Neospastil®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO NEOSPASTIL® (NEOSPASTIL)

Composizione:

Principi attivi: ketorolac tromethamine, pitofenone hydrochloride, fenpiverinium bromide;

1 compressa contiene: ketorolac tromethamine 10 mg, pitofenone hydrochloride 10 mg, fenpiverinium bromide 0,1 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, crospovidone, magnesio stearato, Opadry II 85F rosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con un film di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Spasmolitici in associazione con analgesici.

Codice ATC A03D A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Chetorolacum trometamolum è un analgesico non narcotico. È un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che esercita una marcata attività analgesica e antinfiammatoria, nonché una debole attività antipiretica. Lo chetorolacum trometamolum inibisce la sintesi delle prostaglandine ed è considerato un analgesico ad azione periferica. Non ha effetti noti sui recettori oppioidi. Negli studi clinici controllati, dopo l’applicazione di chetorolacum trometamolum non sono stati osservati fenomeni indicativi di depressione respiratoria. Lo chetorolacum trometamolum non provoca restringimento della pupilla.

Fenpiverinium esercita un’azione ganglioplegica e parasimpaticolitica moderata, riducendo il tono e la motilità della muscolatura liscia dello stomaco, dell’intestino, delle vie biliari e urinarie.

Pitofenonum esercita un’azione papaverina-simile sulla muscolatura liscia vascolare e non vascolare, con un carattere spasmolitico pronunciato.

Studi clinici

È stato condotto uno studio clinico di riferimento, prospettico, multicentrico, randomizzato, comparativo di Fase II/III con gruppi paralleli, KPF07-T, per il medicinale Neospastil®. L’obiettivo dello studio era valutare l’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale Neospastil® in confronto al medicinale Ketanov in pazienti con sindrome dolorosa dopo interventi chirurgici addominali e pelvici. Nello studio sono stati randomizzati 424 pazienti. Il medicinale in studio veniva somministrato per via orale quando, tra l’altro, il livello del dolore in movimento era pari a 4–6 punti su una scala numerica rating (SNR) a 11 punti oppure 7 punti, purché a riposo il dolore non superasse i 6 punti sulla SNR a 11 punti. Il medicinale veniva somministrato con un dosaggio di 1 compressa 4 volte al giorno per 24 ore, passando poi alla somministrazione su richiesta dal giorno successivo. La durata totale del trattamento in studio nello studio KPF07-T non superava i 5 giorni.

È stata dimostrata una maggiore efficacia del medicinale Neospastil®, compresse rivestite con film, rispetto al medicinale Ketanov, compresse rivestite, sia rispetto al parametro primario di efficacia (endpoint primario) che ai parametri secondari di efficacia (endpoint secondari), in particolare:

• La percentuale di soggetti dello studio che hanno raggiunto una risposta al trattamento entro le prime 24 ore di somministrazione orale del medicinale nel gruppo principale (Neospastil®) è stata del 76,6%, contro il 38,6% nel gruppo di controllo (Ketanov) (p < 0,001).
• La mediana dell’area sotto la curva dell’intensità del dolore a riposo su scala numerica rating (SNR) a 11 punti nei diversi intervalli temporali entro 24 ore dalla prima somministrazione orale del medicinale è risultata statisticamente significativamente inferiore nel gruppo principale (Neospastil®), pari a 46,0, rispetto al gruppo di controllo (Ketanov), pari a 53,75 (p < 0,001). Durante il movimento, questo valore è stato rispettivamente di 60,38 e 70,75 (p < 0,001).
• La mediana della somma delle differenze dell’intensità del dolore a riposo rispetto al livello iniziale nelle prime 6 ore dopo la somministrazione orale del medicinale è risultata statisticamente significativamente inferiore nel gruppo principale (Neospastil®), pari a -12,0, rispetto al gruppo di controllo (Ketanov), pari a -9,5 (p < 0,001). Durante il movimento, questo valore è stato rispettivamente di -14,0 e -12,0 (p < 0,001).
• La percentuale di soggetti dello studio che hanno raggiunto una risposta al trattamento in base alla valutazione globale del paziente sul controllo del dolore (valutando l’efficacia come «ottimo» o «molto buono» e senza aver assunto un altro analgesico) entro le prime 24 ore di somministrazione orale del medicinale è stata del 76,6% nel gruppo principale (Neospastil®) e del 17,1% nel gruppo di controllo (Ketanov) (p < 0,001).
• La percentuale di soggetti dello studio che hanno raggiunto una risposta al trattamento in base alla valutazione globale del paziente sul controllo del dolore (valutando l’efficacia come «ottimo» o «molto buono» e senza aver assunto un altro analgesico) nei successivi 3 giorni di somministrazione orale del medicinale è stata del 79,3% nel gruppo principale (Neospastil®) e del 16,0% nel gruppo di controllo (Ketanov) (p < 0,001).

