Neurontin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NUROPENTINE® (NUROPENTINE®)

Composizione:

Principio attivo: gabapentin;

1 capsula dura contiene 300 mg di gabapentin;

Eccipienti: mannitolo (E 421), amido di mais, magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro; capsula rigida in gelatina: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di dimensione 1 con corpo bianco e cappuccio rosso, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gabapentin – 1-(amminometil)-cicloesanoacido – è un analogo ciclico dell’acido gamma-amminobutirrico (GABA), capace di attraversare la barriera ematoencefalica. L’attività anticonvulsivante del gabapentin è stata dimostrata in numerosi modelli sperimentali di crisi epilettiche. Il meccanismo d’azione antiepilettico del gabapentin non è ancora noto. Nonostante la struttura chimica del gabapentin sia simile a quella del GABA, non si comporta come un mimetico del GABA, poiché non si lega né ai recettori GABA_A né ai recettori GABA_B, non inibisce il reuptake del GABA né la sua degradazione mediata dalla transaminasi del GABA. Il gabapentin non interagisce con i canali del sodio dipendenti dal potenziale, con i recettori benzodiazepinici, con i siti di legame dei neurotrasmettitori eccitatori, né influenza i recettori catecolaminergici, colinergici o oppioidi. Pertanto, il gabapentin ha un meccanismo d’azione del tutto nuovo, legandosi a specifici siti altamente selettivi nel sistema nervoso centrale (SNC), di natura proteica, localizzati principalmente nella neocorteccia e privi di affinità con altri farmaci antiepilettici.

Il gabapentin è inoltre efficace nel controllo del dolore neuropatico.

Farmacocinetica.

L’assorbimento è rapido. La biodisponibilità è di circa il 60%. La biodisponibilità non è proporzionale alla dose: all’aumentare della dose, la biodisponibilità diminuisce, risultando del 60% con una dose di 300 mg e del 30% con una dose di 1600 mg. Il cibo non influenza la farmacocinetica del gabapentin. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 2–3 ore. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La farmacocinetica non cambia con l’assunzione ripetuta. Il farmaco attraversa la barriera ematoencefalica: nei pazienti con epilessia, la concentrazione di gabapentin nel liquido cerebrospinale è circa il 20% della corrispondente concentrazione plasmatica di equilibrio. Il gabapentin passa nel latte materno. Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione è di 57,7 litri. Il gabapentin è praticamente non metabolizzato e non induce gli enzimi ossidativi epatici. Viene escreto invariato dai reni. Il tempo di dimezzamento non dipende dalla dose ed è mediamente di 5–7 ore nei pazienti con normale funzionalità renale. Nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzione renale, la velocità di eliminazione diminuisce in modo direttamente proporzionale al valore del clearance della creatinina. Il gabapentin viene rimosso dal sangue durante l’emodialisi. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale e in quelli sottoposti ad emodialisi.

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata valutata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Nel complesso, calcolando la dose per chilogrammo di peso corporeo (mg/kg), le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età superiore ai 5 anni non differiscono da quelle osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Il gabapentin viene utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Il gabapentin viene utilizzato come monoterapia nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Dolore neuropatico.

Il gabapentin è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, ad esempio dolore neuropatico diabetico doloroso e nevralgia post-erpetica, negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Depressori del SNC (inclusi gli oppioidi)

Sono disponibili dati provenienti da diverse fonti (segnalazioni spontanee e letteratura scientifica) riguardo a casi di depressione respiratoria, sedazione e morte in seguito all'uso concomitante di gabapentin con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. Si è osservato che tali complicazioni si verificano prevalentemente quando il gabapentin viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi in pazienti già compromessi, in particolare negli anziani o in pazienti con gravi malattie respiratorie concomitanti, in politerapia (polifarmacia) o in soggetti con abuso di sostanze psicoattive.

Morfina

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di gabapentin e morfina ha determinato un aumento dell'AUC del gabapentin del 44%. Per tale motivo è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono questi farmaci per rilevare tempestivamente segni di depressione del SNC, in particolare sonnolenza, effetto sedativo e depressione respiratoria. In caso di comparsa di tali sintomi, la dose di gabapentin o morfina deve essere ridotta adeguatamente.

Farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, acido valproico, carbamazepina)

Non sono state osservate interazioni tra questi farmaci e il gabapentin.

La farmacocinetica del gabapentin a concentrazione plasmatica stabile è simile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia che assumono questi farmaci antiepilettici.

Contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo
L'assunzione concomitante con gabapentin non influenza la farmacocinetica di questi farmaci.

Farmaci antiacidi contenenti alluminio e magnesio
L'assunzione contemporanea di questi farmaci con gabapentin determina una riduzione della biodisponibilità del gabapentin del 24%. Il gabapentin deve essere assunto almeno 2 ore dopo l'assunzione dell'antiacido.

Probenecid
Non influenza l'escrezione renale del gabapentin.

Cimetidina
L'assunzione concomitante di questo farmaco con gabapentin determina una riduzione trascurabile dell'escrezione renale del gabapentin, che non è clinicamente rilevante.

Caratteristiche nell'uso

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), incluso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e l'eosinofilia con sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti letali, in seguito al trattamento con gabapentin. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste reazioni e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi che indichino tali reazioni, il gabapentin deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ, NET o sindrome DRESS durante il trattamento con gabapentin, il trattamento con gabapentin non deve mai essere ripreso.

Anafilassi

Il gabapentin può causare anafilassi. Sono stati descritti casi di anafilassi caratterizzati da difficoltà respiratorie, edemi (labbra, gola e lingua), ipotensione e che hanno richiesto un intervento d’urgenza. I pazienti devono essere avvertiti che in caso di comparsa di qualsiasi segno di anafilassi devono interrompere immediatamente il gabapentin e rivolgersi immediatamente a un medico.

Pensieri e comportamenti suicidi

Pensieri e comportamenti suicidi sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Una meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi, il cui meccanismo non è noto. Nel periodo post-marketing, in pazienti che assumevano gabapentin, sono stati segnalati casi di pensieri/comportamenti suicidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere consigliati di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti in trattamento con gabapentin devono essere monitorati per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, devono ricevere un trattamento appropriato. Si deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con gabapentin in caso di pensieri/comportamenti suicidi.

Pancreatite acuta

In caso di comparsa di sintomi di pancreatite durante il trattamento con gabapentin, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta.

Convulsioni

Nonostante non vi siano evidenze di ripresa delle crisi convulsive dopo l’interruzione del gabapentin, la sospensione improvvisa di farmaci anticonvulsivanti in pazienti con epilessia può favorire lo sviluppo di uno stato epilettico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti il gabapentin può causare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi.

I tentativi di sospendere altri farmaci antiepilettici concomitanti per passare alla monoterapia con gabapentin in pazienti che assumevano più farmaci antiepilettici raramente sono stati di successo.

Il gabapentin non è considerato efficace nel trattamento delle crisi generalizzate primarie, come le assenze, e può aumentare l’intensità di tali crisi in alcuni pazienti. Per questo motivo, il gabapentin deve essere usato con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze.

Il trattamento con gabapentin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che potenzialmente possono aumentare il rischio di incidenti (cadute). Sono stati inoltre segnalati perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. I pazienti devono quindi essere consigliati di usare cautela finché non sarà nota la loro reazione individuale al gabapentin.

Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SNC

I pazienti che assumono concomitantemente gabapentin con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, devono essere attentamente monitorati per la comparsa precoce di sintomi di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. L’uso concomitante di morfina e gabapentin può aumentare la concentrazione di gabapentin. La dose di gabapentin o di depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, deve essere ridotta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda di prescrivere gabapentin con cautela in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. In uno studio osservazionale di tipo caso-controllo, nei pazienti che assumevano oppioidi, l’associazione con gabapentin è stata associata a un rischio aumentato di morte legata agli oppioidi rispetto all’uso di soli oppioidi (rapporto di odds aggiustato (aOR) 1,49 [95% CI, 1,18–1,88, p<0,001]).

Depressione della funzione respiratoria

Il trattamento con gabapentin è associato a una grave depressione della funzione respiratoria. Nei pazienti con disturbi respiratori, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, in caso di assunzione concomitante di farmaci depressori del SNC e negli anziani, il rischio di questa reazione avversa grave è aumentato. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Non sono stati condotti studi sistematici sull’uso di gabapentin nei pazienti di età superiore ai 65 anni. In uno studio in doppio cieco con pazienti affetti da dolore neuropatico, nei pazienti di età superiore ai 65 anni si sono verificati più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza rispetto ai pazienti più giovani. A parte questi dati, gli studi clinici in questa fascia di età non hanno evidenziato differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto alla popolazione più giovane.

Bambini

A causa della mancanza di dati sull’impatto a lungo termine (oltre 36 settimane) della terapia con gabapentin sulla capacità di apprendimento, sulle abilità intellettive e sullo sviluppo dei bambini, si deve valutare attentamente il rapporto tra i benefici della terapia prolungata e i potenziali rischi.

Uso improprio, abuso e dipendenza

Il gabapentin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio aumentato di uso improprio, abuso e dipendenza da gabapentin e pertanto devono ricevere il farmaco con cautela. Prima della prescrizione di gabapentin, si deve valutare attentatamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con gabapentin devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti orientati alla ricerca di farmaci.

Sintomi da sospensione

Sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l’interruzione sia della terapia a breve che a lungo termine con gabapentin. I sintomi da sospensione possono manifestarsi poco dopo l’interruzione del trattamento, generalmente entro 48 ore. I sintomi più frequentemente segnalati sono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione aumentata, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, vertigini e malessere. La possibile comparsa di sintomi da sospensione dopo l’interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all’inizio del trattamento. Se è necessario sospendere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Test di laboratorio

Nei test rapidi semiquantitativi per la determinazione delle proteine totali nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Pertanto, si raccomanda di confermare tali risultati con metodi basati su un principio analitico diverso, come il test della biurea, il metodo turbidimetrico o il metodo di legame del colorante, oppure di utilizzare inizialmente questi metodi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Generalità sui rischi dell’epilessia e dell’uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Le donne in età fertile, in particolare quelle che pianificano una gravidanza, e le donne in stato di gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto derivante sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico. Prima di pianificare una gravidanza, è necessario rivedere nuovamente la necessità della terapia antiepilettica. Nelle donne in trattamento per l’epilessia, l’interruzione improvvisa dei farmaci antiepilettici è inaccettabile poiché può causare convulsioni e peggiorare significativamente le condizioni della madre e del bambino. Si deve preferire la monoterapia, quando possibile, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei FAE utilizzati.

Rischi associati al trattamento con gabapentin

Il gabapentin attraversa la placenta umana.

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 1700 donne in gravidanza che hanno assunto gabapentin nel primo trimestre non hanno dimostrato un rischio maggiore di malformazioni congenite gravi nei bambini esposti in utero al gabapentin rispetto ai bambini non esposti, né rispetto ai bambini esposti a pregabalin o lamotrigina o a entrambi. Analogamente, non è stato osservato un aumento del rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti in utero al gabapentin durante la gravidanza.

Esistono dati limitati su un rischio aumentato di basso peso alla nascita, parto pretermine, ma non di morte perinatale, ritardo della crescita intrauterina, punteggio basso alla scala di Apgar al minuto 5 dopo la nascita e microcefalia nei bambini esposti in utero al gabapentin.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Il gabapentin può essere usato durante il primo trimestre di gravidanza se vi è una necessità clinica.

È stato segnalato lo sviluppo di un sindrome da astinenza neonatale in neonati esposti in utero al gabapentin.

