Nexpro-20

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale NEXPRO-20, NEXPRO-40 (NEXPRO-20, NEXPRO-40)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 compressa contiene 20 mg o 40 mg di esomeprazolo (sotto forma di granuli gastroresistenti di esomeprazolo magnesio);

Eccipienti: saccarosfera, etilcellulosa, magnesio stearato, povidone, ossido di magnesio leggero, dispersione di copolimero di metacrilato, ftalato di dietile, talco, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido di mais, copovidone, polietilenglicole 8000, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, ipromelosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), inchiostro nero OPACODE S-1-1-17823: lacca, ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole, idrossido di ammonio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 20 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con rivestimento di colore rosso-marrone, con impresso il numero «20» in colore nero su un lato e liscio sull'altro lato;

compresse da 40 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con rivestimento di colore rosso-marrone, con impresso il numero «40» in colore nero su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che riduce la secrezione del succo gastrico grazie a un meccanismo d’azione specificamente mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica nelle cellule parietali. Gli isomeri R e S dell’omeprazolo hanno la stessa attività farmacodinamica.

L’esomeprazolo è una base debole, si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi, la pompa acida, e sopprime sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’effetto si manifesta entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta di 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, la secrezione media di acido dopo stimolazione con pentagastrina è ridotta del 90% misurata 6-7 ore dopo l’assunzione della dose al quinto giorno.

Dopo 5 giorni di trattamento con esomeprazolo 20 mg e 40 mg per via orale, il pH gastrico è stato superiore a 4 in media per 13 e 17 ore rispettivamente, e per oltre 24 ore nei pazienti con esofagite da reflusso sintomatica. La percentuale di pazienti nei quali il pH gastrico è stato superiore a 4 per 8, 12 e 16 ore dopo l’assunzione di 20 mg di esomeprazolo è stata rispettivamente del 76%, 54% e 24%. Le proporzioni corrispondenti per 40 mg di esomeprazolo sono state del 97%, 92% e 56%.

Utilizzando l’AUC come indicatore indiretto della concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione al farmaco.

Effetti terapeutici dell’inibizione della secrezione acida

Il trattamento dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg ha avuto successo in circa il 70% dei pazienti dopo 4 settimane di terapia e nel 93% dopo 8 settimane di trattamento.

L’uso di esomeprazolo 20 mg due volte al giorno per una settimana in associazione con antibiotici appropriati ha determinato un’eradicazione efficace di Helicobacter pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo questo trattamento settimanale, non è stato necessario un ulteriore trattamento con monoterapia antisecretoria per ottenere una guarigione efficace dell’ulcera duodenale non complicata e l’eliminazione dei sintomi.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, la concentrazione plasmatica di gastrina aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida.

L’aumento del numero di cellule ECL potrebbe essere correlato all’aumento dei livelli plasmatici di gastrina, osservato in alcuni pazienti durante un uso prolungato di esomeprazolo.

Sono stati riportati alcuni casi di aumento della frequenza di comparsa di granuli gastrici con l’uso prolungato di farmaci antisecretori. Questi fenomeni sono una conseguenza fisiologica dell’inibizione prolungata della secrezione acida e sono benigni e reversibili.

La riduzione della secrezione del succo gastrico indotta da qualsiasi inibitore della pompa protonica aumenta nel tratto gastrointestinale la quantità di batteri normalmente presenti. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali, ad esempio da Salmonella o Campylobacter.

Farmacocinetica.

L’esomeprazolo è sensibile all’acidità e viene somministrato per via orale in forma enterica. La conversione nell’isomero R in vivo è trascurabile. L’assorbimento dell’esomeprazolo è rapido, le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono circa 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. La biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una singola dose da 40 mg e aumenta fino all’89% dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. I valori del 20 mg di esomeprazolo corrispondono al 50% e al 68%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani è di 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

L’assunzione di cibo rallenta e riduce l’assorbimento dell’esomeprazolo, ma ciò non influenza la secrezione acida del succo gastrico.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato attraverso il sistema citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Un’altra parte dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione dell’esomeprazolo-sulfone, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una singola dose e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta di una dose al giorno. La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata a dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva concentrazione-tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina un incremento più che proporzionale dell’AUC dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è spiegata dalla riduzione del metabolismo al primo passaggio e dalla clearance sistemica, legata all’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo sulfometabolita. L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80% della dose orale di esomeprazolo viene eliminato sotto forma di metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1% del principio attivo iniziale viene ritrovato nelle urine.