Farmacocinetica

Neospastil®

In volontari sani, dopo somministrazione orale singola di Neospastil®, le concentrazioni massime di chetorolacum e pitofenonum sono state raggiunte entro 0,50 ore, mentre per fenpiverinium entro 4,00 ore (mediana).

Cmax e AUC0–t in volontari sani dopo assunzione singola orale di Neospastil®, compresse rivestite con film, a digiuno (media ± DS)

In volontari sani, dopo somministrazione orale singola del medicinale Neospastil®®, il tempo di emivita del chetorolaco, del pito fenone e della fenpiverina è stato (media ± deviazione standard) rispettivamente di 5,98 ± 0,92 ore, 3,75 ± 1,90 ore e 11,34 ± 4,91 ore.

Il chetorolac trometamolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale, con una concentrazione plasmatica massima di 0,87 mg/kg raggiunta dopo 45 minuti dall’assunzione di una dose singola da 10 mg. In volontari sani, il tempo di emivita terminale nel plasma è di 4–6 ore (in media 5,4 ore). In soggetti anziani (età media di 72 anni) è di 6,2 ore. Oltre il 99% del chetorolaco nel plasma è legato alle proteine. Il chetorolaco penetra scarsamente nella barriera ematoencefalica. Piccole quantità possono essere rilevate nel latte materno. Nell’organismo di soggetti sani, meno del 50% della dose somministrata viene metabolizzato. I metaboliti principali sono il coniugato glucuronide e il 4-idrossi-chetorolaco, entrambi farmacologicamente inattivi. Nell’uomo, dopo somministrazione singola o ripetuta, la farmacocinetica del chetorolaco è lineare. Le concentrazioni plasmatiche di regime si raggiungono entro 1 giorno con una somministrazione di 4 volte al giorno. Non si osservano variazioni con l’uso prolungato. Il tempo di emivita plasmatico aumenta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani. Dopo somministrazione endovenosa singola, il volume di distribuzione è di 0,25 l/kg, il tempo di emivita è di 5 ore e la clearance è di 0,55 ml/min/kg. La principale via di eliminazione del chetorolaco e dei suoi metaboliti (coniugati e metaboliti idrossi-β) è urinaria (90%), mentre il resto viene escreto con le feci. L’alimentazione ricca di grassi e di difficile digeribilità riduce la velocità di assorbimento, ma non l’entità, mentre gli antiacidi non influenzano l’assorbimento del chetorolaco.

Il pito fenone e la fenpiverina vengono metabolizzati principalmente nel fegato attraverso ossidazione; circa il 90% della sostanza viene escreta sotto forma di metaboliti nelle urine e circa il 10% con le feci come composto inalterato. I dati disponibili indicano che il tempo di emivita plasmatico di queste sostanze è di circa 10 ore. Singoli componenti vengono escreti nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico a breve termine del dolore di intensità moderata:

