Norcolut®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NORCOLUT® (NORCOLUT®)

Composizione:

Principio attivo: noretisterone; 17α-etinil-17β-idrossi-4-estren-3-one;

1 compressa contiene 5 mg di noretisterone;

Eccipienti: amido di patata, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, gelatina, talco, amido di mais, lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse piatte, rotonde, di colore bianco o quasi bianco, con facce, su un lato della compressa è riportata la scritta «NORCOLUT», sull'altro lato «+», diametro: circa 8 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati in patologie dell'apparato genitale. Progestinici.

Codice ATC G03D C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Norcolut® è un progestinico. Induce trasformazioni secretorie nell'endometrio proliferativo e blocca il rilascio di gonadotropine a livello ipofisario, impedendo la maturazione dei follicoli e l'ovulazione.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale. A causa del marcato metabolismo di primo passaggio a livello epatico e della parete intestinale, la biodisponibilità è compresa tra il 50 e il 77%.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di 0,5 mg, 1 mg o 3 mg di noretisterone, la concentrazione massima nel plasma è rispettivamente di 2-5 ng/ml, 5-10 ng/ml o 30 ng/ml, misurata 0,5-4 ore dopo l'assunzione. Quando somministrato in associazione con etinilestradiolo, può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco, che cresce con la somministrazione ripetuta fino al raggiungimento dello stato di equilibrio. Ciò è principalmente dovuto al legame del noretisterone con il globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e al conseguente rallentamento del suo metabolismo.

Bi trasformazione

Tra i metaboliti del noretisterone sono presenti numerosi isomeri, come il 5α-diidro-noretisterone e il tetraidro-noretisterone, che vengono escreti nell'urina sotto forma di coniugati glucuronici. Una parte del noretisterone e dei suoi metaboliti forma un legame con il gruppo 17β-idrossi.

Eliminazione

La riduzione della concentrazione di noretisterone nel siero avviene in due fasi. Il tempo di dimezzamento della prima fase è di 2,5 ore, mentre nella fase finale è di 8 ore. L'80% dei metaboliti formati nel fegato viene escreto con le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Amenorrea secondaria, endometriosi.

Controindicazioni.

Non somministrare Norcolut® in caso di una delle seguenti condizioni o malattie.

• Gravidanza o sospetto di gravidanza.
• Allattamento al seno.
• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV).
• Tromboembolia venosa in atto (durante terapia con anticoagulanti) o anamnesi di tromboembolia venosa [ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP)].
• Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (compresa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S.
• Intervento chirurgico maggiore con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Presenza o rischio di sviluppo di tromboembolia arteriosa (TEA).
• Tromboembolia arteriosa in atto, tromboembolia arteriosa in anamnesi (ad esempio infarto miocardico) o stato prodromico (ad esempio angina pectoris).
• Malattie cerebrovascolari – ictus in atto, ictus in anamnesi o stato prodromico [ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA)].
• Predisposizione ereditaria o acquisita accertata alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant).
• Emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi.
• Alto rischio di sviluppo di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») o presenza di uno dei seguenti gravi fattori di rischio:
• diabete mellito con sintomi vascolari;
• grave ipertensione arteriosa;
• grave dislipoproteinemia.
• Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, nonché ittero o casi di intenso prurito cutaneo durante precedenti gravidanze.
• Precedenti episodi di pemfigoide della gravidanza (herpes gestationis).
• Tumori benigni o maligni del fegato in atto o in anamnesi.
• Neoplasie maligne ormono-dipendenti (ad esempio del seno o degli organi genitali) in atto o in anamnesi.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Ipersensibilità al noretisterone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Norcolut® è controindicato per l'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una qualsiasi delle condizioni sopra elencate insorge per la prima volta durante il trattamento, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e si deve consultare il medico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su Norcolut®

È possibile un'interazione con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, con conseguente aumento del clearance degli ormoni sessuali, che può portare a sanguinamenti mestruali e/o a inefficacia del contraccettivo.

L'induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni dall'inizio del trattamento. L'induzione massima si osserva generalmente entro alcune settimane. Dopo l'interruzione del medicinale, l'induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane.

