Nalbufina-Zn

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale NALBUPHINA-ZN (NALBUPHIN-ZN)

Composizione:

Principio attivo: nalbuphine;

1 ml di medicinale contiene 10 mg di cloridrato di nalbufina, calcolato sulla sostanza al 00 %;

Eccipienti: sodio cloruro; sodio citrato; acido citrico monoidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.
Analgesici. Oppioidi. Derivati del morfinano. Codice ATC N02AF02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cloridrato di nalbufina – analgesico oppioide del gruppo degli agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi. È un agonista dei recettori kappa e un antagonista dei recettori mu, interferisce con la trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a diversi livelli del sistema nervoso centrale (SNC), agendo sulle aree superiori del cervello. Inibisce i riflessi condizionati, esercita un effetto sedativo, provoca disforia, miosi e stimola il centro del vomito. In misura minore rispetto a morfina, promedolo e fentanil, altera il funzionamento del centro respiratorio e l'attività motoria del tratto gastrointestinale. Non influenza l'ematodinamica. Il rischio di sviluppare tolleranza e dipendenza oppioide con l'uso controllato della nalbufina è significativamente inferiore rispetto all'uso di antagonisti oppioidi.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, l'effetto si manifesta dopo alcuni minuti; dopo somministrazione intramuscolare, entro 10-15 minuti. L'effetto massimo si raggiunge entro 30-60 minuti; la durata dell'azione è di 3-6 ore.

Il medicinale esercita un rapido effetto analgesico. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) dopo somministrazione intramuscolare è di 0,5-1 ora. Viene metabolizzato nel fegato. Viene eliminato sotto forma di metaboliti con la bile e, in quantità trascurabili, con le urine. Attraversa la barriera placentare e durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato. Passa nel latte materno. L'emivita di eliminazione è di 2,5-3 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindromi dolorose di intensità media e severa; come farmaco aggiuntivo durante l’anestesia; per il controllo del dolore nei periodi pre- e postoperatorio; analgesia durante il parto.

Limitazioni d’uso

A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), la nalbufina deve essere utilizzata soltanto nei pazienti per i quali trattamenti alternativi (ad esempio, analgesici non oppioidi):

• sono stati mal tollerati o non si prevede che lo saranno;
• non hanno fornito un adeguato sollievo dal dolore o non si prevede che lo forniscano.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla nalbufina cloridrato o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Ostruzione gastrointestinale nota o potenziale, inclusa l’ostruzione intestinale paralitica.

Dolore addominale acuto in caso di sospetto di appendicite o pancreatite (poiché la nalbufina può mascherarne i sintomi).

Depressione respiratoria marcata o depressione del sistema nervoso centrale (SNC), aumento della pressione intracranica, trauma cranico, intossicazione alcolica acuta, psicosi alcolica, convulsioni.

Asma bronchiale acuta o grave, ostruzione cronica delle vie aeree o status asmatico.

Insufficienza respiratoria acuta, aumento della pressione parziale di anidride carbonica nel sangue, cuore polmonare.

Uso concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o entro 14 giorni dalla sospensione degli inibitori MAO.

Non deve essere utilizzato in caso di dolore lieve, trattabile con altri analgesici.

Non è raccomandato l’uso concomitante del medicinale con agonisti puri degli oppioidi.

È controindicato l’uso in donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento (ad eccezione dell’uso durante il parto).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Benzodiazepine e altri depressori del sistema nervoso centrale

Sebbene la nalbufina mostri attività di antagonista degli oppioidi, esistono evidenze che, in pazienti senza dipendenza da oppioidi, essa non antagonizza gli analgesici oppioidi somministrati immediatamente prima, contemporaneamente o subito dopo l’iniezione di nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, l’uso concomitante di altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o altri depressori del SNC, come l’alcol, altri sedativi/sonniferi, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici e altri oppioidi, aumenta il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte.

È necessaria cautela nel prescrivere contemporaneamente questi farmaci a pazienti per i quali le alternative terapeutiche non hanno fornito il risultato atteso. Si deve utilizzare la dose più bassa possibile per il minor tempo necessario e monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria ed effetto sedativo.

Medicinali serotoninergici

L’uso concomitante di oppioidi con altri farmaci che agiscono sul sistema dei neurotrasmettitori serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, triptani, antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT3, agenti che influenzano il sistema dei neurotrasmettitori della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), inibitori MAO (usati per il trattamento dei disturbi psichici) e altri farmaci come la linezolid e il blu di metilene per somministrazione endovenosa, può causare il sindrome serotoninergico.