• in caso di spasmi della muscolatura liscia degli organi interni: colica renale, spasmi della vescica urinaria e delle vie urinarie, dismenorrea, colica epatica, spasmi gastrici e intestinali, discinesia spastica delle vie biliari;
  • dopo interventi chirurgici e procedure diagnostiche sugli organi viscerali dell’addome e del bacino.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al chetorolac, al fenpiverinio, al pitofenone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi;
• asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS (a causa della possibile insorgenza di gravi reazioni anafilattiche);
• asma bronchiale in anamnesi;
• sindrome completa o parziale di polipi nasali, angioedema o broncospasmo;
• utilizzo come analgesico prima e durante interventi chirurgici, in interventi sui vasi coronarici;
• somministrazione a pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o di arresto incompleto dell’emorragia;
• insufficienza cardiaca grave;
• insufficienza epatica grave;
• insufficienza renale moderata/grave (concentrazione di creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l);
• sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, inclusi disturbi della coagulazione, alto rischio di emorragia;
• terapia concomitante con acido acetilsalicilico o FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), pentossifillina, probenecid o sali di litio, anticoagulanti, inclusi warfarin o eparina a basse dosi (2500–5000 unità ogni 12 ore);
• ipovolemia, disidratazione con rischio di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume liquido;
• gravidanza, travaglio e parto;
• periodo di allattamento;
• adenoma prostatico di II e III grado;
• atonia della vescica biliare e urinaria;
• tachiaritmia;
• stato collassoide;
• glaucoma ad angolo chiuso;
• ostruzione del tratto gastrointestinale e megacolon.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’interazione di Neospastil® con altri medicinali è determinata dal contenuto di chetorolac trometamolo.

Il chetorolac si lega in misura notevole alle proteine plasmatiche (in media al 99,2%). Il chetorolac non altera la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione degli enzimi.

Il chetorolac trometamolo non influenza il legame del digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro hanno mostrato che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml) il legame del chetorolac diminuiva da circa il 99,2% al 97,5%, indicando un potenziale raddoppio dei livelli di chetorolac non legato nel plasma. Digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide alle concentrazioni terapeutiche non alterano il legame del chetorolac trometamolo alle proteine plasmatiche.

Poiché il chetorolac è un farmaco ad azione potente e la sua concentrazione plasmatica è bassa, è improbabile che possa spostare significativamente altri medicinali dai loro legami con le proteine plasmatiche.

Medicinali che non devono essere utilizzati contemporaneamente al medicinale Neospastil®

Acido acetilsalicilico e altri FANS. Il chetorolac non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, specialmente a pazienti che assumono acido acetilsalicilico, a causa del rischio di gravi reazioni avverse.

Il chetorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza degli effetti prolungati dell’acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica si normalizza entro 24–48 ore dall’interruzione del chetorolac.

Anticoagulanti. La somministrazione concomitante con anticoagulanti può aumentare il rischio di emorragia. L’uso concomitante con anticoagulanti (come warfarin) è controindicato.

Litio. È controindicato l’uso concomitante di FANS e medicinali contenenti litio.

Probenecid. L’assunzione contemporanea di chetorolac trometamolo e probenecid determina una riduzione della clearance del chetorolac, un significativo aumento dei suoi livelli plasmatici e un prolungamento della sua emivita. Pertanto, l’uso concomitante di chetorolac trometamolo e probenecid è controindicato.

Mifepristone. Non si devono assumere FANS entro 8–12 giorni dall’assunzione di mifepristone, poiché possono ridurre l’efficacia di quest’ultimo.

Pentossifillina. L’uso concomitante di chetorolac trometamolo e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Medicinali che devono essere utilizzati con cautela in associazione al medicinale Neospastil®

Corticosteroidi. Come per tutti i FANS, i corticosteroidi devono essere somministrati con cautela in associazione, a causa del rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Esiste un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale con l’uso concomitante di SSRI e FANS. Si raccomanda cautela nell’associazione.

Metotrexato. Poiché i FANS possono ridurre la clearance del metotrexato, è possibile un aumento della sua tossicità.

Diuretici. In alcuni pazienti, il chetorolac può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Durante la terapia concomitante con FANS, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per rilevare segni di insufficienza renale e per verificare l’efficacia dei diuretici.

Farmaci antiipertensivi. L’effetto di questi medicinali può essere ridotto con l’uso concomitante di chetorolac. Il chetorolac e altri FANS possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei beta-bloccanti, degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, aumentando inoltre il rischio di alterazioni della funzione renale; ciò riguarda in particolare i pazienti con volume ematico ridotto o i pazienti anziani. Pertanto, questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere attentamente monitorati e la funzione renale deve essere controllata periodicamente all’inizio e al termine della terapia concomitante, specialmente in caso di uso di diuretici e inibitori dell’ACE.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono peggiorare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci in caso di somministrazione concomitante.