Tra le sostanze che determinano un aumento del clearance degli ormoni sessuali (riduzione dell'efficacia del contraccettivo orale combinato [COC] per induzione enzimatica) figurano: fenitoina, barbiturici, bosentan, primidone, carbamazepina, rifampicina, ritonavir, nevirapina ed efavirenz, possibilmente anche osscarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetto variabile sul clearance degli ormoni sessuali

L'uso concomitante con ormoni sessuali di molti inibitori della proteasi dell'HIV/VHC e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa può aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici. L'effetto di tali variazioni può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Sostanze che riducono il clearance del COC (inibitori enzimatici)

L'importanza clinica delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane incerta. Potenti e moderati inibitori del CYP3A4, come gli antimicotici azolici (itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, possono determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di estrogeni e/o progestinici. L'etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/giorno ha dimostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte quando somministrato contemporaneamente a un medicinale ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetto del medicinale Norcolut® su altri medicinali

I progestinici possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza, le loro concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina). Sulla base di dati clinici, si ritiene che l'etinilestradiolo inibisca il clearance dei substrati del CYP1A2, causando un lieve (ad esempio con teofillina) o moderato (ad esempio con tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l'infezione da virus dell'epatite C (VHC) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT [alanina aminotransferasi]) superiore a 5 volte il limite superiore della norma. Tale evento si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, in particolare i contraccettivi ormonali combinati (COC). Analogamente, durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento dei livelli di ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione di Norcolut® può essere ripresa 2 settimane dopo la conclusione della terapia con i regimi combinati.

Avvertenza: per individuare possibili interazioni farmacologiche, si deve tenere in considerazione l'informazione contenuta nel foglio illustrativo degli altri medicinali somministrati contemporaneamente.

Caratteristiche di impiego.

Per prevenire la gravidanza è necessario utilizzare metodi contraccettivi non ormonali (barrierici).

Avvertenze aggiuntive relative alla parziale trasformazione del noretisterone in etinilestradiolo.

Il noretisterone viene parzialmente metabolizzato a etinilestradiolo; pertanto, ogni milligrammo di noretisterone / acetato di noretisterone assunto per via orale produce una quantità di etinilestradiolo equivalente a una dose orale nell'uomo di circa 4–6 µg (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Considerata la trasformazione parziale del noretisterone in etinilestradiolo, si prevede che l'uso del medicinale Norcolut® possa determinare effetti farmacologici simili a quelli osservati con l'impiego di contraccettivi orali combinati (COC). Pertanto, occorre tenere in considerazione le avvertenze generali relative all'uso dei COC riportate di seguito.

Prima di iniziare o proseguire il trattamento con Norcolut®, si deve effettuare una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio qualora siano presenti o si aggravino uno o più dei disturbi/fattori di rischio descritti di seguito.

Disturbi vascolari

Tromboembolia venosa (TEV).

L'uso di contraccettivi ormonali combinati (COC) aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) nelle pazienti che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. Il rischio di TEV varia in base al tipo di progestinico contenuto nei diversi COC. Sulla base dei dati attuali, l'uso di COC contenenti progestinici come levonorgestrel, norgestimato o noretisterone è associato a un rischio inferiore di TEV.

In circa 5-7 donne su 10.000 all'anno che assumono COC contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone si svilupperà un trombo.

Prima di prescrivere un COC, è necessario valutare attentamente i fattori di rischio presenti nella donna, in particolare quelli legati allo sviluppo di TEV, e confrontare i rischi associati ai diversi medicinali. I COC sono controindicati in presenza di qualsiasi fattore di rischio grave per la formazione di trombi.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di sintomi tipici di complicanze tromboemboliche. L'opportunità di riprendere la terapia deve essere rivalutata.

L'uso di ormoni sessuali aumenta significativamente la probabilità di sviluppare complicanze tromboemboliche venose nelle donne con fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se multipli (vedere tabella 1).