Se non è possibile evitare l’uso concomitante, è necessario monitorare attentamente i pazienti, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, il trattamento deve essere interrotto.

Miorilassanti

La nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria.

È necessario monitorare i pazienti per segni di depressione respiratoria, che potrebbe essere più grave del previsto, e ridurre, se necessario, la dose di nalbufina e/o del miorilassante.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l’efficacia dei diuretici, causando il rilascio dell’ormone antidiuretico.

È necessario monitorare i pazienti per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Medicinali anticolinergici

L’assunzione concomitante di medicinali anticolinergici aumenta il rischio di ritenzione urinaria e/o stitichezza grave, che può portare a un’ostruzione intestinale paralitica.

È necessario monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o riduzione della peristalsi gastrica quando la nalbufina viene usata concomitantemente con medicinali anticolinergici.

Inibitori MAO

L’interazione tra inibitori MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi come sindrome serotoninergica o tossicità da oppioidi (ad esempio depressione respiratoria, coma).

Non si deve somministrare nalbufina a pazienti che assumono inibitori MAO e nei 14 giorni successivi alla sospensione di tali farmaci.

Se è necessario un trattamento urgente con oppioidi, si deve utilizzare una dose iniziale di prova con aggiustamenti frequenti di piccole dosi fino al raggiungimento di un adeguato controllo del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa, i sintomi a carico del SNC e la funzione respiratoria.

Riepilogo

Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con altri analgesici narcotici a causa del rischio di riduzione dell’effetto analgesico e della possibile insorgenza di sindrome da astinenza in pazienti con dipendenza da oppioidi.

La combinazione con derivati della fenotiazina e con penicillina può accentuare nausea e vomito.

Associazione controindicata. Alfentanil, codeina, dextropropoxifene, diidrocodeina, fentanil, metadone, morfina, ossicodone, petidina, sufentanil, tramadolo – si osserva una riduzione dell’effetto analgesico a causa del blocco dei recettori, con rischio di sindrome da astinenza.

Associazione non raccomandata. L’alcol aumenta l’effetto sedativo degli analgesici morfinici. Il peggioramento dell’attenzione può essere pericoloso durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Si deve evitare l’assunzione contemporanea di bevande alcoliche e di medicinali contenenti etanolo.

Da usare con cautela:

• Con altri analgesici di tipo morfinico (farmaci antitussivi o terapia sostitutiva), nonché con benzodiazepine e barbiturici, poiché aumenta il rischio di depressione respiratoria, che può essere fatale in caso di sovradosaggio.
• Con altri depressori del SNC: altri morfinoanalgesici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici (esclusi i benzodiazepine), antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mianserina, mirtazapina, trimipramina), antistaminici (H1), sonniferi, antipertensivi a azione centrale, neurolettici, talidomide, baclofene, poiché si potenzia la depressione del SNC.

Caratteristiche particolari di impiego.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Sono stati segnalati casi gravi, potenzialmente letali o fatali di depressione respiratoria con l'uso di oppioidi, anche quando somministrati secondo raccomandazioni. La depressione respiratoria, se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può portare ad arresto respiratorio e morte. Le misure preventive contro la depressione respiratoria possono includere un'attenta sorveglianza, interventi di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni cliniche del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO₂) risultante dalla depressione respiratoria indotta da oppioidi può aggravare l'effetto sedativo degli stessi.

Sebbene una depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o fatale possa verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con nalbufina, il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di depressione respiratoria, in particolare nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo un aumento della dose di nalbufina.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario scegliere e aumentare correttamente la dose di nalbufina. Un sovradosaggio di nalbufina durante la transizione da un altro farmaco oppioide può portare a un'intossicazione letale già con la prima dose.

Gli oppioidi possono causare apnea correlata al sonno, in particolare apnea centrale del sonno (ACS), e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Per i pazienti con ACS, si raccomanda, se possibile, una riduzione graduale della dose di oppioidi, seguendo le linee guida pratiche per la riduzione graduale.

Rischi associati all'assunzione concomitante di benzodiazepine o altri depressori del SNC

Effetti sedativi marcati, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC (ad es. sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici, altri oppioidi, alcol). A causa di questi rischi, non si raccomanda di prescrivere contemporaneamente questi farmaci ai pazienti per i quali metodi alternativi di trattamento non hanno prodotto risultati soddisfacenti.