L’uso concomitante di gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale nei neonati. I neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Il gabapentin passa nel latte materno. Poiché l’effetto del farmaco sui lattanti non è stato studiato, la somministrazione di gabapentin alle donne che allattano deve essere effettuata con cautela. L’uso di gabapentin in donne che allattano è giustificato solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Il gabapentin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il gabapentin agisce sul SNC e può causare sonnolenza, vertigini o altri sintomi simili. Questi effetti indesiderati, anche di lieve o moderata entità, possono essere potenzialmente pericolosi per i pazienti durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, specialmente all’inizio della terapia e dopo un aumento della dose.

Modalità e posologia.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo. La capsula deve essere ingoiata intera e accompagnata con un'adeguata quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua).

Per tutte le indicazioni, il trattamento deve iniziare seguendo lo schema di titolazione riportato nella tabella 1. Questo schema è raccomandato per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni. Lo schema di titolazione posologica per bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni è descritto più avanti in un'apposita sezione.

Sospensione di gabapentin

Si raccomanda di sospendere il gabapentin gradualmente per un periodo minimo di 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione.

Epilessia

Nell'epilessia di solito è necessaria una terapia prolungata. La dose viene determinata dal medico in base alla tollerabilità ed efficacia individuale.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

Le dosi efficaci nell'epilessia vanno da 900 a 3600 mg/giorno. Il trattamento inizia con una titolazione della dose del farmaco, come descritto nella tabella 1, oppure con una dose iniziale di 300 mg 3 volte al giorno nel primo giorno. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno è di 2 settimane e di 3600 mg/giorno è di 3 settimane.

Negli studi clinici aperti a lungo termine, la dose di 4800 mg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. L'intervallo massimo tra le somministrazioni del farmaco non deve superare le 12 ore, per evitare interruzioni della terapia anticonvulsivante e prevenire l'insorgenza di crisi epilettiche.

Bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni

La dose iniziale del medicinale deve essere di 10-15 mg/kg/giorno. La dose efficace deve essere raggiunta mediante titolazione del farmaco entro circa 3 giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 25-35 mg/kg/giorno. La dose di 50 mg/kg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti negli studi clinici a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in parti uguali (3 somministrazioni al giorno); l'intervallo massimo tra le somministrazioni del farmaco non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare i livelli plasmatici di gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici, poiché non altera la concentrazione plasmatica del gabapentin né le concentrazioni degli altri farmaci antiepilettici nel siero.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

Il trattamento inizia con una titolazione della dose del farmaco, come descritto nella tabella 1; in alternativa, la dose iniziale di 900 mg/giorno deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno è di 2 settimane e di 3600 mg/giorno è di 3 settimane.

L'efficacia e la sicurezza del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico periferico (ad esempio, neuropatia diabetica dolorosa o nevralgia post-erpetica) non sono state studiate in studi clinici a lungo termine di durata superiore a 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento con gabapentin per il dolore neuropatico di durata superiore a 5 mesi, il medico deve valutare lo stato clinico del paziente e determinare la necessità di un'ulteriore terapia prima di proseguire il trattamento.

Raccomandazioni relative alla prescrizione di gabapentin per tutte le indicazioni

Nei pazienti con uno stato generale compromesso o con determinati fattori di rischio, come basso peso corporeo o stato post-trapianto, la titolazione deve essere effettuata più lentamente, riducendo l'incremento di dose o allungando gli intervalli tra gli aumenti di dose.

Uso nei pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessaria una selezione individuale della dose a causa del possibile ridotto funzionamento renale (vedi tabella 2). Nei pazienti anziani si osserva più frequentemente sviluppo di sonnolenza, edemi periferici e debolezza.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi è necessaria una selezione individuale della dose del farmaco (vedi tabella 2).

Dosi in caso di alterata funzionalità renale Tabella 2

* La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Dosi ridotte devono essere utilizzate nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <79 ml/min).

** Somministrare alla dose di 300 mg ogni due giorni.

*** Nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in base al valore del clearance della creatinina (ad esempio, i pazienti con clearance della creatinina di 7,5 ml/min devono ricevere metà della dose giornaliera rispetto ai pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Dosaggio per i pazienti sottoposti a emodialisi.

Nei pazienti anurici sottoposti a emodialisi e che non hanno mai ricevuto precedentemente gabapentin, la dose iniziale raccomandata deve essere di 300–400 mg*, seguita da 200–300 mg* di gabapentin dopo ogni periodo di 4 ore di emodialisi. Nei giorni senza emodialisi, il gabapentin non deve essere assunto.

La dose di mantenimento di gabapentin nei pazienti in emodialisi deve essere determinata secondo la tabella 2.

Oltre alla dose di mantenimento, ai pazienti in emodialisi si raccomanda l’assunzione di
200–300 mg* del farmaco dopo ogni periodo di 4 ore di emodialisi.

* Utilizzare preparazioni di gabapentin alla dose appropriata.

Bambini.

Il gabapentin è indicato nel trattamento dei bambini con epilessia: come terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 6 anni di età, come monoterapia nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Anche in caso di assunzione fino a 49 g/giorno, non sono stati osservati effetti tossici acuti pericolosi per la vita.

I sintomi da sovradosaggio comprendono vertigini, visione doppia, linguaggio impastato, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e lieve diarrea. Tutti i pazienti sono guariti completamente con un trattamento di supporto. La ridotta assorbimento del gabapentin a dosi elevate può limitare l’assorbimento di altri farmaci e ridurre gli effetti tossici da sovradosaggio. Il sovradosaggio di gabapentin, specialmente in combinazione con altri depressori del SNC, può portare al coma.

Trattamento: sintomatico. Sebbene il gabapentin possa essere rimosso mediante emodialisi, ciò di solito non è necessario. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale, l’emodialisi può essere indicata.

Negli studi condotti su topi e ratti, non è stata possibile determinare una dose letale di gabapentin, nonostante l’utilizzo di dosi fino a 8000 mg/kg. I sintomi di tossicità acuta negli animali comprendevano atassia, difficoltà respiratorie, ptosi, riduzione dell’attività o, al contrario, aumento dell’eccitabilità.

Reazioni avverse.

Durante gli studi sull’epilessia (terapia aggiuntiva o monoterapia) e sul dolore neuropatico sono state osservate le seguenti reazioni avverse (riportate in base alla frequenza): molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 - <1/10), non frequenti (> 1/1000 - <1/100) e rare (> 1/10.000 - <1/1.000). Se la frequenza delle reazioni avverse differiva tra diversi studi, nel rapporto sono stati inclusi i dati con la frequenza maggiore.

Ulteriori reazioni avverse registrate negli studi post-marketing sono state incluse nella categoria «frequenza sconosciuta» (non possibile stimare sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Malattie infettive e parassitarie

Molto frequenti: infezione virale.

Frequenti: polmonite; infezione respiratoria¹; infezione delle vie urinarie; infezione, otite media.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico e del sistema linfatico

Frequenti: leucopenia.

Frequenza sconosciuta: trombocitopenia.

Alterazioni del sistema immunitario

Non frequenti: reazioni allergiche (ad esempio orticaria).

Frequenza sconosciuta: sindrome da ipersensibilità con manifestazioni cutanee e sistemiche, che può includere sintomi come febbre, eruzioni cutanee, epatite, linfadenopatia, eosinofilia, ecc. (sindrome DRESS); anafilassi (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: anoressia, aumento dell’appetito.

Non frequenti: iperglicemia (osservata più spesso in pazienti con diabete mellito).

Rare: ipoglicemia (osservata più spesso in pazienti con diabete mellito).

Frequenza sconosciuta: iponatriemia.

Disturbi psichici

Frequenti: aggressività, confusione mentale, labilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, disturbi del pensiero.

Non frequenti: agitazione.

Frequenza sconosciuta: ideazione suicidaria/comportamento suicidario, allucinazioni, dipendenza da farmaci.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequenti: sonnolenza, capogiri, atassia.

Frequenti: convulsioni¹, iperchinesia¹, disartria, amnesia, tremore, insonnia, cefalea, alterazioni della sensibilità (parestesia, ipoestesia), alterazioni della coordinazione, nistagmo, aumento, diminuzione o assenza di riflessi.

Non frequenti: ipochinesia, disturbi del pensiero.

Rare: perdita di coscienza.

Frequenza sconosciuta: altri disturbi del movimento (inclusi coreoatetosi, discinesia, distonia).

Alterazioni dell’organo della vista

Frequenti: disturbi visivi, ad esempio ambliopia o diplopia.

Alterazioni dell’orecchio e del labirinto

Frequenti: vertigini.

Frequenza sconosciuta: acufene.

Alterazioni del cuore

Non frequenti: palpitazioni.

Alterazioni vascolari

Frequenti: aumento della pressione arteriosa, vasodilatazione.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenti: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite.

Rare: depressione respiratoria.

Alterazioni del tratto gastrointestinale

Frequenti: vomito, nausea, alterazioni dello stato dei denti, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, secchezza orale o faringea, flatulenza.

Non frequenti: disfagia (difficoltà di deglutizione).

Frequenza sconosciuta: pancreatite².

Alterazioni del fegato e delle vie biliari

Frequenza sconosciuta: epatite, ittero.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: edema facciale, porpora (descritta più spesso come ecchimosi dopo trauma), eruzioni cutanee, prurito, acne.

Frequenza sconosciuta: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia con sintomi sistemici (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»), eritema multiforme, angioedema, alopecia.

Alterazioni del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari.

Frequenza sconosciuta: rabdomiolisi, convulsioni miocloniche.

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Frequenza sconosciuta: insufficienza renale acuta, incontinenza urinaria.

Alterazioni del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria

Frequenti: impotenza.

Frequenza sconosciuta: ipertrofia delle ghiandole mammarie, ginecomastia, disfunzione sessuale (inclusi alterazioni del desiderio sessuale, disturbi dell’eiaculazione, anorgasmia).

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione

Molto frequenti: affaticamento, febbre.

Frequenti: edema periferico, alterazioni della deambulazione, debolezza, dolore, sensazione di disagio, sindrome simil-influenzale.

Non frequenti: edema generalizzato.

Frequenza sconosciuta: reazioni da sospensione³, dolore toracico. Sono stati descritti casi di esito letale improvviso, tuttavia non è stato stabilito un chiaro legame con l’assunzione di gabapentin.

Dati di laboratorio e strumentali

Frequenti: riduzione del numero di leucociti, aumento di peso.

Non frequenti: aumento dei parametri di funzionalità epatica (AST, ALT) e della bilirubina.

Frequenza sconosciuta: aumento del livello della creatinchinasi⁴.

Lesioni e avvelenamenti

Frequenti: lesioni accidentali, fratture, graffi.

Non frequenti: cadute.

¹ I casi di infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchiti sono stati descritti solo negli studi clinici condotti su bambini. Inoltre, negli studi su bambini sono stati osservati con una certa frequenza comportamento aggressivo e iperchinesia.