Il medicinale Norcolut® è controindicato nelle donne con fattori di rischio multipli che le collochino in un gruppo a elevato rischio di trombosi venosa (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, il rischio complessivo sarà maggiore della somma dei singoli rischi associati a ciascun fattore; in tal caso, occorre considerare il rischio globale di TEV. Norcolut® non deve essere prescritto se il rapporto rischio/beneficio è considerato negativo (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo della tromboembolia venosa (TEV) sono:

Tabella 1

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Fattore di rischio	Nota
Obesità (indice di massa corporea [IMC] superiore a 30 kg/m²).	Il rischio aumenta notevolmente con l'aumento dell'IMC. Richiede particolare attenzione in presenza di altri fattori di rischio.
Immobilità prolungata, intervento chirurgico maggiore, qualsiasi intervento agli arti inferiori o agli organi del bacino, interventi neurochirurgici o traumi gravi. Nota: l'immobilità temporanea, inclusi voli aerei di oltre 4 ore, rappresenta anch'essa un fattore di rischio di TVP, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio.	In tali casi si raccomanda di interrompere l'uso del cerotto/compresse/anello (in caso di intervento chirurgico programmato, almeno 4 settimane prima) e di non riprendere l'uso prima di 2 settimane dopo il completo recupero della mobilità. Per evitare una gravidanza indesiderata, è necessario utilizzare altri metodi contraccettivi. Se l'assunzione del medicinale Norcolut® non è stata interrotta in anticipo, si valuta la necessità di una terapia antitrombotica.
Anamnesi familiare positiva (casi di tromboembolia venosa in fratelli, sorelle o genitori, specialmente a età relativamente giovane, cioè entro i 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata a una consulenza specialistica prima di prendere una decisione sull'uso di qualsiasi ormone sessuale.
Altre condizioni associate a TVP.	Neoplasie, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Aumento dell'età	Specialmente oltre i 35 anni.

I sintomi della trombosi venosa profonda (TVP) possono essere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o di un’area lungo la vena della gamba;
• dolore o maggiore sensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della pelle della gamba.

I sintomi dell’embolia polmonare (TEP) possono essere:

• insorgenza improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, eventualmente con sangue;
• dolore toracico acuto;
• stato pre-sincopale o vertigini;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere erroneamente interpretati come condizioni più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

In caso di occlusione vascolare oculare, il sintomo può essere una riduzione dell’acuità visiva senza dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta la perdita della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Embolia trombotica arteriosa (ATE).

Studi epidemiologici hanno associato l’uso di ormoni sessuali a un aumentato rischio di sviluppare embolia trombotica arteriosa (infarto del miocardio) o alterazioni del flusso sanguigno cerebrale (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). L’embolia trombotica arteriosa può avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

La probabilità di sviluppare complicanze tromboemboliche arteriose o alterazioni del flusso sanguigno cerebrale durante l’uso di ormoni sessuali aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedi tabella 2). Il medicinale Norcolut® è controindicato nelle donne con un singolo fattore di rischio grave o con multipli fattori di rischio per lo sviluppo di ATE, che le collochino in una categoria ad alto rischio di trombosi arteriosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio sarà maggiore rispetto alla somma dei singoli fattori di rischio, pertanto deve essere valutato il rischio complessivo. Norcolut® non deve essere prescritto se il rapporto beneficio/rischio è considerato negativo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Fattore di rischio	Nota
Aumento dell'età	Particolarmente oltre i 35 anni.
Fumo	Alle donne si dovrebbe raccomandare di smettere di fumare se desiderano assumere ormoni sessuali o contraccettivi orali. Alle donne di età superiore ai 35 anni che non smettono di fumare si dovrebbe raccomandare con forza un altro metodo contraccettivo.
Ipertensione arteriosa
Obesità (indice di massa corporea [IMC] superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta significativamente con l'aumentare dell'IMC. Richiede particolare attenzione in presenza di ulteriori fattori di rischio nella donna.
Anamnesi familiare positiva (casi di tromboembolia arteriosa in fratelli, sorelle o genitori, specialmente in età relativamente giovane – entro i 50 anni)	In caso di sospetto di predisposizione ereditaria, la donna dovrebbe essere indirizzata a una consulenza specialistica prima di iniziare qualsiasi trattamento con ormoni sessuali.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'assunzione di ormoni sessuali (che potrebbe preannunciare un disturbo della circolazione cerebrale) può rappresentare una ragione per interrompere immediatamente il trattamento.
Altre condizioni associate ad eventi avversi vascolari	Diabete mellito, iperomocisteinemia, malformazioni valvolari cardiache e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi ATE

Le donne devono essere informate che, in caso di comparsa di sintomi, devono rivolgersi immediatamente a un medico e informare il personale sanitario dell’assunzione del medicinale Norcolut®.