Studi di revisione hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di morte associata al trattamento combinato, rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle simili proprietà farmacologiche, si prevede un rischio analogo con l'uso concomitante di altri depressori del SNC con analgesici oppioidi (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione***»*** ).

Se si decide di prescrivere una benzodiazepina o un altro depressore del SNC insieme a un analgesico oppioide, si devono utilizzare le dosi efficaci minime e la durata minima di trattamento concomitante. Ai pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide si deve somministrare una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di un altro depressore del SNC rispetto a quella prescritta in assenza di oppioidi, aumentandola in base alla risposta clinica. Se si prescrive un analgesico oppioide a un paziente già in trattamento con una benzodiazepina o un altro depressore del SNC, si deve utilizzare una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide, aumentandola in base alla risposta clinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

I pazienti e/o i loro caregiver devono essere informati sui rischi di depressione respiratoria e sedazione con l'uso concomitante di nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC (inclusi alcol e sostanze vietate). I pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o operare macchinari complessi finché non si conoscono gli effetti dell'assunzione concomitante di benzodiazepine o altri depressori del SNC con oppioidi. È necessario monitorare i pazienti per disturbi legati all'uso di sostanze psicoattive, inclusi abuso e uso improprio di oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associato all'uso aggiuntivo di depressori del SNC, inclusi alcol e sostanze vietate, durante il trattamento con oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione***»*** ).

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattie polmonari croniche, anziani, debilitati o fragili

L'uso di nalbufina in pazienti con asma bronchiale acuta o grave in assenza di adeguato controllo o di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattie polmonari croniche

I pazienti con gravi malattie polmonari ostruttive croniche o con cuore polmonare, nonché pazienti con funzionalità respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o anamnesi di depressione respiratoria, che assumono nalbufina, hanno un rischio aumentato di depressione del centro respiratorio, inclusa apnea, anche alle dosi raccomandate.

Pazienti anziani, debilitati o fragili

La depressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente in pazienti anziani, debilitati o fragili, poiché la farmacocinetica o il clearance possono differire rispetto a pazienti più giovani e sani. È necessario monitorare attentamente tali pazienti, specialmente all'inizio della terapia e dopo un aumento della dose di nalbufina, nonché durante l'uso concomitante di nalbufina con altri farmaci che deprimono la respirazione. Come alternativa, si può considerare l'uso di analgesici non oppioidi in questi pazienti.

Insufficienza corticosurrenale

Sono stati segnalati casi di insufficienza corticosurrenale con l'uso di oppioidi, più spesso dopo un uso prolungato superiore a 1 mese. La presentazione clinica dell'insufficienza corticosurrenale può includere sintomi e segni aspecifici come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e ipotensione. In caso di sospetto di insufficienza corticosurrenale, la diagnosi deve essere confermata il più rapidamente possibile. Se diagnosticata, l'insufficienza corticosurrenale deve essere trattata con dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. L'interruzione degli oppioidi deve avvenire gradualmente e il trattamento con corticosteroidi deve proseguire finché la funzionalità surrenale non si ripristina. Si può tentare l'uso di altri oppioidi, poiché talvolta non si osserva recidiva dell'insufficienza corticosurrenale con altri oppioidi. I dati disponibili non indicano che specifici oppioidi siano più propensi a causare insufficienza corticosurrenale.

Ipotensione grave

La nalbufina può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e sincope, in pazienti con ipotensione. Il rischio è aumentato in pazienti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa a causa di riduzione del volume ematico o assunzione concomitante di alcuni depressori del SNC (ad es. fenotiazine o anestetici generali). È necessario monitorare questi pazienti per segni di ipotensione dopo l'inizio o la modifica della dose di nalbufina. In pazienti con shock circolatorio, nalbufina può causare vasodilatazione, riducendo così la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. L'uso di nalbufina deve essere evitato in pazienti con shock circolatorio.

Rischi nell'uso in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza

In pazienti suscettibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO₂ (ad es. in presenza di segni di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), la nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio, con conseguente accumulo di CO₂ che può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare attentamente tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, specialmente all'inizio della terapia con nalbufina.

Gli oppioidi possono anche mascherare i sintomi in pazienti con trauma cranico. L'uso di nalbufina deve essere evitato in pazienti con alterazione della coscienza o coma.

Rischi nell'uso in pazienti con malattie gastrointestinali

La nalbufina è controindicata in pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

La nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con malattie delle vie biliari, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi.