² Sono stati descritti casi di pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin. Il legame con gabapentin non è stato definito (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

³ Dopo l’interruzione sia di un trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi di astinenza. Tali sintomi possono manifestarsi poco dopo l’interruzione del trattamento, di solito entro 48 ore. I sintomi più comunemente riportati sono ansia, insonnia, nausea, dolore, aumento della sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, capogiri e malessere (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»). L’insorgenza di sintomi di astinenza dopo l’interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza da farmaci (vedi sezione «Reazioni avverse»). Il paziente deve essere informato di ciò all’inizio del trattamento. Se è necessario interrompere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

⁴ In pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi, sono stati registrati casi di miopatia con aumento del livello della creatinchinasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 capsule in blister. 1, 3 o 10 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «GLEDPHARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Neurontin®

(NUROPENTINE®)

Composizione:

Principio attivo: gabapentin;

1 capsula dura contiene 300 mg di gabapentin;

Eccipienti: mannite (E 421), amido di mais, magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro; capsula rigida in gelatina: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di dimensione 1 con corpo bianco e cappuccio rosso, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gabapentin – 1-(amminometil)-cicloesanoacido – è un analogo ciclico dell’acido gamma-amminobutirrico (GABA), capace di attraversare la barriera ematoencefalica. L’attività anticonvulsivante del gabapentin è stata dimostrata in numerosi modelli sperimentali di crisi epilettiche. Il meccanismo d’azione antiepilettico del gabapentin non è attualmente noto. Nonostante la struttura del gabapentin sia simile a quella del GABA, non si comporta come un mimetico del GABA, poiché non si lega né ai recettori GABA(_A) né ai recettori GABA(_B), né inibisce il reuptake del GABA né la degradazione del GABA mediata dalla GABA-transaminasi. Il gabapentin non interagisce con i canali del sodio dipendenti dal potenziale, con i recettori benzodiazepinici, con i siti di legame dei neurotrasmettitori eccitatori, né influenza i recettori catecolaminergici, colinergici o oppioidi. Pertanto, il gabapentin ha un meccanismo d’azione completamente nuovo, legandosi a specifici siti ad alta affinità nel sistema nervoso centrale (SNC), di natura proteica, localizzati principalmente nella neocorteccia e privi di affinità con altri farmaci antiepilettici.

Il gabapentin è altresì efficace nel controllo del dolore neuropatico.

Farmacocinetica.

L’assorbimento è rapido. La biodisponibilità è di circa il 60%. La biodisponibilità non è proporzionale alla dose: all’aumentare della dose, la biodisponibilità diminuisce, raggiungendo il 60% con una dose di 300 mg e il 30% con una dose di 1600 mg. Il cibo non influenza la farmacocinetica del gabapentin. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 2–3 ore. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La farmacocinetica non cambia con la somministrazione ripetuta. Il farmaco attraversa la barriera ematoencefalica: nei pazienti con epilessia, la concentrazione di gabapentin nel liquido cerebrospinale è circa il 20% della corrispondente concentrazione plasmatica a stato stazionario. Il gabapentin passa nel latte materno. Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione è di 57,7 litri. Il gabapentin è praticamente non metabolizzato. Non induce gli enzimi epatici ossidativi. Viene escreto invariato attraverso i reni. Il tempo di dimezzamento non dipende dalla dose ed è mediamente di 5–7 ore nei pazienti con normale funzionalità escretrice renale. Nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità renale, la velocità di eliminazione diminuisce in modo direttamente proporzionale al livello del clearance della creatinina. Il gabapentin viene rimosso dal sangue durante l’emodialisi. Si raccomanda un’adeguata correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli sottoposti ad emodialisi.

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata valutata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Nel complesso, calcolando la dose per chilogrammo di peso corporeo (mg/kg), le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età superiore a 5 anni non differivano da quelle osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Il gabapentino è utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Il gabapentino è utilizzato come monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Dolore neuropatico.

Il gabapentino è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, ad esempio nel dolore da neuropatia diabetica dolorosa e nella nevralgia post-erpetica, negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Depressori del SNC (inclusi gli oppioidi)

Sono disponibili dati provenienti da diverse fonti (segnalazioni spontanee e dati letterari) riguardo a casi di depressione respiratoria, sedazione e morte in seguito all'assunzione concomitante di gabapentino e depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. Si è osservato che tali complicazioni si verificano prevalentemente quando il gabapentino viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi in pazienti già compromessi, in particolare pazienti anziani o con gravi malattie respiratorie concomitanti, in pazienti sottoposti a politerapia (polifarmacia) o in soggetti con abuso di sostanze psicoattive.

Morfina

Negli studi clinici, l'assunzione concomitante di gabapentino e morfina ha determinato un aumento dell'AUC del gabapentino del 44%. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono questi farmaci, al fine di rilevare tempestivamente segni di depressione del SNC, come sonnolenza, effetto sedativo e depressione respiratoria. In caso di comparsa di tali sintomi, la dose di gabapentino o di morfina deve essere adeguatamente ridotta.

Farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, acido valproico, carbamazepina)

Non sono state osservate interazioni tra questi farmaci e il gabapentino.

La farmacocinetica della concentrazione plasmatica stabile di gabapentino è simile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia che assumono questi farmaci antiepilettici.

Contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo
L'assunzione concomitante con il gabapentino non influenza la farmacocinetica di questi farmaci.

Farmaci antiacidi contenenti alluminio e magnesio
L'assunzione contemporanea di questi farmaci con il gabapentino determina una riduzione della biodisponibilità del gabapentino del 24%. Il gabapentino deve essere assunto non prima di 2 ore dopo l'assunzione dell'antiacido.

Probenecid
Non influisce sull'escrezione renale del gabapentino.

Cimetidina
L'assunzione concomitante di questo farmaco con il gabapentino determina una riduzione trascurabile dell'escrezione renale del gabapentino, che non è clinicamente rilevante.

Caratteristiche particolari di impiego

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente letali o con esito fatale, in associazione al trattamento con gabapentina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la gabapentina deve essere immediatamente interrotta e si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave, come SSJ, NET o sindrome DRESS durante il trattamento con gabapentina, il trattamento con gabapentina non deve mai essere ripreso.

Anafilassi

La gabapentina può causare anafilassi. Sono stati descritti casi di anafilassi caratterizzati da difficoltà respiratorie, edemi (di labbra, gola e lingua), ipotensione e che hanno richiesto un intervento d’urgenza. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di qualsiasi segno di anafilassi, devono interrompere immediatamente la gabapentina e rivolgersi immediatamente a un servizio medico.

Pensieri e comportamenti suicidali

Pensieri e comportamenti suicidali sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica degli studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidali, il cui meccanismo non è noto. Nel periodo post-marketing, in pazienti trattati con gabapentina sono stati segnalati casi di pensieri/comportamenti suicidali (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere consigliati di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidali. I pazienti in trattamento con gabapentina devono essere monitorati per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidali e, se necessario, devono ricevere un trattamento adeguato. Va valutata la possibilità di interrompere il trattamento con gabapentina in caso di pensieri o comportamenti suicidali.

Pancreatite acuta

In caso di comparsa di sintomi di pancreatite durante il trattamento con gabapentina, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta.

Convulsioni

Nonostante non vi siano prove di ripresa delle crisi convulsive dopo l’interruzione della gabapentina, l’interruzione improvvisa di farmaci anticonvulsivanti in pazienti con epilessia può favorire lo sviluppo di uno stato epilettico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come per altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti l’uso di gabapentina può causare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi convulsive.

I tentativi di interrompere farmaci antiepilettici concomitanti per passare a una monoterapia con gabapentina in pazienti che assumevano più farmaci antiepilettici sono stati raramente coronati da successo.

La gabapentina non è considerata efficace nel trattamento delle crisi generalizzate primarie, come gli assenze, e può aumentare l’intensità di tali crisi in alcuni pazienti. Per questo motivo, la gabapentina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con crisi miste che includono assenze.

Il trattamento con gabapentina è stato associato a capogiri e sonnolenza, che potenzialmente possono aumentare il rischio di incidenti (cadute). Sono stati inoltre segnalati perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Ai pazienti si raccomanda quindi di prestare cautela finché non sarà nota la loro risposta individuale alla gabapentina.

Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SNC

I pazienti che assumono gabapentina in concomitanza con depressori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi gli oppioidi, devono essere attentamente monitorati per la tempestiva identificazione di sintomi di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. L’uso concomitante di morfina e gabapentina può aumentare la concentrazione di gabapentina. La dose di gabapentina o di depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, deve essere ridotta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si raccomanda di prescrivere gabapentina con cautela in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. In uno studio osservazionale di tipo caso-controllo, nei pazienti che assumevano oppioidi, la prescrizione concomitante di gabapentina è stata associata a un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto all’uso di soli oppioidi (rapporto di odds aggiustato (aOR) 1,49 [95 % CI, 1,18–1,88, p< 0,001]).

Depressione della funzione respiratoria

Il trattamento con gabapentina è associato a grave depressione della funzione respiratoria. Il rischio di questa reazione avversa grave è aumentato in pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione della funzionalità renale, in caso di assunzione concomitante di farmaci depressori del SNC e negli anziani. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Non sono stati condotti studi sistematici sull’uso di gabapentina nei pazienti di età superiore ai 65 anni. In uno studio in doppio cieco condotto su pazienti con dolore neuropatico, nei pazienti di età superiore ai 65 anni si sono verificati più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza rispetto ai pazienti più giovani. A parte questi dati, gli studi clinici in questa fascia di età non hanno evidenziato differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto alla popolazione più giovane.

Bambini

A causa della mancanza di dati sull’impatto della terapia a lungo termine (oltre 36 settimane) con gabapentina sulla capacità di apprendimento, sulle capacità intellettive e sullo sviluppo dei bambini, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio della terapia prolungata.

Uso improprio, abuso e dipendenza

La gabapentina può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio aumentato di uso improprio, abuso e dipendenza da gabapentina; pertanto, la gabapentina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti. Prima della prescrizione di gabapentina, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con gabapentina devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentina, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti orientati alla ricerca di farmaci.

Sintomi da astinenza

Sono stati osservati sintomi da astinenza dopo l’interruzione sia della terapia a breve che a lungo termine con gabapentina. I sintomi da astinenza possono insorgere poco dopo l’interruzione del trattamento, di solito entro 48 ore. I sintomi più frequentemente segnalati includono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione aumentata, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, capogiri e malessere generale. La possibile comparsa di sintomi da astinenza dopo l’interruzione della gabapentina può indicare una dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo fin dall’inizio del trattamento. Se è necessario interrompere la gabapentina, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Test di laboratorio

Nei test semiquantitativi per la determinazione delle proteine totali nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Pertanto, si raccomanda di confermare tali risultati con metodi basati su un principio analitico diverso, come il test della biurea, il metodo turbidimetrico o il metodo di legame del colorante, oppure di utilizzare questi metodi fin dall’inizio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Rischi generali dell’epilessia e dell’uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Le donne in età fertile, in particolare quelle che pianificano una gravidanza, e le donne incinte devono essere informate del rischio potenziale per il feto derivante sia dalle crisi convulsive che dal trattamento antiepilettico. Prima di pianificare una gravidanza, è necessario riesaminare la necessità di un trattamento antiepilettico. Nelle donne trattate per l’epilessia, l’interruzione brusca dei farmaci antiepilettici è inaccettabile poiché può causare crisi e peggiorare significativamente lo stato della madre e del bambino. Si deve preferire la monoterapia, quando possibile, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei FAE utilizzati.

Rischi associati al trattamento con gabapentina

La gabapentina attraversa la placenta umana.

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 1700 donne incinte che hanno assunto gabapentina nel primo trimestre non hanno dimostrato un rischio maggiore di malformazioni congenite gravi nei bambini esposti in utero alla gabapentina, rispetto ai bambini non esposti, né rispetto ai bambini esposti a pregabalin, lamotrigina o a entrambi. Analogamente, non è stato osservato un aumento del rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla gabapentina durante la gravidanza.

Esistono prove limitate di un rischio aumentato di basso peso alla nascita, parto pretermine, ma non di morte perinatale, ritardo della crescita intrauterina, punteggio basso alla scala di Apgar al minuto 5 dopo la nascita o microcefalia nei bambini esposti in utero alla gabapentina.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

La gabapentina può essere utilizzata durante il primo trimestre di gravidanza se vi è una necessità clinica.