Popolazioni particolari

Circa il 2,9±1,5% della popolazione presenta carenza dell’enzima CYP2C19 (definiti metabolizzatori lenti). In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo avviene principalmente tramite CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di 40 mg di esomeprazolo una volta al giorno, l’area media sotto la curva concentrazione-tempo nei metabolizzatori lenti è circa il 100% più alta rispetto a quella dei soggetti con funzione normale dell’enzima CYP2C19 (metabolizzatori estensivi). La concentrazione massima media nel plasma aumenta di circa il 60%. Questi risultati non hanno alcun impatto sul dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo non subisce cambiamenti significativi nei pazienti anziani (71-80 anni).

Dopo una singola dose di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva concentrazione-tempo nelle donne è del 30% più alta rispetto agli uomini. Nessuna differenza di genere è stata osservata con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Questi risultati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Pazienti con compromissione epatica/renale

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. La velocità di metabolismo è ridotta nei pazienti con grave compromissione epatica, portando a un raddoppio dell’area sotto la curva concentrazione-tempo. Pertanto, la dose massima per pazienti con grave compromissione epatica è di 20 mg. L’esomeprazolo e i suoi metaboliti non tendono all’accumulo con somministrazione una volta al giorno. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo e non del composto attivo principale, non si prevedono variazioni nel metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Uso in pediatria

Bambini di età compresa tra 12 e 18 anni: dopo somministrazione ripetuta di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale e il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma sono risultati simili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).

In associazione con idonei agenti antibatterici per l'eradicazione di Helicobacter pylori:

• trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori;
• prevenzione delle ricadute dell'ulcera peptica in pazienti con ulcere causate da Helicobacter pylori.

Pazienti che richiedono un trattamento prolungato con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS):

• guarigione delle ulcere gastriche indotte dall'uso di FANS;
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS in pazienti a rischio.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per prevenire la ricaduta di emorragia da ulcera peptica.

Trattamento del morbo di Zollinger-Ellison.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).

In associazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti.

L'esomeprazolo non deve essere usato contemporaneamente al nelfinavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di tali interazioni osservate non sono sempre noti. L'aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Un altro possibile meccanismo di interazione consiste nell'inibizione dell'attività del CYP2C19.

È stato riportato che l'uso concomitante di omeprazolo riduce i livelli sierici di atazanavir e nelfinavir; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato. Quando omeprazolo (40 mg una volta al giorno) è stato somministrato concomitantemente ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, l'esposizione ad atazanavir è risultata significativamente ridotta (i valori di AUC, Cmax e Cmin si sono ridotti di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir. Quando omeprazolo (20 mg al giorno) è stato somministrato concomitantemente ad atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, si è osservata una riduzione dell'esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all'esposizione osservata con l'assunzione giornaliera di 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir senza omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno. L'uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha determinato una riduzione dei valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39%, mentre i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 si sono ridotti del 75-92%. A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego»); l'uso concomitante di esomeprazolo con nelfinavir è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Durante la terapia concomitante con omeprazolo (40 mg al giorno), è stato riportato un aumento dei livelli sierici di saquinavir (80-100%) quando somministrato in associazione con ritonavir. Il trattamento con omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha avuto effetto sull'esposizione a darunavir (in associazione con ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha avuto effetto sull'esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o senza). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha avuto effetto sull'esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di metotrexato in concomitanza con l'uso di inibitori della pompa protonica.

Nel caso di somministrazione di metotrexato a dosi elevate, si deve considerare la sospensione temporanea dell'esomeprazolo.