Rischio aumentato di convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi

La nalbufina può aumentare la frequenza delle crisi in pazienti con disturbi convulsivi e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di convulsioni per controllare eventuali crisi durante il trattamento con nalbufina.

Alterazione della funzionalità renale o epatica

Poiché la nalbufina è metabolizzata nel fegato ed escreta dai reni, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica e deve essere somministrato in dosi inferiori.

Infarto miocardico

Come tutti gli analgesici forti, la nalbufina deve essere usata con cautela in pazienti con infarto miocardico che presentano nausea o vomito.

Sistema cardiovascolare

Negli studi sulla nalbufina in anestesia, è stata segnalata una frequenza maggiore di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento.

Uso in pazienti anziani

I pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) possono avere una sensibilità aumentata alla nalbufina. In generale, la dose deve essere scelta con cautela, iniziando solitamente dal limite più basso del range posologico, poiché in questa popolazione è più frequente una riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, patologie concomitanti o l'uso di altri farmaci.

La depressione respiratoria è il principale rischio per i pazienti anziani in trattamento con oppioidi. Si verifica dopo somministrazione di dosi iniziali elevate a pazienti non tolleranti agli oppioidi o con l'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci depressori respiratori. La dose nei pazienti anziani deve essere aumentata molto lentamente.

È noto che la nalbufina è principalmente escreta dai reni e che il rischio di reazioni avverse è maggiore in pazienti con alterazione della funzionalità renale. Poiché nei pazienti anziani è più probabile un calo della funzionalità renale, si raccomanda una scelta cauta della dose e, se possibile, un monitoraggio della funzionalità renale.

Test di laboratorio

La nalbufina può interferire con i metodi enzimatici per il rilevamento di oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del test.

Abuso e dipendenza

Abuso

La nalbufina ha potenziale di abuso, uso improprio, tolleranza e uso illegale.

Tutti i pazienti in trattamento con oppioidi devono essere attentamente monitorati per segni di abuso e dipendenza, poiché l'uso di analgesici oppioidi comporta il rischio di sviluppare dipendenza, anche con uso medico appropriato.

La nalbufina, come altri oppioidi, può essere utilizzata per scopi non medici in canali illegali di distribuzione.

Misure per limitare l'abuso di farmaci oppioidi includono una corretta valutazione del paziente, un approccio appropriato alla prescrizione e una valutazione periodica della terapia.

L'abuso di nalbufina può portare a sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l'uso concomitante di nalbufina con altri depressori del SNC e alcol.

Dipendenza

Sia tolleranza che dipendenza fisica possono svilupparsi durante un trattamento prolungato con oppioidi. La tolleranza può manifestarsi verso effetti desiderati e indesiderati e può svilupparsi a velocità diverse per effetti diversi.

La dipendenza fisica porta a un sindrome da astinenza dopo l'interruzione brusca del farmaco o una riduzione significativa della dose. La sindrome da astinenza può manifestarsi anche dopo somministrazione di antagonisti degli oppioidi (ad es. naloxone, nalmafene), analgesici, agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi (pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali (buprenorfina).

Interruzione del trattamento (sindrome da astinenza)

Non si deve interrompere bruscamente l'uso di nalbufina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), poiché ciò può causare sindrome da astinenza in pazienti fisicamente dipendenti. La sindrome da astinenza può manifestarsi con sintomi come irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, starnuti, sudorazione, brividi, mialgie, midriasi. Possono svilupparsi anche altri segni e sintomi, inclusi irritabilità, irrequietezza, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o del polso.

Neonati nati da madri fisicamente dipendenti da oppioidi saranno anch'essi fisicamente dipendenti e potranno avere problemi respiratori e sintomi di astinenza.

Uso nel trattamento della dipendenza da sostanze o alcol

Il cloridrato di nalbufina è un oppioide non approvato per il trattamento delle dipendenze. Il suo uso in pazienti con dipendenza da sostanze o alcol (attiva o in remissione) è principalmente indicato per il controllo del dolore che richiede analgesia oppioide. I pazienti con anamnesi di dipendenza da sostanze o alcol hanno un rischio maggiore di sviluppare dipendenza da nalbufina.

Trauma cranico

L'azione depressiva della nalbufina sulle vie respiratorie e la sua capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale possono essere significativamente amplificate in presenza di un'aumentata pressione intracranica dovuta a trauma. Inoltre, la nalbufina può causare confusione mentale, miosi, vomito e altri effetti indesiderati che possono mascherare l'evoluzione clinica in pazienti con trauma cranico. In tali pazienti, la nalbufina deve essere usata con particolare cautela e solo se strettamente necessaria.