È stato segnalato lo sviluppo di un sindrome da astinenza neonatale in neonati esposti in utero alla gabapentina.

L’uso concomitante di gabapentina e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sviluppo di sindrome da astinenza neonatale nei neonati. I neonati devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

La gabapentina passa nel latte materno. Poiché l’effetto del farmaco sui lattanti non è stato studiato, la prescrizione di gabapentina alle donne che allattano deve essere effettuata con cautela. L’uso di gabapentina in donne che allattano è giustificato solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

La gabapentina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La gabapentina agisce sul SNC e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi simili. Questi effetti indesiderati, anche se di lieve o moderata entità, possono essere potenzialmente pericolosi per i pazienti durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, specialmente all’inizio della terapia e dopo un aumento della dose.

Modalità e posologia.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo. La capsula deve essere deglutita intera e accompagnata con un'adeguata quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua).

Per tutte le indicazioni, all'inizio della terapia si deve seguire il regime di titolazione riportato nella tabella 1. Questo regime è raccomandato per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni. Il regime di titolazione per bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni è descritto più avanti in un'apposita sezione.

Sospensione di gabapentin

Si raccomanda di sospendere il gabapentin gradualmente per un periodo minimo di 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione.

Epilessia

Nell'epilessia è generalmente necessaria una terapia a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico in base alla tollerabilità ed efficacia individuale.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

I dosaggi efficaci nell'epilessia vanno da 900 a 3600 mg/giorno. Il trattamento inizia con una titolazione del dosaggio del farmaco, come descritto nella tabella 1, oppure con una dose iniziale di 300 mg 3 volte al giorno nel primo giorno. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno di 2 settimane e di 3600 mg/giorno di 3 settimane.

Negli studi clinici aperti a lungo termine, la dose di 4800 mg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. L'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore, al fine di evitare interruzioni della terapia anticonvulsivante e prevenire l'insorgenza di crisi epilettiche.

Bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni

La dose iniziale del medicinale deve essere di 10-15 mg/kg/giorno. La dose efficace deve essere raggiunta mediante titolazione del farmaco nell'arco di circa 3 giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 25-35 mg/kg/giorno. La dose di 50 mg/kg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti negli studi clinici a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in parti uguali (3 somministrazioni al giorno); l'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare la concentrazione sierica di gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici, poiché non altera la concentrazione plasmatica del gabapentin né le concentrazioni sieriche di altri farmaci antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

Il trattamento inizia con una titolazione del dosaggio del farmaco, come descritto nella tabella 1; in alternativa, la dose iniziale di 900 mg/giorno deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno di 2 settimane e di 3600 mg/giorno di 3 settimane.

L'efficacia e la sicurezza del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico periferico (ad esempio, neuropatia diabetica dolorosa o nevralgia post-erpetica) non sono state valutate negli studi clinici a lungo termine di durata superiore a 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento con gabapentin per il dolore neuropatico di durata superiore a 5 mesi, il medico deve valutare lo stato clinico del paziente e determinare la necessità di un'ulteriore terapia prima di proseguire il trattamento.

Raccomandazioni relative alla prescrizione di gabapentin per tutte le indicazioni

Nei pazienti con uno stato generale compromesso o con specifici fattori di rischio sfavorevoli, come basso peso corporeo o stato post-trapianto, la titolazione deve essere effettuata più lentamente, oppure la dose incrementale deve essere ridotta, o gli intervalli tra gli aumenti di dose devono essere allungati.

Uso nei pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Nei pazienti anziani può talvolta essere necessaria una selezione individuale del dosaggio a causa del possibile ridotto funzionamento renale (vedi tabella 2). Nei pazienti anziani si osservano più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti in emodialisi è necessaria una selezione individuale del dosaggio del farmaco (vedi tabella 2).

Dosaggi in caso di alterazione della funzionalità renale Tabella 2

* La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Ridurre le dosi nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <79 ml/min).

** Somministrare alla dose di 300 mg ogni due giorni.

*** Nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in base al valore del clearance della creatinina (ad esempio, i pazienti con clearance della creatinina di 7,5 ml/min devono ricevere metà della dose giornaliera rispetto ai pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Dosaggio per i pazienti sottoposti ad emodialisi.

Nei pazienti anurici sottoposti ad emodialisi che non hanno mai ricevuto precedentemente gabapentin, la dose di carico raccomandata è di 300–400 mg*, seguita da 200–300 mg* di gabapentin dopo ogni periodo di 4 ore di emodialisi. Nei giorni senza emodialisi, non assumere gabapentin.

La dose di mantenimento di gabapentin per i pazienti in emodialisi deve essere determinata in base alla tabella 2.

Oltre alla dose di mantenimento, ai pazienti in emodialisi si raccomanda l’assunzione di
200–300 mg* del farmaco dopo ogni periodo di 4 ore di emodialisi.

* Utilizzare formulazioni di gabapentin con dosaggi appropriati.

Fanciulli.

Gabapentin è indicato nel trattamento dei bambini con epilessia: come terapia aggiuntiva per bambini a partire dai 6 anni di età, come monoterapia per bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Anche in caso di assunzione fino a 49 g/giorno, non sono stati osservati effetti tossici acuti pericolosi per la vita.

I sintomi da sovradosaggio comprendevano vertigini, visione doppia, discorso impastato, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e lieve diarrea. Tutti i pazienti si sono completamente ripresi con un trattamento di supporto. La ridotta assorbimento di gabapentin a dosi elevate può limitare l’assorbimento di altri farmaci e ridurre gli effetti tossici da sovradosaggio. Il sovradosaggio di gabapentin, specialmente in combinazione con altri depressori del SNC, può portare al coma.

Trattamento: sintomatico. Sebbene gabapentin possa essere rimosso mediante emodialisi, ciò di solito non è necessario. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale, l’emodialisi può essere indicata.

Negli studi condotti su topi e ratti non è stata determinata una dose letale di gabapentin, nonostante l’uso di dosi fino a 8000 mg/kg. I sintomi di tossicità acuta negli animali comprendevano atassia, difficoltà respiratorie, ptosi, riduzione dell’attività o, al contrario, aumento dell’eccitabilità.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici sull’epilessia (terapia aggiuntiva o monoterapia) e sul dolore neuropatico sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati (elencati in base alla loro frequenza): molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 - <1/10), non frequenti (> 1/1000 - <1/100) e rari (> 1/10.000 - <1/1.000). Se in diversi studi la frequenza degli effetti indesiderati differiva, nel rapporto sono stati inclusi i dati sulla frequenza più elevata.

Ulteriori effetti indesiderati osservati durante gli studi post-marketing sono stati inseriti nella categoria «frequenza non nota» (impossibile stimare sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Malattie infettive e parassitarie

Molto frequente: infezione virale.

Frequente: polmonite; infezione respiratoria¹; infezione delle vie urinarie; infezione, otite media.

Alterazioni del sistema emopoietico e linfatico

Frequente: leucopenia.

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Alterazioni del sistema immunitario

Non frequente: reazioni allergiche (ad esempio orticaria).

Frequenza non nota: sindrome da ipersensibilità con manifestazioni cutanee e sistemiche, che può includere sintomi come febbre, eruzione cutanea, epatite, linfadenopatia, eosinofilia, ecc. (sindrome DRESS); anafilassi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Frequente: anoressia, aumento dell’appetito.

Non frequente: iperglicemia (più comunemente osservata in pazienti con diabete mellito).

Raro: ipoglicemia (più comunemente osservata in pazienti con diabete mellito).

Frequenza non nota: iponatriemia.

Disturbi psichici

Frequente: aggressività, confusione mentale, labilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, disturbi del pensiero.

Non frequente: agitazione.

Frequenza non nota: pensieri/comportamenti suicidari, allucinazioni, dipendenza da farmaco.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequente: sonnolenza, capogiri, atassia.

Frequente: convulsioni¹, iperchinesia¹, disartria, amnesia, tremore, insonnia, cefalea, alterazioni della sensibilità (parestesia, ipoestesia), disturbi della coordinazione, nistagmo, aumento, diminuzione o assenza di riflessi.

Non frequente: ipocinesia, disturbi del pensiero.

Raro: perdita di coscienza.

Frequenza non nota: altri disturbi del movimento (inclusi coreoatetosi, discinesia, distonia).

Alterazioni dell’organo della vista

Frequente: disturbi visivi, ad esempio ambliopia o diplopia.

Alterazioni dell’orecchio e del labirinto

Frequente: vertigini.

Frequenza non nota: acufene.

Alterazioni del cuore

Non frequente: sensazione di palpitazioni.

Alterazioni vascolari

Frequente: aumento della pressione arteriosa, vasodilatazione.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequente: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite.

Raro: depressione respiratoria.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Frequente: vomito, nausea, alterazioni dello stato dei denti, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, secchezza della bocca o della gola, meteorismo.

Non frequente: disfagia (difficoltà di deglutizione).

Frequenza non nota: pancreatite².

Alterazioni del fegato e delle vie biliari

Frequenza non nota: epatite, ittero.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: gonfiore del viso, porpora (più comunemente descritta come ecchimosi dopo traumi), eruzione cutanea, prurito, acne.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia con sintomi sistemici (vedere la sezione «Avvertenze speciali»), eritema multiforme, angioedema, alopecia.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari.

Frequenza non nota: rabdomiolisi, crampi mioclonici.

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, incontinenza urinaria.

Alterazioni del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria

Frequente: impotenza.

Frequenza non nota: ipertrofia delle ghiandole mammarie, ginecomastia, disfunzione sessuale (inclusi alterazioni del desiderio sessuale, disturbi dell’eiaculazione, anorgasmia).

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: affaticamento, febbre.

Frequente: edema periferico, alterazione della deambulazione, debolezza, dolore, sensazione di malessere, sindrome simil-influenzale.

Non frequente: edema generalizzato.

Frequenza non nota: reazioni da sospensione³, dolore al torace. Sono stati riportati casi di esito fatale improvviso, tuttavia non è stato stabilito un chiaro legame con l’assunzione di gabapentin.

Dati di laboratorio e strumentali

Frequente: riduzione del numero di leucociti, aumento del peso corporeo.

Non frequente: aumento degli indici di funzionalità epatica (AST, ALT) e della bilirubina.

Frequenza non nota: aumento del livello di creatinchinasi⁴.

Lesioni e avvelenamenti

Frequente: lesioni accidentali, fratture, graffi.

Non frequente: cadute.

¹ I casi di infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchiti sono stati descritti solo negli studi clinici condotti su bambini. Inoltre, negli studi su bambini sono stati osservati con frequenza comportamento aggressivo e iperchinesia.