Farmaci trombolitici. L’assunzione concomitante con FANS aumenta il rischio di emorragia.

Ciclosporina. Come per tutti i FANS, la somministrazione concomitante di ciclosporina deve avvenire con cautela a causa del rischio aumentato di effetti nefrotossici.

Tacrolimus. I FANS possono aumentare il rischio di nefrotossicità.

Analgésici oppioidi. L’effetto degli analgesici oppioidi è potenziato, consentendo una riduzione del dosaggio in caso di terapia del dolore.

Chinoloni. Nei pazienti che assumono chinoloni, può aumentare il rischio di convulsioni.

Zidovudina. L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV e emofilia in trattamento concomitante con zidovudina e FANS.

Farmaci anticonvulsivanti. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni durante l’uso concomitante di chetorolac trometamolo e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi. Sono stati riportati casi di allucinazioni con l’uso concomitante di chetorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam).

Miorilassanti non depolarizzanti. Non sono stati condotti studi sull’uso concomitante di chetorolac trometamolo e miorilassanti. Sono stati riportati casi di possibili interazioni tra chetorolac e miorilassanti non depolarizzanti che hanno portato ad apnea.

Farmaci antidiabetici. I FANS possono potenziare l’effetto dei derivati delle sulfoniluree.

Preparati contenenti aglio, cipolla, Ginkgo biloba possono potenziare l’effetto del chetorolac e aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

L’uso concomitante del medicinale Neospastil® con preparati contenenti chinina può potenziare l’effetto anticolinergico.

Caratteristiche particolari di impiego.

I dati epidemiologici indicano che il ketorolac può essere associato a un rischio maggiore di tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, specialmente quando viene utilizzato al di fuori delle indicazioni approvate e/o per un periodo prolungato.

Per ridurre il rischio di effetti indesiderati, il trattamento con ketorolac deve essere effettuato per il periodo più breve possibile e alle dosi più basse necessarie per il controllo del dolore. La durata massima del trattamento non deve superare i 5 giorni.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, renale o epatica, che assumono diuretici o nei pazienti con ipovolemia dopo intervento chirurgico, è necessario effettuare un attento monitoraggio della diuresi e della funzionalità renale.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), l’uso dei FANS è più frequentemente associato ad effetti indesiderati, specialmente emorragia e perforazione gastrointestinale, anche con esito fatale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’aumento di questo tipo di rischio correlato all’età è caratteristico dell’uso di tutti i FANS. Rispetto ai pazienti più giovani, in questi pazienti è aumentato il periodo di emivita plasmatica e ridotta la clearance plasmatica. Pertanto, nei pazienti anziani non si raccomanda di somministrare Neospastil® a dosi giornaliere superiori a 60 mg in termini di trometamina di ketorolac (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul tratto gastrointestinale. Con l’uso dei FANS sono state segnalate emorragie gastrointestinale, formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere fatali, in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o precedenti gravi disturbi gastrointestinali. Il rischio di emorragie gastrointestinale gravi dipende dalla dose del farmaco. Tuttavia, gli effetti indesiderati possono verificarsi anche con terapie di breve durata. Oltre all’anamnesi di ulcera peptica, i fattori scatenanti includono l’uso concomitante di corticosteroidi orali, anticoagulanti, terapia prolungata con FANS, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di effetti indesiderati gastrointestinali riguarda pazienti anziani o debilitati; pertanto, nel trattamento di tali categorie di pazienti è necessaria particolare attenzione e, in caso di sospetto di reazioni avverse, il farmaco deve essere sospeso. Ai pazienti a rischio si deve prescrivere una terapia alternativa che non includa FANS.

I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa in anamnesi, poiché potrebbero peggiorare l’evoluzione della malattia.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie ostruttive del tratto gastrointestinale (acalasia, stenosi piloro-duodenale). L’uso ripetuto del farmaco Neospastil® in questi casi può causare un ritardo nell’eliminazione del contenuto gastrointestinale. L’uso di Neospastil® nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, atonia intestinale, malattie infiammatorie intestinali, compresa colite ulcerosa non specifica e malattia di Crohn, richiede particolare cautela e controllo medico.