Non si raccomanda l'uso di Nalbufina-Zn in ambito ambulatoriale a causa del rischio di sonnolenza diurna.

La Nalbufina-Zn deve essere usata con cautela nelle donne durante il travaglio quando la dilatazione cervicale è di 4 cm. In tale caso, il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi nell'uomo non sono stati condotti. La nalbufina attraversa la barriera placentare ed è controindicata nelle donne in gravidanza.

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può portare al sindrome da astinenza neonatale. Il sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere potenzialmente letale.

Il potenziale rischio di malformazioni congenite gravi, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli in questa popolazione non è noto. Durante tutti i trimestri di gravidanza esiste un potenziale rischio di malformazioni congenite, aborto o altri esiti sfavorevoli. Alle donne in gravidanza che assumono oppioidi non si deve interrompere bruscamente il trattamento, poiché ciò potrebbe causare complicazioni come aborto spontaneo o morte fetale. La riduzione della dose deve essere graduale e sotto supervisione medica per evitare effetti avversi gravi per il feto.

Travaglio e parto

Il passaggio placentare della nalbufina è elevato, rapido e variabile con rapporti madre-feto da 1:0,37 a 1:6. Gli effetti indesiderati nel feto e nel neonato segnalati dopo somministrazione di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria neonatale, apnea, cianosi e ipotonia. Alcuni di questi effetti sono stati potenzialmente letali. In alcuni casi, la somministrazione di naloxone alla madre ha normalizzato la situazione. Sono stati segnalati casi di bradicardia fetale grave e prolungata. Sono stati riportati danni neurologici persistenti associati alla bradicardia fetale.

Sono stati anche segnalati cambiamenti nel ritmo cardiaco associati alla nalbufina. La nalbufina deve essere somministrata durante il travaglio e il parto solo se strettamente necessaria e solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il neonato. Se la nalbufina viene usata durante il parto, i neonati devono essere monitorati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Se la nalbufina viene usata durante il parto, la dose massima del farmaco non deve superare i 20 mg per via intramuscolare. Si deve evitare l'uso di nalbufina durante gravidanze ad alto rischio, in particolare in caso di parto prematuro o nascita gemellare.

Non si raccomanda l'uso di nalbufina in donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto, se disponibili altri metodi di analgesia. Gli analgesici oppioidi, inclusa la nalbufina, possono prolungare la durata del travaglio poiché tendono temporaneamente a ridurre forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione cervicale, che di solito abbrevia il travaglio.

Allattamento

Poiché gli oppioidi possono attraversare la barriera placentare ed essere escreti nel latte materno, la nalbufina è controindicata nelle donne che allattano e non è raccomandata durante il travaglio e il parto, a meno che, secondo il giudizio medico, il beneficio potenziale non superi i rischi. Il neonato può sviluppare depressione respiratoria potenzialmente letale se la madre assume oppioidi. È necessario avere naloxone immediatamente disponibile. I neonati di madri che assumono nalbufina durante l'allattamento devono essere monitorati per sedazione eccessiva e depressione respiratoria.

Se una donna interrompe l'assunzione di analgesici oppioidi durante l'allattamento o interrompe l'allattamento durante l'assunzione di analgesici oppioidi, il neonato può sviluppare sintomi di astinenza.

Funzione riproduttiva

L'uso prolungato di oppioidi può causare una riduzione dei livelli ormonali sessuali con sintomi come ridotto desiderio sessuale, disfunzione erettile o infertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose, come guidare autoveicoli o operare macchinari. Si deve astenersi dalla guida o dall'uso di macchinari pericolosi se il paziente non ha tolleranza alla nalbufina o se la risposta al farmaco non è nota.

È necessario monitorare il paziente fino alla scomparsa degli effetti della nalbufina che possono influire sulla capacità di guidare, operare macchinari o svolgere altre attività che richiedono attenzione aumentata.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da personale medico che abbia seguito un corso specifico sull'uso di anestetici per via endovenosa e sulla gestione delle complicanze respiratorie indotte da oppioidi potenti. È necessario disporre immediatamente di naloxone, di apparecchiature per la rianimazione e l'intubazione e di ossigeno.

Prima della somministrazione, le fiale devono essere ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle solide e il colore della soluzione.

Il medicinale è indicato per somministrazione endovenosa ed intramuscolare.