I sintomi di un disturbo della circolazione cerebrale possono essere:

• debolezza improvvisa o intorpidimento del viso, della gamba o del braccio, specialmente se unilaterali;
• disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista a uno o entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata, senza causa evidente;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

La temporaneità dei sintomi indica un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono essere:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione al torace, al braccio o dietro lo sterno;
• disagio con irradiazione alla schiena, alla mascella inferiore, alla gola, al braccio, allo stomaco;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea;
• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza intensa, ansia o affanno;
• palpitazioni rapide o irregolari.

Neoplasie

Sono stati riportati casi isolati di tumori benigni del fegato e, ancor più raramente, di tumori maligni in pazienti che assumevano ormoni contenuti nel medicinale Norcolut®. In singoli casi, tali tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali.

Se una donna in trattamento con contraccettivi orali combinati (COC) manifesta un forte dolore nella parte superiore dell’addome, segni di ingrandimento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, è necessario esaminare il fegato per escludere la presenza di un tumore.

Cancro della cervice uterina

Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del cancro della cervice uterina è la persistenza dell’infezione da papillomavirus (HPV). Alcuni studi epidemiologici hanno indicato che un uso prolungato dei COC può aumentare questo rischio. Tuttavia, questa affermazione rimane controversa, poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori concomitanti, come la regolarità dello screening per il cancro della cervice uterina e il comportamento sessuale, inclusivo dell’uso di metodi contraccettivi a barriera.

Cancro al seno

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dall’interruzione dei COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l’aumento della frequenza del cancro al seno nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è minimo rispetto al rischio generale di cancro al seno. I risultati di questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L’aumento del rischio osservato potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, a un effetto biologico dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservato che il cancro al seno diagnosticato in donne che hanno assunto COC in passato è generalmente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato in donne che non hanno mai assunto COC.

Le neoplasie maligne possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali. È necessario rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di un forte dolore addominale.

Altre patologie

Le pazienti affette da diabete devono essere attentamente monitorate dal medico.

In rari casi può svilupparsi un cloasma, soprattutto in donne con storia di cloasma durante la gravidanza. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento.

In caso di alterazione acuta della vista, esoftalmo, diplopia o emicrania, è necessario escludere un edema della papilla ottica o un coinvolgimento della retina.

Le pazienti con storia di depressione devono essere attentamente monitorate. Il trattamento deve essere interrotto se la depressione peggiora.

I progestinici possono causare ritenzione idrica. Devono essere prescritti con cautela a pazienti con epilessia, emicrania, asma o insufficienza cardiaca.

L’uso di COC in donne con ipertrigliceridemia o con storia familiare di ipertrigliceridemia può aumentare il rischio di pancreatite.

Sebbene siano stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se durante l’assunzione di COC si sviluppa un’ipertensione arteriosa clinicamente significativa e persistente, il medico dovrebbe sospendere i COC e iniziare un trattamento antipertensivo. Se dopo la terapia antipertensiva viene raggiunto un livello normale di pressione arteriosa, l’assunzione di COC può essere ripresa, se ritenuta appropriata.

Sono stati riportati insorgenza o peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e con l’uso di COC, ma il loro legame con l’uso di COC non è stato definitivamente dimostrato:

• ittero e/o prurito associato a colestasi;
• formazione di calcoli biliari;
• porfiria;
• lupus eritematoso sistemico;
• sindrome emolitico-uremica;
• corea di Sydenham;
• herpes gestazionale;
• perdita dell’udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema ereditario o acquisito.

Alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dei COC fino alla normalizzazione dei parametri epatici. La ricomparsa di ittero colestatico, insorto per la prima volta durante la gravidanza o un precedente trattamento con steroidi sessuali, richiede l’interruzione dei COC.

La malattia di Crohn e il colite ulcerosa sono associate all’assunzione di contraccettivi orali combinati.