Tacrolimus

Durante l'uso concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L'inibizione dell'acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri farmaci della classe degli inibitori della pompa protonica (IPP) può ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come per altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di farmaci come digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. L'uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (in due su dieci soggetti esaminati fino al 30%). Sono stati raramente riportati casi di tossicità indotta da digossina. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si prescrivono alte dosi di esomeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio terapeutico di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19, l'enzima principale responsabile del suo metabolismo. Di conseguenza, quando l'esomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può rendersi necessaria una riduzione della loro dose. Ciò deve essere particolarmente considerato quando l'esomeprazolo viene somministrato secondo uno schema "a richiesta".

Diazepam

L'uso concomitante di esomeprazolo alla dose di 30 mg ha determinato una riduzione del 45% del clearance del diazepam, un substrato del CYP2C19.

Fenitoina

Durante l'uso concomitante di esomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti con epilessia, si è osservato un aumento del 13% della concentrazione minima plasmatica di fenitoina. Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di fenitoina all'inizio del trattamento con esomeprazolo o in caso di interruzione dello stesso.

Voriconazolo

L'uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato, l'uso di omeprazolo alla dose di 40 mg in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, l'uso concomitante di cisapride con esomeprazolo (40 mg) ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) del 32% e il tempo di dimezzamento (t½) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo del livello massimo di cisapride nel plasma. Non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc, che si verifica con la monoterapia con cisapride, durante l'uso concomitante di cisapride con esomeprazolo (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego»).

Warfarin

In uno studio clinico è stato dimostrato che, durante l'uso concomitante di esomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti in trattamento con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'indice normalizzato internazionale (INR) durante l'uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e dopo la conclusione dell'uso concomitante di esomeprazolo in pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati dell'interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) del 14%.

Durante uno studio con volontari sani in cui clopidogrel è stato somministrato concomitantemente ad esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto all'uso di clopidogrel come monoterapia, si è osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%.

Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono risultati simili tra il gruppo che assumeva clopidogrel come monoterapia e il gruppo che assumeva clopidogrel con esomeprazolo e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici i dati riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD di esomeprazolo sui principali eventi cardiovascolari sono contrastanti. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Farmaci in studio senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

È stato osservato che l'esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi di somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di esomeprazolo

Farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

L'esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. L'uso concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) raddoppia l'esposizione (AUC) a esomeprazolo. L'uso concomitante di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell'esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha determinato un aumento dell'AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo generalmente non è necessaria in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica grave e quando è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci noti per indurre l'attività del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi gli enzimi (come rifampicina e iperico) possono causare una riduzione dei livelli sierici di esomeprazolo accelerando la velocità del suo metabolismo.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti solo con adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio perdita di peso spontanea significativa, vomito ricorrente, disfagia, vomito con sangue o melena), nonché in caso di ulcera gastrica nota o sospetta, è necessario escludere la presenza di una neoplasia maligna, poiché il trattamento con esomeprazolo può attenuare la sintomatologia e ritardare la diagnosi.

Impiego a lungo termine

I pazienti che assumono il medicinale per un periodo prolungato (in particolare coloro che ricevono trattamento con il medicinale per oltre un anno) devono essere sottoposti a un monitoraggio medico regolare.

Trattamento su richiesta

I pazienti che assumono esomeprazolo su richiesta devono essere istruiti sulla necessità di contattare il proprio medico in caso di cambiamento nella natura dei sintomi.

Eradicazione di Helicobacter pylori

Quando si prescrive esomeprazolo per l'eradicazione di Helicobacter pylori, si deve considerare la possibilità di interazioni farmacologiche tra tutti i componenti della terapia tripla. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4; pertanto, quando si prescrive la terapia tripla a pazienti che assumono altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride), si devono considerare le eventuali controindicazioni e le interazioni della claritromicina con questi medicinali.