² Sono stati riportati casi di pancreatite acuta in seguito a trattamento con gabapentin. Il legame con il gabapentin non è stato stabilito (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

³ Sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l’interruzione sia di un trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin. I sintomi da sospensione possono insorgere poco dopo l’interruzione del trattamento, generalmente entro 48 ore. I sintomi più comunemente riportati sono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione aumentata, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, capogiri, malessere generale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). L’insorgenza di sintomi da sospensione dopo l’interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza da farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all’inizio del trattamento. Se è necessario sospendere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

⁴ In pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, sono stati osservati casi di miopatia con aumento del livello di creatinchinasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 capsule in blister. 1, 3 o 10 blister in confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medico del medicinale

Neurontin®

(NUROPENTINE®)

Composizione:

Principio attivo: gabapentin;

1 capsula dura contiene 300 mg di gabapentin;

Eccipienti: mannitolo (E 421), amido di mais, magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro; capsula di gelatina dura: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule di gelatina dura di dimensione 1 con corpo bianco e cappuccio rosso, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gabapentin – 1-(amminometil)-cicloesanoacido – è un analogo ciclico dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA), capace di attraversare la barriera emato-encefalica. L'attività anticonvulsivante del gabapentin è stata dimostrata in numerosi modelli sperimentali di crisi epilettiche. Il meccanismo d'azione antiepilettico del gabapentin non è ancora noto. Nonostante la struttura del gabapentin sia simile a quella del GABA, non si tratta di un mimetico del GABA, poiché non si lega né ai recettori GABAA né a quelli GABAB, non inibisce il reuptake del GABA né la sua degradazione mediata dalla transaminasi del GABA. Il gabapentin non interagisce con i canali del sodio dipendenti dal potenziale, con i recettori benzodiazepinici, con i siti di legame dei neurotrasmettitori eccitatori, né influenza i recettori catecolaminergici, colinergici o oppioidi. Pertanto, il gabapentin ha un meccanismo d'azione completamente nuovo, legandosi a specifici siti nel sistema nervoso centrale (SNC) di natura proteica, localizzati principalmente nella neocorteccia, che non presentano affinità con altri farmaci antiepilettici.

Il gabapentin è inoltre efficace nel controllare il dolore neuropatico.

Farmacocinetica.

L'assorbimento è rapido. La biodisponibilità è di circa il 60%. La biodisponibilità non è proporzionale alla dose: all'aumentare della dose, la biodisponibilità diminuisce, raggiungendo il 60% con una dose di 300 mg e il 30% con una dose di 1600 mg. Il cibo non influenza la farmacocinetica del gabapentin. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima è di 2–3 ore. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La farmacocinetica non cambia con l'assunzione ripetuta. Il gabapentin attraversa la barriera emato-encefalica: nei pazienti con epilessia, la concentrazione nel liquido cerebrospinale è circa il 20% della corrispondente concentrazione plasmatica di equilibrio. Il farmaco passa nel latte materno. Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione è di 57,7 litri. Il gabapentin è praticamente privo di metabolismo epatico. Non induce gli enzimi ossidativi epatici. Viene escreto invariato attraverso i reni. Il tempo di dimezzamento non dipende dalla dose ed è mediamente di 5–7 ore nei pazienti con normale funzionalità renale. Nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità renale, la velocità di eliminazione diminuisce in modo direttamente proporzionale al livello del clearance della creatinina. Il gabapentin viene rimosso dal sangue durante l'emodialisi. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli sottoposti a emodialisi.

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata valutata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Nel complesso, calcolando la dose per chilogrammo di peso corporeo (mg/kg), le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età superiore a 5 anni non differivano da quelle osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Gabapentin viene utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Gabapentin viene utilizzato come monoterapia nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Dolore neuropatico.

Gabapentin è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, ad esempio dolore neuropatico diabetico doloroso e nevralgia post-erpetica, negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Depressori del SNC (inclusi gli oppioidi)

Sono disponibili dati provenienti da diverse fonti (segnalazioni spontanee e letteratura scientifica) riguardo a casi di depressione respiratoria, sedazione e decesso in seguito all'assunzione concomitante di gabapentin con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. Si è osservato che tali complicanze si verificano prevalentemente quando il gabapentin viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi in pazienti già compromessi, in particolare pazienti anziani o con gravi malattie respiratorie concomitanti, con politerapia (polifarmacia) o con abuso di sostanze psicoattive.

Morfina

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di gabapentin e morfina ha determinato un aumento dell'AUC di gabapentin pari al 44%. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono questi farmaci, al fine di individuare tempestivamente segni di depressione del SNC, come sonnolenza, effetto sedativo e depressione respiratoria. In caso di comparsa di tali sintomi, la dose di gabapentin o morfina deve essere adeguatamente ridotta.

Farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, acido valproico, carbamazepina)

Non sono state osservate interazioni tra questi farmaci e il gabapentin. La farmacocinetica della concentrazione plasmatica stabile di gabapentin è simile in volontari sani e in pazienti con epilessia che assumono questi farmaci antiepilettici.

Contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo

L'assunzione concomitante con gabapentin non influenza la farmacocinetica di questi farmaci.

Farmaci antiacidi contenenti alluminio e magnesio

L'assunzione concomitante di questi farmaci con gabapentin determina una riduzione della biodisponibilità di gabapentin del 24%. Il gabapentin deve essere assunto almeno 2 ore dopo l'assunzione dell'antiacido.

Probenecid

Non influisce sull'escrezione renale di gabapentin.

Cimetidina

L'assunzione concomitante di questo farmaco con gabapentin determina una riduzione trascurabile dell'escrezione renale di gabapentin, che non è clinicamente rilevante.

Caratteristiche di impiego

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e l'ipersensibilità con sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente letali, in seguito al trattamento con gabapentin. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati per eventuali manifestazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il gabapentin deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSJ, TEN o sindrome DRESS durante il trattamento con gabapentin, il trattamento con gabapentin non deve mai essere ripreso.

Anafilassi

Il gabapentin può causare anafilassi. Sono stati riportati casi di anafilassi caratterizzati da difficoltà respiratorie, edema (di labbra, gola e lingua), ipotensione e che hanno richiesto trattamento di emergenza. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di qualsiasi segno di anafilassi, devono interrompere immediatamente il gabapentin e rivolgersi immediatamente a un medico.

Pensieri e comportamenti suicidi

Pensieri e comportamenti suicidi sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi, il cui meccanismo non è noto. Nel periodo post-marketing, in pazienti in trattamento con gabapentin, sono stati riportati casi di pensieri/comportamenti suicidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere consigliati di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con gabapentin per la comparsa di pensieri o comportamenti suicidi e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato. Si deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con gabapentin in caso di pensieri o comportamenti suicidi.

Pancreatite acuta

In caso di comparsa di sintomi di pancreatite durante il trattamento con gabapentin, il farmaco deve essere interrotto.

Convulsioni

Nonostante non vi siano evidenze di ripresa delle crisi convulsive dopo la sospensione del gabapentin, l'interruzione improvvisa di farmaci anticonvulsivanti in pazienti con epilessia può favorire lo sviluppo di uno stato epilettico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti il trattamento con gabapentin può causare un aumento della frequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di crisi.

I tentativi di sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti per passare a una monoterapia con gabapentin in pazienti che assumevano più farmaci antiepilettici sono raramente stati coronati da successo.

Il gabapentin non è considerato efficace nel trattamento delle crisi generalizzate primarie, come le assenze, e può aumentare l'intensità di tali crisi in alcuni pazienti. Per questo motivo, il gabapentin deve essere usato con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze.

Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza, che potenzialmente possono aumentare il rischio di incidenti (cadute). Sono stati inoltre riportati perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela finché non sarà nota la loro risposta individuale al gabapentin.

Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SNC

I pazienti che assumono gabapentin concomitantemente con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, devono essere attentamente monitorati per la comparsa precoce di sintomi di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. L'uso concomitante di morfina e gabapentin può aumentare la concentrazione di gabapentin. La dose di gabapentin o dei depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, deve essere ridotta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda di prescrivere gabapentin con cautela in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. In uno studio osservazionale di tipo caso-controllo, nei pazienti che assumevano oppioidi, la co-prescrizione con gabapentin è stata associata a un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto all'uso di soli oppioidi (adjusted odds ratio (aOR) 1,49 [95% CI, 1,18–1,88, p<0,001]).

Depressione della funzione respiratoria

Il trattamento con gabapentin è associato a grave depressione della funzione respiratoria. Nei pazienti con disturbi respiratori, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, con l'uso concomitante di farmaci depressori del SNC e negli anziani, il rischio di questa reazione avversa grave è aumentato. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Non sono stati condotti studi sistematici sull'uso di gabapentin in pazienti di età superiore ai 65 anni. In uno studio in doppio cieco, in pazienti con dolore neuropatico, nei pazienti di età superiore ai 65 anni si sono verificati più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza rispetto ai pazienti più giovani. A parte questi dati, gli studi clinici in questa fascia di età non hanno evidenziato differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto alla popolazione più giovane.

Bambini

A causa della mancanza di dati sull'effetto della terapia a lungo termine (oltre 36 settimane) con gabapentin sulla capacità di apprendimento, sulle abilità intellettive e sullo sviluppo dei bambini, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio della terapia prolungata.

Uso improprio, abuso e dipendenza

Il gabapentin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati riportati casi di abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio aumentato di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin e pertanto devono essere trattati con cautela. Prima della prescrizione di gabapentin, si deve valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con gabapentin devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti finalizzati all'approvvigionamento di farmaci.

Sintomi da astinenza

Sono stati osservati sintomi da astinenza dopo l'interruzione sia della terapia a breve che a lungo termine con gabapentin. I sintomi da astinenza possono manifestarsi poco dopo l'interruzione del trattamento, generalmente entro 48 ore. I sintomi più frequentemente riportati includono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione aumentata, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, capogiri e malessere generale. La possibile comparsa di sintomi da astinenza dopo l'interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all'inizio del trattamento. Se il gabapentin deve essere sospeso, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Test di laboratorio

Nei test semiquantitativi per la determinazione delle proteine totali nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Pertanto, si raccomanda di confermare tali risultati con metodi basati su un principio analitico diverso, come il test della biurea, il metodo turbidimetrico o il metodo di legame del colorante, oppure di utilizzare tali metodi fin dall'inizio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Rischi generali dell'epilessia e dell'uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Le donne in età fertile, in particolare quelle che pianificano una gravidanza, e le donne incinte devono essere informate del rischio potenziale per il feto derivante sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico. Prima della gravidanza, è necessario riesaminare la necessità della terapia antiepilettica. Nelle donne trattate per l'epilessia, l'interruzione improvvisa dei farmaci antiepilettici è inaccettabile poiché può causare convulsioni e peggiorare significativamente le condizioni della madre e del bambino. Si preferisce la monoterapia, quando possibile, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei FAE utilizzati.

Il gabapentin attraversa la placenta umana.

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 1700 donne incinte che hanno assunto gabapentin nel primo trimestre non hanno dimostrato un rischio maggiore di malformazioni congenite gravi nei bambini esposti in utero al gabapentin rispetto ai bambini non esposti, né rispetto ai bambini esposti a pregabalin o lamotrigina o a entrambi. Analogamente, non è stato osservato un aumento del rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti in utero al gabapentin durante la gravidanza.

Esistono dati limitati su un rischio maggiore di basso peso alla nascita, parto pretermine, ma non di morte perinatale, ritardo della crescita intrauterina, basso punteggio Apgar al minuto 5 dopo la nascita e microcefalia nei bambini esposti in utero al gabapentin.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Il gabapentin può essere usato durante il primo trimestre di gravidanza se vi è una necessità clinica.

È stato riportato lo sviluppo di un sindrome da astinenza neonatale in neonati esposti in utero al gabapentin.

L'uso concomitante di gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sviluppare un sindrome da astinenza neonatale nei neonati. I neonati devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

Il gabapentin passa nel latte materno. Poiché l'effetto del farmaco sui lattanti non è stato studiato, la prescrizione di gabapentin alle donne che allattano deve essere fatta con cautela. L'uso di gabapentin in donne che allattano è giustificato solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il gabapentin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il gabapentin agisce sul SNC e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi simili. Questi effetti indesiderati, anche se di lieve o moderata entità, possono essere potenzialmente pericolosi per i pazienti durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, specialmente all'inizio della terapia e dopo l'aumento della dose.

Modalità e posologia.

Il medicinale è destinato all'assunzione per via orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo. La capsula deve essere ingerita intera e accompagnata con un'adeguata quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua).