Deve essere adottata cautela quando nalbufina viene utilizzata entro 12 ore prima o 12-24 ore dopo un intervento chirurgico.

La somministrazione endovenosa rapida di analgesici oppioidi aumenta il rischio di ipotensione e depressione respiratoria.

Tutte le dosi di oppioidi comportano il rischio di effetti indesiderati, anche fatali o non fatali. Tale rischio aumenta con l'aumentare della dose. Se nalbufina viene utilizzata per più di 7 giorni nel trattamento del dolore cronico non oncologico, si raccomanda di non superare la dose di 90 mg di nalbufina al giorno. Prima di prescrivere nalbufina, è necessario valutare attentamente il rischio per ogni singolo paziente, poiché la probabilità di effetti indesiderati gravi dipende dalla durata del trattamento, dall'intensità del dolore e dalla tolleranza individuale del paziente. Inoltre, il livello del dolore deve essere monitorato regolarmente al fine di determinare la dose ottimale e la necessità di un ulteriore uso di nalbufina.

La dose deve essere calcolata individualmente per ogni paziente, tenendo conto dell'intensità del dolore, della risposta al farmaco, dell'esperienza pregressa con analgesici e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per quanto riguarda la depressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo ogni aumento della dose di nalbufina, e apportare le necessarie correzioni posologiche.

Il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente. È necessario prestare attenzione per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), che potrebbero portare a un sovradosaggio accidentale (vedere il dosaggio nella tabella seguente).

Generalmente, nel caso di sindrome dolorosa, si somministra per via endovenosa o intramuscolare da 0,1 a 0,3 mg di principio attivo per kg di peso corporeo, pari a circa 10-20 mg di nalbufina in un paziente di 70 kg di peso; la dose singola viene somministrata secondo necessità ogni 3-6 ore. Il dosaggio deve essere adattato in base alla gravità del dolore e alle condizioni fisiche del paziente, tenendo conto anche dell'assunzione di altri medicinali da parte del paziente (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). La dose singola massima per adulti è di 20 mg, la dose giornaliera massima è di 160 mg. La durata del trattamento non deve superare i 3 giorni.

Dose per somministrazione	Dose massima singola	Volume massimo per somministrazione	Dose massima giornaliera	Volume massimo della dose giornaliera
0,1-0,3 mg/kg	20 mg	2 ml	160 mg	16 ml

In caso di infarto miocardico, spesso sono sufficienti 20 mg del farmaco somministrati per via endovenosa lentamente; tuttavia, può essere necessario aumentare la dose fino a 30 mg. In assenza di un chiaro miglioramento del quadro sintomatologico doloroso, si può ripetere la dose di 20 mg dopo 30 minuti.

Per l'uso in gruppi particolari di pazienti (pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, pazienti anziani) – vedere paragrafo «Caratteristiche di impiego».

Per la premedicazione – 100-200 mcg/kg di peso corporeo. Per l’anestesia endovenosa, per l’induzione – 0,3-1 mg/kg nell’arco di 10-15 minuti; per il mantenimento dell’anestesia – 250‑500 mcg/kg ogni 30 minuti.

Nel trattamento del dolore durante il parto, non si deve superare la dose di 20 mg per somministrazione intramuscolare.

Titolazione del dosaggio

La corretta ottimizzazione delle dosi calcolate per alleviare il dolore deve mirare alla somministrazione della dose più bassa possibile che consenta di raggiungere un equilibrio ottimale tra l’eliminazione del dolore e gli effetti collaterali associati agli oppioidi.

L’aggiustamento della dose deve basarsi sulla risposta clinica del paziente.

Aggiustamento o riduzione della dose

La dipendenza fisica, con o senza dipendenza psicologica, si sviluppa generalmente con l’uso continuativo di oppioidi, in particolare della nalbufina. I sintomi da astinenza possono manifestarsi in seguito a una sospensione brusca della terapia. Tali sintomi possono includere: dolore corporeo, diarrea, formicolio cutaneo, perdita di appetito, nausea, irrequietezza o ansia, rinite, starnuti, tremori, crampi addominali, tachicardia, disturbi del sonno, sudorazione eccessiva, palpitazioni, febbre di origine sconosciuta, debolezza e sbadigli ricorrenti.