Infezioni gastro-intestinali

L'uso di inibitori della pompa protonica può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastro-intestinali, come quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che bloccano l'azione dell'acido cloridrico, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dello sviluppo di ipo- o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato in caso di trattamento a lungo termine di pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

Ipotensione da magnesio

Sono stati riportati casi di ipomagnesiemia grave in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per oltre un anno. Possono verificarsi manifestazioni gravi di ipomagnesiemia, come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare, ma questi sintomi possono insorgere in modo insidioso e passare inosservati. Nella maggior parte dei casi, le condizioni dei pazienti con ipomagnesiemia si sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Per i pazienti che presumibilmente dovranno essere sottoposti a un trattamento prolungato, o per coloro che ricevono un trattamento con IPP in associazione a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), i medici devono prendere in considerazione la possibilità di misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando utilizzati a dosi elevate e per un trattamento prolungato (> 1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di fratture di femore, polso e colonna vertebrale, principalmente negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. I dati ottenuti da studi osservazionali indicano che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Alcuni casi di aumento delle fratture potrebbero essere correlati ad altri fattori di rischio. I pazienti con rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e un adeguato apporto di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Durante l'uso di esomeprazolo sono state riportate molto raramente reazioni avverse cutanee gravi (RACG), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN) e DRESS (reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SSJ/TEN/DRESS e sulla necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi. In caso di comparsa di sintomi correlati a queste reazioni, l'uso di esomeprazolo deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, devono essere forniti supporto medico aggiuntivo e un attento monitoraggio. Non si deve ripetere la somministrazione di esomeprazolo in pazienti con EM/SSJ/TEN/DRESS.

Combinazione con altri medicinali

L'associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente in regime ospedaliero e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Pertanto, all'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni tra esomeprazolo e medicinali il cui metabolismo avviene tramite CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione rimane incerta. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Prescrivendo esomeprazolo per un uso su richiesta, a causa delle fluttuazioni della concentrazione plasmatica di esomeprazolo, si devono considerare le conseguenze delle interazioni del medicinale con altri farmaci (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se un paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'aumento del livello di cromogranina A (CgA), è possibile un effetto sui risultati degli esami di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Per evitare tale effetto, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione dei livelli di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza. Un numero leggermente maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indica l'assenza di malformazioni congenite e di effetti fetotossici. Negli studi sull'esomeprazolo condotti sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi condotti sugli animali con la miscela racemica non sono stati osservati effetti diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sul parto e sullo sviluppo postnatale. Il medicinale deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza.

Un numero moderato di dati relativi a donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici di esomeprazolo sul feto o sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Allattamento

Non è noto se esomeprazolo passi nel latte materno umano. Le informazioni sugli effetti di esomeprazolo su neonati/lattanti sono insufficienti. Esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi condotti sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come vertigini (non comune) e visione offuscata (raro) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o con sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento per altre 4 settimane.

• Trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute:

20 mg una volta al giorno.

• Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

La dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto a ulteriori accertamenti. Dopo la scomparsa dei sintomi, il loro ulteriore controllo può essere ottenuto con l'assunzione di 20 mg una volta al giorno. Se necessario, si può passare a un regime di assunzione "a richiesta", ovvero assumere il medicinale 20 mg una volta al giorno. Non si raccomanda l'uso "a richiesta" per il controllo continuativo dei sintomi nei pazienti a rischio di sviluppare ulcere gastriche e duodenali che assumono FANS.

In associazione con opportuni agenti terapeutici antibatterici per l'eradicazione di Helicobacter pylori, nonché per

• il trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori, e
• la prevenzione delle ricadute delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere indotte da Helicobacter pylori:

20 mg di esomeprazolo con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina due volte al giorno per 7 giorni.

Pazienti che necessitano di un trattamento prolungato con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

• Trattamento delle ulcere gastriche indotte dall'uso di FANS:

la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane.

• Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS, nei pazienti appartenenti a gruppi a rischio:

20 mg una volta al giorno.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione delle ricadute di emorragia da ulcere peptiche:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo la somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione delle ricadute di emorragia da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison

La dose iniziale raccomandata di esomeprazolo è di 40 mg due volte al giorno. Successivamente, la dose deve essere aggiustata individualmente; il trattamento prosegue per tutto il tempo richiesto dalle indicazioni cliniche. Sulla base dei dati clinici disponibili, nei più casi il controllo della malattia può essere ottenuto con dosi comprese tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Se la dose giornaliera supera gli 80 mg, essa deve essere frazionata e somministrata due volte al giorno.

Pazienti di gruppi particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. A causa della limitata esperienza nell'uso del medicinale, nei pazienti con grave insufficienza renale si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose massima di esomeprazolo nei pazienti con compromissione epatica grave non deve superare i 20 mg (vedi «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Popolazione pediatrica

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o con sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento per altre 4 settimane.

• Trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute:

20 mg una volta al giorno.

• Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

La dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto a ulteriori accertamenti. Dopo la scomparsa dei sintomi, il loro ulteriore controllo può essere ottenuto con l'assunzione di 20 mg una volta al giorno.

Trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori

Nella scelta della terapia combinata appropriata, si devono considerare le raccomandazioni ufficiali nazionali, regionali e locali riguardo alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (generalmente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) e al corretto uso degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico specialista.

Tabella 1

Raccomandazioni per il dosaggio del medicinale

Popolazione pediatrica

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull’utilizzo in questa fascia di età.

Modalità di somministrazione

La compressa deve essere deglutita intera, accompagnata da liquidi. Le compresse non devono essere masticate né frantumate.

Nei pazienti con difficoltà di deglutizione, le compresse possono essere disciolte in mezzo bicchiere di acqua non gassata. Non devono essere utilizzati altri liquidi, poiché potrebbero sciogliere il rivestimento gastroresistente. Mescolare fino alla disintegrazione delle compresse, quindi assumere immediatamente la sospensione o entro 30 minuti. Riempire il bicchiere con acqua fino a metà, mescolare i residui e bere. Non masticare né frantumare i pellet.

Nei pazienti che non possono deglutire, le compresse devono essere disciolte in acqua non gassata ed introdotte tramite sonda gastrica. È fondamentale verificare attentamente la compatibilità della siringa e della sonda scelte. Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione del medicinale tramite sonda sono riportate di seguito.

Somministrazione del medicinale tramite sonda gastrica

1. Posizionare la compressa in una siringa adeguata e aspirare nella siringa circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria. Per alcune sonde potrebbe essere necessario diluire il medicinale in 50 ml di acqua per evitare l’ostruzione della sonda da parte dei granuli della compressa.
2. Agitare immediatamente la siringa per circa 2 minuti per sciogliere la compressa.
3. Tenere la siringa con l’estremità rivolta verso l’alto e verificare che l’estremità non sia ostruita.
4. Collegare la siringa alla sonda, mantenendo la siringa rivolta verso l’alto.
5. Agitare la siringa e capovolgerla con l’estremità verso il basso. Immediatamente somministrare 5-10 ml del medicinale disciolto nella sonda. Dopo la somministrazione, riportare la siringa nella posizione iniziale e agitarla (la siringa deve essere mantenuta con l’estremità rivolta verso l’alto per evitare ostruzioni).
6. Capovolgere la siringa con l’estremità verso il basso e somministrare altri 5-10 ml di medicinale nella sonda. Ripetere questa procedura fino allo svuotamento completo della siringa.
7. Aspirare nella siringa 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere il punto 5, se necessario, per rimuovere eventuali residui rimasti nella siringa. Per alcune sonde, se necessario, aspirare 50 ml di acqua.

Popolazione pediatrica

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull’utilizzo in questa fascia di età.

Può essere utilizzato nei bambini di età pari o superiore a 12 anni per le seguenti indicazioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

• trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita, al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD).

In associazione con antibiotici nel trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio sono limitati. Sono stati riportati sintomi gastrointestinali e debolezza dopo l’assunzione di 280 mg di esomeprazolo. Una dose singola di esomeprazolo pari a 80 mg non provoca effetti collaterali gravi. Non esiste un antidoto specifico.

L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è dializzabile. Come in ogni caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente durante gli studi clinici (e anche nel periodo successivo alla registrazione del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta essere coerente per le diverse forme farmaceutiche del prodotto, per le indicazioni terapeutiche, per le fasce d'età e per le popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dose-dipendenti.

Elenco delle reazioni avverse, presentato in forma di tabella

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'esomeprazolo, osservate o sospettate durante gli studi clinici e nel periodo successivo alla registrazione del medicinale. Nessuna di queste reazioni si è dimostrata dose-dipendente. Le reazioni sono elencate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rare (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse in blister; 2 blister in confezione cartonata.

10 compresse in blister; 2 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.