In tutti i casi indicati, per l'inizio della terapia si deve seguire il regime di titolazione riportato nella tabella 1. Questo regime è raccomandato per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni. Il regime di titolazione per bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni è descritto più avanti in un apposito paragrafo.

Calcolo della dose durante l'aggiustamento iniziale della dose. Tabella 1
1° giorno	2° giorno	3° giorno
300 mg 1 volta al giorno	300 mg 2 volte al giorno	300 mg 3 volte al giorno

Sospensione di gabapentin

Si raccomanda di sospendere il gabapentin gradualmente per un periodo minimo di 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione.

Epilessia

Nell'epilessia è solitamente necessaria una terapia prolungata. Il dosaggio viene stabilito dal medico in base alla tollerabilità ed efficacia individuale.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

I dosaggi efficaci nell'epilessia vanno da 900 a 3600 mg/giorno. Il trattamento inizia con una titolazione del dosaggio del farmaco, come descritto nella tabella 1, oppure con una dose di 300 mg 3 volte al giorno nel primo giorno. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, il dosaggio può essere aumentato di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il periodo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno è di 2 settimane, di 3600 mg/giorno è di 3 settimane.

Negli studi clinici aperti a lungo termine, la dose di 4800 mg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. L'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore, per evitare interruzioni della terapia anticonvulsivante e prevenire l'insorgenza di crisi epilettiche.

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni

La dose iniziale del medicinale deve essere pari a 10-15 mg/kg/giorno. La dose efficace deve essere raggiunta mediante titolazione del farmaco entro circa 3 giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 25-35 mg/kg/giorno. La dose di 50 mg/kg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti negli studi clinici a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in parti uguali (3 volte al giorno); l'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare i livelli plasmatici di gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiepilettici, poiché non altera la concentrazione plasmatica del gabapentin né le concentrazioni degli altri farmaci antiepilettici nel siero.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

Il trattamento inizia con una titolazione della dose del farmaco, come descritto nella tabella 1; in alternativa, la dose iniziale di 900 mg/giorno deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, il dosaggio può essere aumentato di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino al massimo di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il periodo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno è di 2 settimane, di 3600 mg/giorno è di 3 settimane.

L'efficacia e la sicurezza del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico periferico (ad esempio, neuropatia diabetica dolorosa o nevralgia post-erpetica) non sono state studiate in studi clinici a lungo termine di durata superiore a 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento prolungato con gabapentin per dolore neuropatico (oltre i 5 mesi), il medico deve valutare lo stato clinico del paziente e determinare la necessità di un'ulteriore terapia prima di proseguire il trattamento.

Raccomandazioni relative alla prescrizione di gabapentin per tutte le indicazioni

Nei pazienti con stato generale compromesso o con determinati fattori di rischio, come basso peso corporeo o stato post-trapianto, la titolazione deve essere effettuata più lentamente, oppure si deve ridurre il passo incrementale della dose o allungare gli intervalli tra gli aumenti del dosaggio.

Uso nei pazienti anziani (65 anni e oltre)

Nei pazienti anziani talvolta è necessaria una scelta individuale del dosaggio a causa del possibile ridotto funzionamento renale (vedi tabella 2). Nei pazienti anziani si osserva più frequentemente sviluppo di sonnolenza, edemi periferici e debolezza.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti in emodialisi è necessaria una scelta individuale del dosaggio del farmaco (vedi tabella 2).

Dosaggi in caso di alterata funzionalità renale Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale di gabapentin* (mg/giorno)
> 80 (valori normali del clearance della creatinina)	900–3600
50–79	600–1800
30–49	300–900
15–29	150**–600
<15***	150**–300

* La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Ridurre le dosi nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <79 ml/min).

** Somministrare alla dose di 300 mg ogni due giorni.

*** Nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in base al valore del clearance della creatinina (ad esempio, i pazienti con clearance della creatinina di 7,5 ml/min devono ricevere metà della dose giornaliera rispetto ai pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Dosaggio per i pazienti sottoposti a emodialisi.

Per i pazienti anurici sottoposti a emodialisi e che non hanno mai ricevuto precedentemente gabapentin, la dose iniziale raccomandata è di 300–400 mg*, seguita da 200–300 mg* di gabapentin dopo ogni periodo di 4 ore di emodialisi. Nei giorni senza emodialisi, non assumere gabapentin.

La dose di mantenimento di gabapentin per i pazienti in emodialisi deve essere determinata in base alla tabella 2.

Oltre alla dose di mantenimento, ai pazienti in emodialisi si raccomanda l’assunzione di 200–300 mg* del farmaco dopo ogni periodo di 4 ore di emodialisi.

* Utilizzare formulazioni di gabapentin con dosaggi appropriati.

Pediatria.

Gabapentin è indicato nel trattamento dell’epilessia nei bambini: come terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 6 anni di età e come monoterapia nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Anche in caso di assunzione fino a 49 g/giorno, non sono stati osservati effetti tossici acuti pericolosi per la vita.

I sintomi da sovradosaggio comprendono vertigini, visione doppia, difficoltà del linguaggio, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e lieve diarrea. Tutti i pazienti sono guariti completamente con un trattamento di supporto. La ridotta assorbimento di gabapentin a dosi elevate può limitare l’assorbimento di altri farmaci e ridurre gli effetti tossici da sovradosaggio. Lo stato di sovradosaggio di gabapentin, specialmente in combinazione con altri depressori del SNC, può causare coma.

Trattamento: sintomatico. Sebbene gabapentin possa essere rimosso mediante emodialisi, ciò di solito non è necessario. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale, l’emodialisi può essere indicata.

Negli studi condotti su topi e ratti, non è stata possibile determinare una dose letale di gabapentin, nonostante l’utilizzo di dosi fino a 8000 mg/kg. I sintomi di tossicità acuta negli animali comprendevano atassia, difficoltà respiratorie, ptosi, riduzione dell’attività o, al contrario, aumento dell’eccitabilità.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi sull'epilessia (terapia aggiuntiva o monoterapia) e sul dolore neuropatico sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati (riportati in base alla loro frequenza): molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 - <1/10), non frequenti (> 1/1.000 - <1/100) e rari (> 1/10.000 - <1/1.000). Se la frequenza degli effetti indesiderati variava in diversi studi, nel rapporto sono stati inclusi i dati sulla frequenza più elevata.

Ulteriori effetti indesiderati osservati negli studi post-marketing sono stati inseriti nella categoria «frequenza non nota» (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

In ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Malattie infettive e parassitarie

Molto frequenti: infezione virale.

Frequenti: polmonite; infezione delle vie respiratorie¹; infezione delle vie urinarie; infezione, otite media.

Alterazioni del sistema ematopoietico e del sistema linfatico

Frequenti: leucopenia.

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Alterazioni del sistema immunitario

Non frequenti: reazioni allergiche (ad esempio orticaria).

Frequenza non nota: sindrome da ipersensibilità con manifestazioni cutanee e sistemiche, che può includere sintomi come febbre, eruzione cutanea, epatite, linfadenopatia, eosinofilia, ecc. (sindrome DRESS); anafilassi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: anoressia, aumento dell'appetito.

Non frequenti: iperglicemia (osservata più spesso nei pazienti con diabete mellito).

Rari: ipoglicemia (osservata più spesso nei pazienti con diabete mellito).

Frequenza non nota: iponatriemia.

Disturbi psichici

Frequenti: aggressività, confusione mentale, labilità emotiva, depressione, ansia, irrequietezza, disturbi del pensiero.

Non frequenti: agitazione.

Frequenza non nota: ideazione/condotta suicidaria, allucinazioni, dipendenza da farmaci.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequenti: sonnolenza, capogiri, atassia.

Frequenti: convulsioni¹, ipercinesi¹, disartria, amnesia, tremore, insonnia, cefalea, alterazioni della sensibilità (parestesia, ipoestesia), alterazioni della coordinazione, nistagmo, aumento, diminuzione o assenza di riflessi.

Non frequenti: ipocinesia, disturbi del pensiero.

Rari: perdita di coscienza.

Frequenza non nota: altri disturbi del movimento (inclusi coreoatetosi, discinesia, distonia).

Alterazioni dell'organo della vista

Frequenti: disturbi visivi, ad esempio ambliopia o diplopia.

Alterazioni dell'orecchio e del labirinto

Frequenti: vertigini.

Frequenza non nota: acufene.

Alterazioni cardiache

Non frequenti: sensazione di palpitazioni.

Alterazioni vascolari

Frequenti: aumento della pressione arteriosa, vasodilatazione.

Alterazioni dell'apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenti: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite.

Rari: depressione respiratoria.

Alterazioni del tubo digerente

Frequenti: vomito, nausea, alterazioni dello stato dei denti, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, secchezza della bocca o della gola, meteorismo.

Non frequenti: disfagia (difficoltà di deglutizione).

Frequenza non nota: pancreatite².

Alterazioni del fegato e delle vie biliari

Frequenza non nota: epatite, ittero.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: gonfiore del viso, porpora (descritta più spesso come ematomi dopo traumi), eruzioni cutanee, prurito, acne.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia con sintomi sistemici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), eritema multiforme, angioedema, alopecia.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari.

Frequenza non nota: rabdomiolisi, convulsioni miocloniche.

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, incontinenza urinaria.

Alterazioni del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria

Frequenti: impotenza.

Frequenza non nota: ipertrofia delle ghiandole mammarie, ginecomastia, disfunzione sessuale (inclusi alterazioni della libido, disturbi dell'eiaculazione, anorgasmia).

Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequenti: facile affaticabilità, febbre.

Frequenti: edema periferico, alterazione della deambulazione, debolezza, dolore, sensazione di disagio, sindrome simil-influenzale.

Non frequenti: edema generalizzato.

Frequenza non nota: reazioni da sospensione³, dolore toracico. Sono stati riportati casi di esito fatale improvviso, tuttavia non è stato stabilito un chiaro legame con l'assunzione di gabapentin.

Dati di laboratorio e strumentali

Frequenti: riduzione del numero di leucociti, aumento del peso corporeo.

Non frequenti: aumento degli indici di funzionalità epatica (AST, ALT) e della bilirubina.

Frequenza non nota: aumento del livello di creatinchinasi⁴.

Lesioni e avvelenamenti

Frequenti: lesioni accidentali, fratture, graffi.

Non frequenti: cadute.

¹ I casi di infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchiti sono stati descritti soltanto negli studi clinici condotti su bambini. Inoltre, negli studi su bambini sono stati osservati frequentemente comportamento aggressivo e ipercinesi.

² Sono stati riportati casi di pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin. Il legame con gabapentin non è stato stabilito (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

³ Dopo la sospensione sia di un trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenzione. Tali sintomi possono manifestarsi poco dopo l'interruzione del trattamento, di solito entro 48 ore. I sintomi più comunemente riportati sono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione eccessiva, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, capogiri e malessere generale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'insorgenza di sintomi da astinenzione dopo la sospensione del gabapentin può indicare una dipendenza da farmaco (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di ciò all'inizio del trattamento. Se è necessario interrompere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

⁴ In pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, sono stati registrati casi di miopatia con aumento del livello di creatinchinasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 capsule in blister. 1, 3 o 10 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede legale.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l'uso medico del medicinale

Neurontin®

(NUROPENTINE®)

Composizione:

principio attivo: gabapentin;

1 capsula dura contiene 300 mg di gabapentin;

sostanze ausiliarie: mannitolo (E 421), amido di mais, magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro; capsula rigida in gelatina: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di dimensione 1 con corpo bianco e cappuccio rosso, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gabapentin – 1-(amminometil)-cicloesanoacido acetico – è un analogo ciclico dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA), in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. L'attività anticonvulsivante del gabapentin è stata dimostrata in numerosi modelli sperimentali di crisi epilettiche. Il meccanismo d'azione antiepilettico del gabapentin non è noto al momento. Nonostante la struttura chimica simile a quella del GABA, il gabapentin non è un mimetico del GABA, poiché non si lega né ai recettori GABAA né ai recettori GABAB, non inibisce il riassorbimento del GABA né la sua degradazione mediata dalla transaminasi del GABA. Non interagisce con i canali del sodio dipendenti dal potenziale, con i recettori benzodiazepinici, con i siti di legame dei neurotrasmettitori eccitatori, né influenza i recettori catecolaminergici, colinergici o oppioidi. Pertanto, il gabapentin ha un meccanismo d'azione completamente nuovo, legandosi a specifici siti altamente selettivi nel sistema nervoso centrale (SNC), di natura proteica, localizzati principalmente nella neocorteccia e privi di affinità con altri farmaci antiepilettici.