Dopo un efficace controllo del dolore moderato o intenso, si deve tentare di ridurre gradualmente la dose degli oppioidi. La riduzione o la sospensione della terapia possono diventare probabili in caso di cambiamenti nello stato fisico o psichico del paziente. Ai pazienti sottoposti a terapia prolungata si deve interrompere gradualmente l’assunzione del farmaco qualora non sia più necessario per il controllo del dolore. La riduzione della dose deve essere personalizzata e condotta sotto supervisione medica.

I pazienti devono essere informati che la riduzione della dose o l’interruzione dell’assunzione di oppioidi riduce la loro tolleranza a tali farmaci. Se la terapia deve essere ripresa, si deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente la dose per evitare un sovradosaggio.

Sospensione del trattamento

Se un paziente che ha assunto nalbufina per un periodo prolungato e che potrebbe presentare dipendenza fisica non necessita più della terapia con nalbufina, la dose deve essere ridotta gradualmente del 25-50% ogni 2-4 giorni, monitorando attentamente l’insorgenza di segni e sintomi da astinenza. Se il paziente manifesta tali segni o sintomi, si deve tornare alla dose precedente e ridurre la dose più lentamente, aumentando l’intervallo tra le riduzioni o riducendo l’entità della variazione di dose, o entrambe le cose. Non si deve sospendere bruscamente la nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti (vedere paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

Dose dimenticata

Se si è dimenticata una dose, la dose successiva deve essere somministrata al momento previsto e nella quantità abituale.

Popolazione pediatrica

Non utilizzare.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio acuto di soltanto nalbufina può manifestarsi con depressione respiratoria e disforia. Un sovradosaggio acuto di nalbufina e di altri oppioidi o depressori del SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, ipotonia muscolare, cute fredda e appiccicosa, miosi, e in alcuni casi edema polmonare, bradicardia, ipotensione, convulsioni, rabdomiolisi, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, rantoli atipici e morte. Una marcata midriasi, ma non miosi, può essere osservata in caso di ipossia dovuta a sovradosaggio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, le misure primarie consistono nel ripristinare la permeabilità e la protezione delle vie aeree e, se necessario, nell’applicare ventilazione assistita o controllata. In caso di shock circolatorio ed edema polmonare, devono essere adottate altre misure di supporto (in particolare ossigeno e vasopressori). In caso di arresto cardiaco o aritmie, devono essere applicate le moderne tecniche di rianimazione.

Gli antagonisti degli oppioidi naloxone o nalmefene sono antidoti specifici nei casi di depressione respiratoria causata da sovradosaggio di oppioidi. In caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di nalbufina, è necessario somministrare antagonisti degli oppioidi. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa.

Poiché ci si aspetta che la durata dell’effetto degli antagonisti sia inferiore rispetto alla durata d’azione della nalbufina, è necessario monitorare il paziente fino al completo ripristino della funzione respiratoria. Se la risposta all’antagonista degli oppioidi è incompleta o di breve durata, è necessario somministrare dosi aggiuntive di antagonista secondo le raccomandazioni per il suo utilizzo.

Nei pazienti fisicamente dipendenti dagli oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata abituale di antagonista provocherà un quadro acuto da astinenza. La gravità del sintomo da astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se è necessario trattare una grave depressione respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell’antagonista deve essere iniziata con cautela, somministrando dosi inferiori rispetto al solito.

Effetti indesiderati.

Effetto sedativo

L'effetto sedativo è un comune effetto indesiderato degli analgesici oppioidi, in particolare nelle persone che non hanno precedentemente assunto oppioidi. L'effetto sedativo può verificarsi in parte anche perché i pazienti di solito recuperano le forze dalla stanchezza prolungata dopo il sollievo dal dolore cronico. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppa resistenza agli effetti sedativi degli oppioidi entro 3-5 giorni e, se l'effetto sedativo non è grave, non sarà necessario alcun trattamento oltre al rassicuramento. Se l'eccessivo effetto sedativo persiste per più di alcuni giorni, la dose di oppioide deve essere ridotta e devono essere indagate cause alternative. Alcune di queste includono: terapia concomitante con depressori del SNC, disfunzione epatica o renale, metastasi cerebrali, ipercalcemia e insufficienza respiratoria. Dopo la riduzione della dose, questa può essere nuovamente aumentata con cautela dopo tre o quattro giorni, se è evidente che il dolore non è adeguatamente controllato. Vertigini e instabilità possono essere causate da ipotensione ortostatica, specialmente negli anziani o nei pazienti debilitati. Questi sintomi possono diminuire se il paziente si sdraia.