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche). Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe ed edema angioneurotico) possono manifestarsi sia in pazienti con precedente ipersensibilità all’acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac per somministrazione endovenosa, sia in soggetti in cui precedentemente non sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in persone con edema angioneurotico, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio asma) o polipi nasali. Queste reazioni anafilattiche possono essere letali. Pertanto, il ketorolac è controindicato nei pazienti con asma in anamnesi e nei pazienti con sindrome completa o parziale di polipi nasali, edema angioneurotico o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetti ematologici. L’uso concomitante di trometamina di ketorolac in pazienti in terapia anticoagulante può aumentare il rischio di emorragia. Sebbene non siano stati condotti studi dettagliati sull’uso concomitante di ketorolac ed eparina a basse dosi profilattiche (2500–5000 UI ogni 12 ore), non si può escludere un aumento del rischio di emorragia con questo regime. I pazienti che già assumono anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina non devono ricevere trometamina di ketorolac. Durante la somministrazione di trometamina di ketorolac, è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono altri agenti che influenzano negativamente l’emostasi. Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con emostasi normale, la durata del sanguinamento aumenta, ma non supera i limiti normali (da 2 a 11 minuti). A differenza dell’effetto prolungato dopo assunzione di acido acetilsalicilico, dopo la sospensione del ketorolac la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore. I preparati di trometamina di ketorolac sono controindicati nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o con emostasi incompleta. La trometamina di ketorolac non è un anestetico e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Come altri FANS, il ketorolac inibisce la sintesi delle prostaglandine e può esercitare un effetto tossico sui reni; pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale o con malattie renali in anamnesi. Rientrano nel gruppo a rischio i pazienti con alterata funzionalità renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, alterata funzionalità epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani.

I pazienti con alterazione meno grave della funzione renale devono ricevere dosi inferiori di ketorolac. Lo stato renale di tali pazienti deve essere attentamente monitorato. Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la clearance del ketorolac si riduce di circa la metà rispetto al normale e il periodo terminale di emivita aumenta di circa tre volte.

Poiché l’età avanzata (> 65 anni) e l’alterazione della funzionalità renale richiedono una riduzione della dose giornaliera del farmaco, e considerando l’assenza di dati clinici sulla farmacocinetica del farmaco in questa popolazione, il farmaco deve essere somministrato ai pazienti anziani con alterata funzionalità renale solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio associato a tale terapia.

Effetti sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali. È necessario monitorare attentamente i pazienti con ipertensione arteriosa e/o con insufficienza cardiaca lieve o moderata in anamnesi. L’uso del farmaco Neospastil® nei pazienti con malattie cardiache (aritmie, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia) richiede particolare cautela e controllo medico.

Per minimizzare il potenziale rischio di complicanze cardiovascolari indesiderate nei pazienti che assumono FANS, si deve somministrare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile. I preparati di trometamina di ketorolac possono essere somministrati a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o dei vasi cerebrali solo dopo un’attenta valutazione di tutti i vantaggi e svantaggi di tale trattamento. Allo stesso modo, si deve valutare attentamente l’opportunità di prescrivere preparati di ketorolac prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti a rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumatori).

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tale rischio non può essere escluso neppure per il ketorolac.

Nei pazienti che hanno subito un infarto del miocardio, esiste il rischio di sviluppare un nuovo infarto durante l’uso di FANS entro la prima settimana di trattamento. Si deve evitare l’uso di formulazioni iniettabili contenenti trometamina di ketorolac nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto del miocardio, tranne nei casi in cui il beneficio atteso dal farmaco supera il rischio di recidiva di trombosi cardiovascolare. Se un farmaco contenente trometamina di ketorolac viene somministrato a pazienti con recente infarto miocardico, il paziente deve essere attentamente monitorato per segni di ischemia cardiaca.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità epatica. I preparati di trometamina di ketorolac devono essere prescritti con cautela ai pazienti con alterata funzionalità epatica o con malattie epatiche in anamnesi. Aumenti significativi (più di tre volte rispetto al normale) dell’attività di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi nel siero sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa ittero, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, alcune delle quali con esito fatale. I preparati di ketorolac devono essere sospesi in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (come eosinofilia, eruzioni cutanee).