Il gabapentin è altresì efficace nel controllo del dolore neuropatico.

Farmacocinetica.

L'assorbimento è rapido. La biodisponibilità è di circa il 60%. La biodisponibilità non è proporzionale alla dose: all'aumentare della dose, la biodisponibilità diminuisce, risultando del 60% con una dose di 300 mg e del 30% con una dose di 1600 mg. Il cibo non influenza la farmacocinetica del gabapentin. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima è di 2–3 ore. La concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno è proporzionale alla dose. La farmacocinetica non cambia con l'assunzione ripetuta. Il farmaco attraversa la barriera emato-encefalica: nei pazienti con epilessia, la concentrazione di gabapentin nel liquido cerebrospinale corrisponde a circa il 20% della corrispondente concentrazione plasmatica di equilibrio. Viene escreto nel latte materno. Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione è di 57,7 litri. Il gabapentin è praticamente privo di metabolismo epatico. Non induce gli enzimi epatici ossidativi. Viene escreto inalterato dai reni. Il tempo di dimezzamento non dipende dalla dose ed è mediamente di 5–7 ore nei pazienti con normale funzionalità renale. Nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzione renale, la velocità di eliminazione diminuisce in modo direttamente proporzionale al valore del clearance della creatinina. Viene rimosso dal sangue mediante emodialisi. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale e in quelli sottoposti ad emodialisi.

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata valutata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Nel complesso, calcolando la dose per chilogrammo di peso corporeo (mg/kg), le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età superiore a 5 anni non differiscono da quelle osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Gabapentin viene utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Gabapentin viene utilizzato come monoterapia nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Dolore neuropatico.

Gabapentin è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, ad esempio dolore da neuropatia diabetica dolorosa e nevralgia post-erpetica, negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Depressori del SNC (inclusi gli oppioidi)

Sono disponibili dati provenienti da diverse fonti (segnalazioni spontanee e letteratura scientifica) riguardo a casi di depressione respiratoria, sedazione e decesso in seguito all'assunzione concomitante di gabapentin con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi. Si è osservato che tali complicazioni si verificano prevalentemente quando gabapentin viene somministrato contemporaneamente a oppioidi in pazienti già compromessi, nonché in pazienti anziani o con gravi malattie respiratorie concomitanti, in pazienti sottoposti a politerapia (polifarmacia) o con abuso di sostanze psicoattive.

Morfina

Durante studi clinici, l'assunzione concomitante di gabapentin e morfina ha determinato un aumento dell'AUC di gabapentin pari al 44%. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono questi farmaci, al fine di rilevare tempestivamente segni di depressione del SNC, in particolare sonnolenza, effetto sedativo e depressione respiratoria. In caso di comparsa di tali sintomi, la dose di gabapentin o morfina deve essere adeguatamente ridotta.

Farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, acido valproico, carbamazepina)

Non sono state osservate interazioni tra questi farmaci e gabapentin.

La farmacocinetica della concentrazione plasmatica stabile di gabapentin è simile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia che assumono questi farmaci antiepilettici.

Contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo
L'assunzione concomitante con gabapentin non influenza la farmacocinetica di questi farmaci.

Farmaci antiacidi contenenti alluminio e magnesio
L'assunzione concomitante di questi farmaci con gabapentin determina una riduzione della biodisponibilità di gabapentin del 24%. Gabapentin deve essere assunto non prima di 2 ore dopo l'assunzione dell'antiacido.

Probenecid
Non influenza l'escrezione renale di gabapentin.

Cimetidina
L'assunzione concomitante di questo farmaco con gabapentin determina una riduzione trascurabile dell'escrezione renale di gabapentin, che non è clinicamente rilevante.

Caratteristiche particolari di impiego

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), compresi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti letali, in seguito a trattamento con gabapentina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano queste reazioni, la gabapentina deve essere immediatamente sospesa e si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSJ, NET o DRESS durante il trattamento con gabapentina, il trattamento con gabapentina non deve mai essere ripreso.

Anafilassi

La gabapentina può causare anafilassi. Sono stati descritti casi di anafilassi caratterizzati da difficoltà respiratorie, edemi (di labbra, gola e lingua), ipotensione e che hanno richiesto assistenza medica urgente. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di qualsiasi segno di anafilassi, devono interrompere immediatamente l’assunzione di gabapentina e rivolgersi immediatamente a un medico.

Pensieri e comportamenti suicidi

Pensieri e comportamenti suicidi sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica dei risultati di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi, il cui meccanismo non è noto. Nel periodo post-marketing, in pazienti che assumevano gabapentina, sono stati segnalati casi di pensieri/comportamenti suicidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di informare i pazienti (e chi si prende cura di loro) di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. È necessario monitorare attentamente la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi nei pazienti in trattamento con gabapentina e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato. Si deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con gabapentina in caso di pensieri o comportamenti suicidi.

Pancreatite acuta

In caso di comparsa di sintomi di pancreatite durante il trattamento con gabapentina, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta.

Convulsioni

Nonostante non vi siano evidenze di ripresa delle crisi convulsive dopo l’interruzione della gabapentina, l’interruzione improvvisa di farmaci anticonvulsivanti in pazienti con epilessia può favorire lo sviluppo di uno stato epilettico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti l’uso di gabapentina può causare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi convulsive.

I tentativi di interrompere l’assunzione di farmaci antiepilettici concomitanti per passare a una monoterapia con gabapentina in pazienti che assumevano più farmaci antiepilettici sono stati raramente coronati da successo.

La gabapentina non è considerata efficace nel trattamento delle crisi primariamente generalizzate, come gli assenze, e può aumentare l’intensità di tali crisi in alcuni pazienti. Per tale motivo, la gabapentina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze.

Il trattamento con gabapentina è stato associato a capogiri e sonnolenza, che potenzialmente possono aumentare il rischio di incidenti (cadute). Sono state inoltre segnalate perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela finché non sarà nota la loro risposta individuale alla gabapentina.

Uso concomitante con oppioidi e altri depressori del SNC

Nei pazienti che assumono gabapentina concomitantemente con depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, è necessario un monitoraggio attento per rilevare precocemente segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. L’uso concomitante di morfina e gabapentina può determinare un aumento della concentrazione di gabapentina. La dose di gabapentina o di depressori del SNC, inclusi gli oppioidi, deve essere ridotta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda di prescrivere gabapentina con cautela in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. In uno studio osservazionale di tipo caso-controllo condotto su pazienti in trattamento con oppioidi, l’uso concomitante di gabapentina è stato associato a un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto all’uso di soli oppioidi (rapporto di odds aggiustato (aOR) 1,49 [95% IC, 1,18–1,88, p<0,001]).

Depressione della funzione respiratoria

Il trattamento con gabapentina è associato a grave depressione della funzione respiratoria. Nei pazienti con disturbi respiratori, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, in caso di assunzione concomitante di farmaci depressori del SNC e negli anziani, il rischio di questa grave reazione avversa è aumentato. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Non sono stati condotti studi sistematici sull’uso di gabapentina nei pazienti di età superiore a 65 anni. In uno studio in doppio cieco che includeva pazienti con dolore neuropatico, nei pazienti di età superiore a 65 anni si sono verificate più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza rispetto ai pazienti più giovani. A parte questi dati, gli studi clinici in questa fascia di età non hanno evidenziato differenze nel profilo degli eventi avversi rispetto alla popolazione più giovane.

Bambini

A causa della mancanza di dati sull’impatto della terapia a lungo termine (oltre 36 settimane) con gabapentina sull’apprendimento, sulle capacità intellettive e sullo sviluppo dei bambini, si deve attentamente valutare il rapporto tra i benefici della terapia prolungata e i potenziali rischi.

Uso improprio, abuso e dipendenza

La gabapentina può causare dipendenza da farmaci, che può svilupparsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio aumentato di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentina e pertanto devono ricevere il farmaco con cautela. Prima della prescrizione di gabapentina, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con gabapentina devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti orientati alla ricerca di farmaci.

Sintomi da astinenza

Sono stati osservati sintomi da astinenza dopo l’interruzione sia della terapia a breve che a lungo termine con gabapentina. I sintomi da astinenza possono manifestarsi poco dopo l’interruzione del trattamento, di solito entro 48 ore. I sintomi più frequentemente riportati includono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione aumentata, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, vertigini e malessere generale. La possibile comparsa di sintomi da astinenza dopo l’interruzione della gabapentina può indicare una dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all’inizio del trattamento. Se è necessario interrompere la gabapentina, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Test di laboratorio

Nei test semiquantitativi per la determinazione delle proteine totali nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Pertanto, si raccomanda di confermare tali risultati con metodi basati su un principio analitico diverso, come il test della biuretta, il metodo turbidimetrico o il metodo di legame del colorante, oppure di utilizzare inizialmente questi metodi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Rischi generali dell’epilessia e dell’uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Le donne in età fertile, in particolare quelle che pianificano una gravidanza, e le donne in stato di gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto derivante sia dalle convulsioni che dal trattamento con farmaci antiepilettici. Prima di pianificare una gravidanza, è necessario rivedere nuovamente la necessità di una terapia antiepilettica. Nelle donne trattate per l’epilessia, l’interruzione brusca dei farmaci antiepilettici è inaccettabile poiché può causare convulsioni e peggiorare significativamente lo stato della madre e del bambino. Si deve preferire la monoterapia, quando possibile, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei FAE utilizzati.

Rischi associati al trattamento con gabapentina

La gabapentina attraversa la placenta umana.

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 1700 donne in gravidanza che hanno assunto gabapentina nel primo trimestre non hanno dimostrato un rischio maggiore di malformazioni congenite gravi nei bambini esposti in utero alla gabapentina rispetto ai bambini non esposti, né rispetto ai bambini esposti a pregabalina, lamotrigina o a entrambi. Analogamente, non è stato osservato un aumento del rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla gabapentina durante la gravidanza.

Esistono dati limitati che indicano un rischio aumentato di basso peso alla nascita, parto pretermine, ma non di morte perinatale, ritardo della crescita intrauterina, basso punteggio alla scala di Apgar al minuto 5 dopo la nascita e microcefalia nei bambini esposti in utero alla gabapentina.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

La gabapentina può essere utilizzata durante il primo trimestre di gravidanza se vi è una necessità clinica.

È stato segnalato lo sviluppo di un sindrome da astinenza neonatale in neonati esposti in utero alla gabapentina.

L’uso concomitante di gabapentina e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sviluppo di un sindrome da astinenza neonatale nei neonati. I neonati devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

La gabapentina passa nel latte materno. Poiché l’effetto del farmaco sui lattanti non è stato studiato, la prescrizione di gabapentina alle donne che allattano deve essere effettuata con cautela. L’uso di gabapentina in donne che allattano è giustificato solo se il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

La gabapentina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La gabapentina agisce sul SNC e può causare sonnolenza, vertigini o altri sintomi simili. Questi effetti indesiderati, anche di grado lieve o moderato, possono essere potenzialmente pericolosi per i pazienti durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, specialmente all’inizio della terapia e dopo un aumento della dose.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale.