Visita medica, esame e consulenza

Prima di iniziare o riprendere il trattamento con il medicinale, la donna deve sottoporsi a un esame medico completo, compresa una visita ginecologica: occorre tenere conto delle informazioni riportate nelle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali». Particolare attenzione va prestata in caso di uso prolungato del medicinale nelle seguenti condizioni: malattie cardiovascolari e renali, asma, epilessia, predisposizione alla trombosi, epatite, disfunzione renale.

L’esame medico, compresa l’ispezione degli organi pelvici, deve essere ripetuto periodicamente durante il trattamento. La frequenza e il tipo di esami dipendono dalle caratteristiche individuali di ogni singola donna, ma devono comunque includere la misurazione della pressione arteriosa, l’esame delle ghiandole mammarie, degli organi addominali e pelvici, nonché un esame citologico della cervice uterina.

È necessario rivolgersi al medico il più rapidamente possibile nei seguenti casi:

• qualsiasi cambiamento nello stato di salute, specialmente quelli indicati in questo foglietto illustrativo;
• oppressione al torace;
• necessità di assumere altri medicinali (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• immobilizzazione prolungata o necessità di intervento chirurgico (in caso di intervento chirurgico programmato, almeno 6 settimane prima dell’operazione);
• sanguinamento vaginale eccessivo e insolito.

Motivi per l’interruzione immediata del trattamento

Se compaiono possibili segni di trombosi, l’assunzione delle compresse deve essere sospesa e si deve ricorrere immediatamente all’assistenza medica:

• tosse insolita;
• dolore e senso di costrizione al torace, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro;
• dispnea;
• comparsa per la prima volta di cefalea intensa o emicrania, o aumento della frequenza di emicrania insolitamente intensa;
• perdita parziale o totale della vista o diplopia;
• linguaggio confuso;
• disturbi improvvisi dell’udito, dell’olfatto o del gusto;
• vertigini o perdita di coscienza;
• debolezza o intorpidimento in qualsiasi parte del corpo;
• forte dolore o gonfiore alle gambe.

È inoltre necessario interrompere l’assunzione delle compresse e rivolgersi immediatamente al medico nei seguenti casi:

• comparsa di ittero o sviluppo di epatite (non itterica);
• edema generalizzato grave;
• ipertensione arteriosa elevata;
• gravidanza.

È necessario consultare il medico se si presenta una delle condizioni elencate di seguito o se lo stato di salute peggiora durante il trattamento. Il medico valuterà benefici e rischi dell’inizio o della prosecuzione del trattamento e deciderà se è necessario un monitoraggio più accurato:

• fumo;
• diabete mellito;
• obesità;
• trombosi/embolia recente;
• storia di trombosi (tromboembolia venosa in un fratello o genitore a età relativamente giovane);
• storia di cancro al seno;
• storia o presenza di cloasma (macchie pigmentarie giallo-marroni sulla pelle, specialmente sul viso). In caso di tale pigmentazione, si deve evitare un’esposizione prolungata alla radiazione solare o ai raggi ultravioletti;
• storia di depressione.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio

L’assunzione di progestinici può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio.

Sono disponibili dati sull’effetto dei contraccettivi orali combinati (COC) sui risultati degli esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici epatici, della tiroide e della coagulazione.

È necessario informare il medico o il personale di laboratorio dell’assunzione del medicinale Norcolut®, poiché ciò può influenzare alcuni risultati degli esami.

Avvertenze riguardo agli eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con forme ereditarie di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato il rischio di virilizzazione degli embrioni femminili con l’assunzione di alte dosi durante lo sviluppo degli organi sessuali esterni. Inoltre, studi epidemiologici hanno confermato che, con dosi elevate, questo rischio è considerevole nell’uomo. Norcolut® può causare virilizzazione degli embrioni femminili se assunto durante il periodo della differenziazione sessuale somatica, caratterizzato da sensibilità agli ormoni (a partire dal 45° giorno di gravidanza). Oltre a quanto sopra indicato, gli studi non hanno evidenziato altri segni di effetto teratogeno.

Quando si riprende l’assunzione di ormoni sessuali, si deve considerare il rischio aumentato di TEV nel periodo post-partum.

Norcolut® non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o con sospetto di gravidanza, né durante l’allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari

Non sono stati osservati effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte intere con liquidi, senza masticarle.