Sistema respiratorio. Si deve monitorare lo stato del paziente per la possibile insorgenza di broncospasmo.

Lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo. Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e varie malattie miste del tessuto connettivo aumenta il rischio di sviluppare meningite asettica.

Disturbi dermatologici. Sono stati segnalati gravi effetti cutanei, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell. Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica all’inizio del trattamento. I pazienti devono interrompere il trattamento al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Ritenzione idrica ed edemi. Sono stati segnalati ritenzione idrica ed edemi durante l’uso di ketorolac; pertanto i suoi preparati devono essere somministrati con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Iperplasia prostatica. Usare con cautela in caso di iperplasia prostatica.

Sistema nervoso e organi della vista. L’uso di Neospastil® nei pazienti con glaucoma o miastenia grave richiede particolare cautela e controllo medico. Con l’uso prolungato del farmaco, il suo effetto colinolitico può causare vertigini o disturbi dell’accomodazione.

Effetto sulla fertilità. Nei pazienti di sesso femminile con infertilità sottoposti a indagini diagnostiche, l’uso di preparati di trometamina di ketorolac deve essere sospeso. Le donne con ridotta fertilità devono evitare l’uso del farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

A causa dell’effetto noto dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto, i farmaci contenenti ketorolac sono controindicati durante la gravidanza (specialmente nel III trimestre). L’uso della trometamina di ketorolac è controindicato durante il travaglio e il parto poiché l’inizio del parto può essere ritardato e la durata prolungata a causa dell’inibizione della funzione contrattile dell’utero. Aumenta il rischio di emorragia sia nella madre che nel neonato.

Poiché il ketorolac passa in piccole quantità nel latte materno, non viene utilizzato durante l’allattamento a causa del possibile effetto negativo degli inibitori della sintesi delle prostaglandine sui neonati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

In alcuni pazienti, l’uso di farmaci contenenti trometamina di ketorolac può causare vertigini, sonnolenza, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia o depressione. Se il paziente manifesta questi o altri effetti indesiderati simili, non deve guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Si consiglia di assumere le compresse durante o dopo i pasti.

Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace nel periodo più breve necessario per controllare i sintomi. La durata totale del trattamento non deve superare i 5 giorni (anche nel caso di somministrazione parenterale di ketorolac seguita da assunzione orale del medicinale Neospastil®).

Adulti.

La dose raccomandata del medicinale Neospastil® è di 1 compressa ogni 6 ore. Se necessario, il medicinale può essere somministrato con un intervallo compreso tra 4 e 6 ore.

Non è raccomandato assumere più di 4 compresse al giorno (pari a 40 mg di ketorolac trometamina).

Nel giorno in cui si effettua il passaggio da una formulazione farmaceutica all’altra, per i pazienti che hanno ricevuto ketorolac per via parenterale (incluso Neospastil®, soluzione iniettabile) e successivamente passano all’assunzione orale del medicinale Neospastil®, la dose combinata di ketorolac trometamina non deve superare i 90 mg (60 mg per pazienti anziani, pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg), mentre la dose orale di ketorolac trometamina come componente del medicinale Neospastil® non deve superare i 40 mg. Il passaggio alla formulazione orale deve avvenire il più rapidamente possibile.

È possibile l’uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina e altri). Il ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l’effetto sedativo dei farmaci oppioidi.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore a 64 anni si raccomanda di prescrivere la dose più bassa. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg (espressa in ketorolac trometamina).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite; pertanto, non è raccomandato prescrivere Neospastil® a questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: stato depressivo, cefalea, nausea, vomito, dolore epigastrico, ulcere peptiche, gastrite erosiva, emorragia gastrointestinale; iperventilazione, ipertensione, raramente diarrea, disorientamento, eccitazione, depressione respiratoria, coma, sonnolenza, capogiri, vertigini, tinnito, perdita di coscienza, convulsioni. In caso di avvelenamento grave, possono verificarsi insufficienza renale acuta e danni epatici. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi.