Gabapentin può essere assunto insieme ai pasti o separatamente. La capsula deve essere deglutita intera e accompagnata da una sufficiente quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua).

Per tutte le indicazioni, all'inizio della terapia si deve seguire lo schema di titolazione riportato nella tabella 1. Questo schema è raccomandato per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni. Lo schema di titolazione posologica per bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni è descritto più avanti in un paragrafo specifico.

Calcolo della dose durante l'aggiustamento iniziale del dosaggio. Tabella 1
1° giorno	2° giorno	3° giorno
300 mg 1 volta al giorno	300 mg 2 volte al giorno	300 mg 3 volte al giorno

Sospensione di gabapentin

Si raccomanda di sospendere il gabapentin gradualmente per un periodo minimo di 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione.

Epilessia

Nell'epilessia di norma è necessaria una terapia prolungata. Il dosaggio viene determinato dal medico in base alla tollerabilità ed efficacia individuale.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

I dosaggi efficaci nell'epilessia vanno da 900 a 3600 mg/giorno. Il trattamento inizia con una titolazione del dosaggio del farmaco, come descritto nella tabella 1, oppure con una dose di 300 mg 3 volte al giorno nel primo giorno. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere una dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno di 2 settimane e di 3600 mg/giorno di 3 settimane.

Negli studi clinici aperti a lungo termine, la dose di 4800 mg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. L'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore, per evitare interruzioni della terapia anticonvulsivante e prevenire l'insorgenza di crisi epilettiche.

Bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni

La dose iniziale del medicinale deve essere pari a 10-15 mg/kg/giorno. La dose efficace deve essere raggiunta mediante titolazione del farmaco entro circa 3 giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 25-35 mg/kg/giorno. La dose di 50 mg/kg/giorno è stata ben tollerata dai pazienti negli studi clinici a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in parti uguali (3 somministrazioni al giorno); l'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare i livelli sierici di gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiepilettici, poiché non altera la concentrazione plasmatica del gabapentin né le concentrazioni sieriche di altri farmaci antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

Il trattamento inizia con la titolazione della dose del farmaco, come descritto nella tabella 1; in alternativa, la dose iniziale di 900 mg/giorno deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/giorno ogni 2-3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/giorno. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere una dose di 1800 mg/giorno è di 1 settimana, di 2400 mg/giorno di 2 settimane e di 3600 mg/giorno di 3 settimane.

L'efficacia e la sicurezza del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico periferico (ad esempio, neuropatia diabetica dolorosa o nevralgia post-erpetica) non sono state studiate negli studi clinici a lungo termine di durata superiore a 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento prolungato con gabapentin per dolore neuropatico (oltre i 5 mesi), il medico deve valutare lo stato clinico del paziente e determinare la necessità di un'ulteriore terapia prima di proseguire il trattamento.

Raccomandazioni relative alla prescrizione di gabapentin per tutte le indicazioni

Nei pazienti con stato generale compromesso o con specifici fattori di rischio sfavorevoli, come basso peso corporeo o stato successivo a trapianto, la titolazione deve essere effettuata più lentamente o deve essere ridotto il passo incrementale della dose, oppure devono essere allungati gli intervalli tra gli aumenti di dose.

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Nei pazienti anziani talvolta è necessario un aggiustamento individuale della dose a causa della possibile riduzione della funzionalità renale (vedere tabella 2). Nei pazienti anziani si osservano più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti in emodialisi è necessario un aggiustamento individuale della dose del farmaco (vedere tabella 2).

Dosaggi in caso di compromissione della funzione renale Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale di gabapentin* (mg/giorno)
> 80 (valori normali del clearance della creatinina)	900–3600
50–79	600–1800
30–49	300–900
15–29	150**–600
<15***	150**–300

* La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Dosi ridotte devono essere utilizzate nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <79 ml/min).

** Somministrare alla dose di 300 mg ogni due giorni.

*** Nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in base al valore del clearance della creatinina (ad esempio, i pazienti con clearance della creatinina di 7,5 ml/min devono ricevere metà della dose giornaliera rispetto ai pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Dosaggio per i pazienti sottoposti a emodialisi.

Per i pazienti anurici in emodialisi che non hanno mai ricevuto precedentemente gabapentin, la dose iniziale raccomandata deve essere di 300–400 mg*, seguita da 200–300 mg* di gabapentin dopo ogni ciclo di 4 ore di emodialisi. Nei giorni senza emodialisi, il gabapentin non deve essere assunto.

La dose di mantenimento di gabapentin per i pazienti in emodialisi deve essere determinata in base alla tabella 2.

Oltre alla dose di mantenimento, ai pazienti in emodialisi si raccomanda l’assunzione di 200–300 mg* del farmaco dopo ogni ciclo di 4 ore di emodialisi.

* Utilizzare formulazioni di gabapentin con dosaggio appropriato.

Bambini.

Il gabapentin è indicato per il trattamento dell’epilessia nei bambini: come terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 6 anni di età e come monoterapia nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Anche in caso di assunzione del farmaco fino a 49 g/giorno, non sono stati osservati effetti tossici acuti pericolosi per la vita.

I sintomi da sovradosaggio comprendevano vertigini, visione doppia, parlato impastato, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e lieve diarrea. Tutti i pazienti sono guariti completamente con terapia di supporto. La ridotta assorbimento del gabapentin a dosi elevate può limitare l’assorbimento di altri farmaci e ridurre gli effetti tossici da sovradosaggio. Il sovradosaggio di gabapentin, specialmente in combinazione con altri depressori del SNC, può portare al coma.

Trattamento: sintomatico. Sebbene il gabapentin possa essere rimosso mediante emodialisi, ciò di solito non è necessario. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale, l’emodialisi può essere indicata.

Negli studi su topi e ratti non è stata determinata una dose letale di gabapentin, nonostante l’uso di dosi fino a 8000 mg/kg. I sintomi di tossicità acuta negli animali comprendevano atassia, difficoltà respiratorie, ptosi, riduzione dell’attività o, al contrario, aumento dell’eccitabilità.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi sull’epilessia (terapia aggiuntiva o monoterapia) e sul dolore neuropatico sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati (riportati in base alla frequenza): molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 - <1/10), non frequenti (> 1/1000 - <1/100) e rari (> 1/10.000 - <1/1.000). Se la frequenza degli effetti indesiderati variava tra diversi studi, nel rapporto sono stati inclusi i dati con la frequenza più elevata.

Ulteriori effetti indesiderati registrati negli studi post-marketing sono stati inseriti nella categoria «frequenza non nota» (impossibile stimare sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Malattie infettive e parassitarie

Molto frequenti: infezione virale.

Frequenti: polmonite; infezione respiratoria¹; infezione delle vie urinarie; infezione, otite media.

Alterazioni del sistema emopoietico e linfatico

Frequenti: leucopenia.

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Alterazioni del sistema immunitario

Non frequenti: reazioni allergiche (ad esempio orticaria).

Frequenza non nota: sindrome da ipersensibilità con manifestazioni cutanee e sistemiche, che può includere sintomi come febbre, eruzioni cutanee, epatite, linfadenopatia, eosinofilia, ecc. (sindrome DRESS); anafilassi (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: anoressia, aumento dell’appetito.

Non frequenti: iperglicemia (osservata più spesso nei pazienti con diabete mellito).

Rari: ipoglicemia (osservata più spesso nei pazienti con diabete mellito).

Frequenza non nota: iponatriemia.

Disturbi psichici

Frequenti: aggressività, confusione mentale, labilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, disturbi del pensiero.

Non frequenti: agitazione.

Frequenza non nota: ideazione suicidaria/comportamento suicidario, allucinazioni, dipendenza da farmaci.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequenti: sonnolenza, capogiri, atassia.

Frequenti: convulsioni¹, ipercinesi¹, disartria, amnesia, tremore, insonnia, cefalea, alterazioni della sensibilità (parestesia, ipoestesia), alterazioni della coordinazione, nistagmo, aumento, diminuzione o assenza di riflessi.

Non frequenti: ipocinesia, disturbi del pensiero.

Rari: perdita di coscienza.

Frequenza non nota: altri disturbi del movimento (ad esempio coreoatetosi, discinesia, distonia).

Alterazioni dell’organo della vista

Frequenti: disturbi visivi, ad esempio ambliopia o diplopia.

Alterazioni dell’orecchio e dell’orecchio interno

Frequenti: vertigini.

Frequenza non nota: acufene.

Alterazioni del cuore

Non frequenti: palpitazioni.

Alterazioni vascolari

Frequenti: aumento della pressione arteriosa, vasodilatazione.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenti: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite.

Rari: depressione respiratoria.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Frequenti: vomito, nausea, alterazioni dello stato dei denti, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, secchezza della bocca o della gola, meteorismo.

Non frequenti: disfagia (difficoltà di deglutizione).

Frequenza non nota: pancreatite².

Alterazioni del fegato e delle vie biliari

Frequenza non nota: epatite, ittero.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: gonfiore del viso, porpora (descritta più spesso come ematomi dopo traumi), eruzioni cutanee, prurito, acne.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia con sintomi sistemici (vedi sezione «Avvertenze speciali»), eritema multiforme, angioedema, alopecia.

Alterazioni del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari.

Frequenza non nota: rabdomiolisi, convulsioni miocloniche.

Alterazioni dei reni e delle vie urinarie

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, incontinenza urinaria.

Alterazioni del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria

Frequenti: impotenza.

Frequenza non nota: ipertrofia delle ghiandole mammarie, ginecomastia, disfunzione sessuale (inclusi alterazioni del libido, disturbi dell’eiaculazione, anorgasmia).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Molto frequenti: affaticamento, febbre.

Frequenti: edema periferico, alterazione della deambulazione, debolezza, dolore, sensazione di disagio, sindrome simil-influenzale.

Non frequenti: edema generalizzato.

Frequenza non nota: reazioni da sospensione³, dolore toracico. Sono stati descritti casi di esito fatale improvviso, tuttavia non è stato stabilito un chiaro legame con l’assunzione di gabapentin.

Dati di laboratorio e strumentali

Frequenti: diminuzione del numero di leucociti, aumento del peso corporeo.

Non frequenti: aumento dei parametri di funzionalità epatica (AST, ALT) e della bilirubina.

Frequenza non nota: aumento del livello della creatinchinasi⁴.

Lesioni e avvelenamenti

Frequenti: lesioni accidentali, fratture, graffi.

Non frequenti: cadute.

¹ I casi di infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati descritti solo negli studi clinici condotti su bambini. Inoltre, negli studi su bambini sono stati osservati con una certa frequenza comportamento aggressivo e ipercinesi.

² Sono stati descritti casi di pancreatite acuta in seguito a trattamento con gabapentin. Il legame con gabapentin non è stato stabilito (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

³ Sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l’interruzione sia di un trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin. I sintomi da sospensione possono manifestarsi poco dopo l’interruzione della terapia, di solito entro 48 ore. I sintomi più comunemente riportati sono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione eccessiva, tremore, cefalea, depressione, sensazione insolita, capogiri e malessere generale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). L’insorgenza di sintomi da sospensione dopo l’interruzione del gabapentin può indicare dipendenza da farmaci (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all’inizio del trattamento. Se è necessario sospendere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

⁴ In pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi sono stati registrati casi di miopatia associati ad aumento del livello della creatinchinasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister. 1, 3 o 10 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.