produzione fino all'inizio della ricostituzione. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione. In caso di ricostituzione effettuata in condizioni asettiche controllate e validate, il periodo di conservazione del medicinale ricostituito non deve superare il tempo indicato sopra.

Qualsiasi medicinale ricostituito non utilizzato e conservato per più di 4 ore a temperatura ambiente fino a 40 °C deve essere eliminato.

Istruzioni per l'uso del medicinale Novoeight®

LEGGERE ATTENTAMENTE QUESTE ISTRUZIONI PRIMA DELL'USO DEL MEDICINALE NOVOEIGHT®.

Il medicinale Novoeight® è fornito sotto forma di polvere. Prima dell'iniezione (somministrazione), deve essere ricostituito con il solvente fornito nella siringa. Il solvente è una soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml). Il medicinale Novoeight® viene somministrato per via endovenosa (iniezione endovenosa). Il contenuto della confezione (vedere sotto) è destinato alla ricostituzione e somministrazione del medicinale Novoeight®.

Per la somministrazione del medicinale sono inoltre necessari un set per infusione (tubi e ago-butterfly), tamponi sterili imbevuti di alcol, garze e cerotto. Questi dispositivi e materiali non sono inclusi nella confezione del medicinale Novoeight®.

Non utilizzare il kit senza aver ricevuto un'adeguata formazione da parte del medico o dell'infermiere.

Prima dell'uso, lavarsi sempre le mani e assicurarsi che lo spazio circostante sia pulito.

Durante la preparazione e la somministrazione del medicinale direttamente in vena, è molto importante rispettare le norme di asepsi e antisepsi. Un'iniezione eseguita in modo scorretto può causare un'infezione del sangue.

Non aprire il kit finché non si è pronti a utilizzarlo.

Non utilizzare il kit se è caduto o danneggiato. In tal caso, utilizzare una nuova confezione.

Non utilizzare il kit se è scaduto. In tal caso, utilizzare una nuova confezione. La data di scadenza è riportata dopo le parole "Scad." sulla scatola di cartone, sul flacone, sull'adattatore per flacone e sulla siringa pre-riempita.

Non utilizzare il kit se si sospetta che sia contaminato. In tal caso, utilizzare una nuova confezione.

Non gettare alcuna parte del kit finché non si è somministrata la soluzione preparata.

Il kit è destinato a un uso singolo.

Contenuto della confezione:

1 flacone con polvere Novoeight®

1 adattatore per flacone

1 siringa pre-riempita con solvente

1 stantuffo (posizionato sotto la siringa)

Per bambini.

Il medicinale può essere usato nei bambini secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità e posologia».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di calore e formicolio nel sito di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione arteriosa, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, sensazione di oppressione al torace, formicolio, vomito, respiro sibilante), raramente, e in alcuni casi possono progredire fino a una anafilassi grave (incluso shock).

È stato osservato molto raramente lo sviluppo di anticorpi contro le proteine del criceto e le reazioni correlate di ipersensibilità.

Nei pazienti con emofilia A possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. Nel caso in cui si sviluppino tali inibitori, la risposta clinica sarà inadeguata. In questi casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia.

Elenco degli effetti indesiderati

Nella tabella 7 gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione per classi di sistemi e organi (SOC) con l'indicazione dei termini preferenziali del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7. Frequenza degli effetti indesiderati del medicinale negli studi clinici

a Calcolato in base al numero totale di pazienti singoli in tutti gli studi clinici (301), di cui 242 avevano ricevuto un trattamento precedente (in inglese: previously treated patients (PTPs)) e 60 non avevano ricevuto un trattamento precedente (in inglese: previously untreated patients (PUPs)).

b Le frequenze si basano sui dati degli studi con tutti i farmaci del fattore VIII in pazienti con emofilia A grave.

c Le reazioni nel sito di iniezione comprendono eritema nel sito di iniezione, extravasazione nel sito di iniezione e prurito nel sito di iniezione.

d Gli enzimi epatici con livelli elevati comprendono alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi e bilirubina.

Descrizione di reazioni avverse singole

Negli studi clinici con Novoeight® in pazienti precedentemente trattati, sono state complessivamente segnalate 35 reazioni avverse in 23 su 242 pazienti. Le reazioni avverse più comuni erano reazioni nel sito di iniezione, complicazioni legate all'infusione di una dose errata e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Due delle 35 reazioni avverse si sono verificate in uno dei 31 pazienti di età inferiore ai 6 anni, nessuna di queste reazioni è stata osservata in pazienti di età compresa tra i 6 e i 12 anni, un evento è stato osservato in uno dei 24 pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni e 32 eventi in 21 su 155 pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni).

Bambini

Negli studi clinici condotti su 63 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni e 24 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con emofilia A grave, non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza di Novoeight® tra bambini e adulti.

Nello studio condotto su pazienti precedentemente non trattati di età compresa tra 0 e 6 anni, sono state complessivamente segnalate 46 reazioni avverse in 33 su 60 pazienti trattati con Novoeight®. La reazione avversa più comune è stata l'inibizione del fattore VIII (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Un elevato rischio di mutazioni genetiche è stato osservato nel 92,3% del totale dei pazienti e nel 93,8% dei pazienti con titolo confermato elevato di inibitori. Nessun altro fattore è risultato significativamente associato alla formazione di inibitori.

Segnalazione di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione.

La durata di conservazione del medicinale finito è di 30 mesi.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla scatola, sul flaconcino e sull'etichetta della siringa. La data finale di utilizzo del medicinale corrisponde all'ultimo giorno del mese indicato.

Condizioni di conservazione.

Conservare il medicinale a una temperatura compresa tra 2-8 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Durante il periodo di validità, il medicinale può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C) per un massimo di 9 mesi a partire dalla data di produzione fino all'inizio del ricostituzione; il medicinale può essere conservato a temperatura ambiente (30-40 °C) per un massimo di 3 mesi a partire dalla data di produzione fino all'inizio del ricostituzione. Il medicinale non deve essere riportato in frigorifero. Sulla scatola va indicata la data e la temperatura di rimozione del medicinale dal frigorifero.

Conservare nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce.

Incompatibilità.

Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Un flaconcino di vetro (tipo I) da 5 ml contenente polvere, chiuso con un tappo di gomma clorobutile e sigillato con un cappuccio di alluminio con tappo di plastica rimovibile, fornito insieme al solvente (soluzione 0,9% di sodio cloruro) da 4 ml in una siringa pre-riempita da 5 ml con un fermo dello stantuffo in polipropilene, stantuffo in gomma bromobutile, cappuccio per ago con tappo di gomma bromobutile, stelo dello stantuffo in polipropilene, nonché un adattatore sterile per flaconcino in confezione singola all'interno di una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio/Produttore.

A/T Novo Nordisk.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danimarca.