Trattamento: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo. È necessario garantire un’adeguata diuresi. Si deve monitorare attentamente la funzionalità renale ed epatica. I pazienti devono essere osservati per almeno 4 ore dopo l’ingestione di una dose potenzialmente tossica. Convulsioni frequenti o prolungate devono essere trattate mediante somministrazione endovenosa di diazepam. Altri interventi possono essere adottati in base alle condizioni cliniche del paziente. Non esiste un antidoto specifico. L’uso di diuresi forzata, alcalinizzazione urinaria, emodialisi o trasfusione di sangue potrebbe risultare inefficace a causa dell’elevato legame del ketorolac alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Apparato visivo: alterazioni della vista, visione offuscata, neurite ottica, congiuntivite.

Apparato uditivo e vestibolare: perdita dell'udito, acufene, vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, dispnea, asma, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale: secchezza della bocca, sensazione di malessere addominale, sensazione di pienezza gastrica, nausea, dispepsia, alterazione del gusto, anoressia, dolore gastrointestinale, dolore epigastrico, diarrea, più raramente meteorismo, eruttazione, vomito, stitichezza, lesioni erosive e ulcerative, con emorragie e perforazioni gastrointestinali, talvolta letali (soprattutto nei pazienti anziani), vomito di sangue, gastrite, ulcera peptica, pancreatite, melena, emorragia rettale, stomatite ulcerosa, esofagite, peggioramento della malattia di Crohn e del colite.

Fegato e vie biliari: alterazioni della funzionalità epatica, insufficienza epatica, epatomegalia, ittero, epatite, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche.

Renali e sistema urinario: forte dolore nella regione renale, minzione frequente, oliguria, poliuria, anuria, iponatriemia, iperkaliemia, ematuria, proteinuria, aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare, sindrome emolitico-uremica, sindrome nefrotica.

Disturbi metabolici e nutrizionali: iponatriemia, iperkaliemia, anoressia.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, facile affaticabilità, debolezza, irritabilità, sensazione di secchezza della bocca, aumento della sete, disgeusia, nervosismo, inquietudine, confusione mentale, parestesie, alterazioni funzionali, sogni insoliti, depressione, sonnolenza, alterazioni del sonno, insonnia, difficoltà di concentrazione, euforia, iperattività, allucinazioni, delirio, ipercinesi, eccitabilità, convulsioni, reazioni psicotiche, pensieri patologici, meningite asettica (con sintomatologia corrispondente: rigidità nucale, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento), sensazione di ansia, disorientamento, disturbi del pensiero.

Sistema cardiovascolare: pallore, vampate di calore, dolore toracico, palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca, ipertensione o ipotensione arteriosa, edemi. I dati degli studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS, specialmente in dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un aumentato rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Sangue e sistema linfatico: porpora, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia, anemia (aplastica, emolitica), eosinofilia, possibile comparsa di emorragie sottocutanee, ematomi, emorragia nasale, riduzione della velocità di coagulazione del sangue, prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della sanguinabilità postoperatoria delle ferite, edema delle dita delle mani, caviglie e/o piedi.

Sistema immunitario: reazioni anafilattiche, orticaria, porpora, broncospasmo, edema della laringe, edema angioneurotico, dispnea, ipotensione arteriosa, vampate di calore, dermatite esfoliativa, dermatite bollosa (inclusi necrolisi epidermica e eritema multiforme). Tali reazioni possono verificarsi in pazienti con o senza nota ipersensibilità al chetorolac o ad altri FANS. Possono inoltre manifestarsi in soggetti con anamnesi di edema angioneurotico o reattività broncospastica (ad esempio asma e polipi nasali). Reazioni anafilattoidi, come anafilassi, possono essere letali.

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilizzazione, sindrome di Lyell, reazioni bollose, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni maculopapulari ed esudative.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia, alterazioni funzionali.

Sistema riproduttivo: infertilità femminile.

Disturbi generali: astenia, malessere, edemi, aumento della temperatura corporea, sudorazione aumentata, aumento del peso corporeo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 1 blister per confezione.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.