L'efficacia delle compresse Norcolut® può diminuire se la paziente dimentica di assumere una compressa come previsto. La paziente deve assumere l'ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, quindi continuare ad assumere le compresse all'ora solita il giorno successivo.

Se è necessario un metodo contraccettivo, si deve utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo.

• Amenorrea secondaria *

Qualsiasi terapia ormonale per amenorrea secondaria deve essere iniziata solo dopo aver escluso la gravidanza. In alcuni casi, l'amenorrea secondaria è causata da un prolattinoma, che deve essere escluso prima di iniziare il trattamento con Norcolut®.

Il medico prescrive un farmaco contenente estrogeni (ad esempio, per 14 giorni) prima di iniziare il trattamento con Norcolut®. Successivamente, assumere 1 compressa di Norcolut® 1–2 volte al giorno per 10 giorni. L'emorragia da sospensione inizia alcuni giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa.

Una volta raggiunto un livello adeguato di produzione di estrogeni, si può tentare di interrompere la terapia con estrogeni e indurre emorragie cicliche con 1 compressa di Norcolut® 2 volte al giorno dal 16° al 25° giorno del ciclo.

• Endometriosi *

Iniziare il trattamento tra il 1° e il 5° giorno del ciclo, assumendo 1 compressa di Norcolut® due volte al giorno. In caso di sanguinamento irregolare, aumentare la dose a 2 compresse di Norcolut® due volte al giorno. Dopo la cessazione del sanguinamento, la dose può essere ridotta a quella iniziale. La durata del trattamento deve essere di almeno 4-6 mesi. Con l'assunzione quotidiana continua del farmaco, di solito non si verifica ovulazione né mestruazione. Dopo la sospensione della terapia ormonale, si verifica un'emorragia da sospensione.

• Bambini *

Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Gli studi sulla tossicità acuta non hanno evidenziato rischio di reazioni avverse acute in caso di assunzione accidentale del farmaco a dosi che superano di diverse volte la dose terapeutica giornaliera.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati si verificano più frequentemente nei primi mesi dopo l'inizio del trattamento con Norcolut®.

Tali eventi avversi sono stati segnalati in pazienti che assumevano noretisterone, sebbene il rapporto di causalità non sia sempre stato confermato. Di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. Le informazioni sulla frequenza delle reazioni avverse si basano sui risultati degli studi post-marketing e sui dati della letteratura scientifica.

Sistemi di organi	Molto comuni (≥1/10)	Comuni (≥1/100, <1/10)	Non comuni (≥1/1000, <1/100)	Occasionali (≥1/10000, <1/1000)	Rari (<1/10000)
Da parte del sistema immunitario				Reazioni di ipersensibilità
Da parte del sistema nervoso		Cefalea	Emicrania
Da parte degli organi della vista					Disturbi della vista
Da parte dell'apparato respiratorio, degli organi del mediastino e della parete toracica					Dispnea
Da parte del tratto gastrointestinale		Nausea
Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo				Orticaria, eruzioni cutanee
Da parte del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Sanguinamento uterino/vaginale, comprese perdite ematiche*. Ipomenorrea*	Amenorrea*
Alterazioni dello stato generale e del sito di somministrazione		Edema

* Quando utilizzato per l'indicazione «Endometriosi».

Frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili) (vedere dettagli nella sezione «Proprietà farmacologiche»):

• tromboembolia;
• tumori epatici che causano emorragie intraperitoneali;
• cloasma;
• forte mal di testa e emicrania o aumento della frequenza di emicrania insolitamente intensa, disturbi improvvisi della percezione, primi segni di tromboflebite o sintomi di tromboembolia, sensazione di dolore e costrizione al torace, comparsa di ittero, sviluppo di epatite, prurito cutaneo, marcato aumento della pressione arteriosa;
• insorgenza o peggioramento dei sintomi di angioedema.

Sono stati inoltre osservati capogiri, peggioramento della depressione, dolore addominale, colestasi.

Dosi molto elevate del medicinale Norcolut® possono, in singoli casi, causare disturbi epatici colestasici.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini!

Confezionamento. 10 compresse in blister; 2 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Gedeon Richter S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui svolge la propria attività.

H-1103 Budapest, via Demrény 19-21, Ungheria.