Nausea e vomito

La nausea è un comune effetto indesiderato all'inizio della terapia con analgesici oppioidi e si ritiene che insorga a seguito dell'attivazione della zona di attivazione dei chemioricettori, della stimolazione dell'apparato vestibolare e del ritardo dello svuotamento gastrico. La frequenza della nausea diminuisce con la prosecuzione del trattamento con analgesici oppioidi. Quando si prescrive la terapia oppioide per il dolore cronico, si dovrebbe considerare anche la possibilità di prescrivere regolarmente un antiemetico. Nei pazienti oncologici, l'indagine sulla nausea dovrebbe includere cause come stitichezza, ostruzione intestinale, uremia, ipercalcemia, epatomegalia, infiltrazione tumorale del plesso celiaco e l'uso concomitante di farmaci con proprietà emetogene. La nausea persistente che non migliora dopo la riduzione della dose può essere causata da stasi gastrica indotta dagli oppioidi e può essere accompagnata da altri sintomi, in particolare anoressia, senso di sazietà precoce, vomito e sensazione di pienezza gastrica. Questi sintomi possono essere trattati cronica­mente con farmaci procinetici gastrointestinale.

Stitichezza

Praticamente tutti i pazienti sviluppano stitichezza con l'assunzione continua di oppioidi. In alcuni pazienti, specialmente negli anziani o nei pazienti costretti a letto, può verificarsi un'occlusione intestinale. È importante informare i pazienti in merito a questo rischio e stabilire un regime adeguato per la gestione intestinale all'inizio di una terapia oppioide prolungata. Se necessario, devono essere utilizzati lassativi stimolanti e altre misure appropriate. Poiché un'occlusione fecale può manifestarsi come diarrea da trabocco, nei pazienti in trattamento con oppioidi si deve escludere la presenza di stitichezza prima di iniziare il trattamento della diarrea.

Negli studi clinici con nalbufina iniettabile, l'effetto indesiderato più comune osservato in 1066 pazienti, presente nel 36% dei casi, è stato l'effetto sedativo. Reazioni meno frequenti osservate includono: sudorazione e umidità cutanea (nel 9% dei pazienti), nausea e vomito (6%), vertigini e capogiri (5%), secchezza della bocca (4%) e cefalea (3%).

Altri effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza pari o inferiore all'1% sono indicati di seguito.

Apparato cardiocircolatorio: aumento o diminuzione della pressione arteriosa, ipotensione ortostatica, bradicardia, tachicardia, palpitazioni.

Organi della vista: visione offuscata o alterata, miosi.

Apparato digerente: stitichezza, nausea, vomito, secchezza della bocca, crampi addominali, dispepsia, gusto amaro in bocca.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: ipotermia; può verificarsi dolore locale, edema, arrossamento, sensazione di bruciore e di calore, vampate, sudorazione eccessiva.

Sistema epatobiliare: alterazioni dei parametri funzionali epatici, spasmo dei dotti biliari.

Sistema immunitario: reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità che possono richiedere un trattamento di supporto immediato. Tali reazioni possono includere shock, sindrome da distress respiratorio, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della glottide. Sono state segnalate altre reazioni di tipo allergico, inclusi stridore, broncospasmo, eruzioni cutanee, debolezza, tremori.

Sistema nervoso centrale: vertigini, cefalea, rigidità muscolare, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, aumento della pressione intracranica, perdita di coscienza, disorientamento, dipendenza dal farmaco, reazioni psicomimetiche, reazioni neurotiche, sonnolenza, sogni insoliti, depressione, confusione mentale, sensazione di irrealtà, disforia, ostilità, disturbi del linguaggio, alterazioni dell'umore (inclusi pianto, euforia), irrequietezza, nervosismo (irrequietezza), allucinazioni.

Il rischio di dipendenza fisica e psichica, nonché di tolleranza durante un trattamento prolungato, è simile a quello degli altri derivati della morfina.

È stato dimostrato che la frequenza degli effetti psicomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni, è inferiore rispetto a quella del pentazocina.

Renella e vie urinarie: effetto antidiuretico, spasmo delle vie urinarie, sensazione di bisogno di urinare.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: riduzione del libido o della potenza.

Apparato respiratorio: depressione respiratoria, dispnea, asma.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito.

Durante l'uso del farmaco in ostetricia: depressione respiratoria nei neonati, che può essere prolungata o ritardata.

Esperienza post-commercializzazione

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nel periodo post-commercializzazione. Poiché queste segnalazioni sono volontarie e la dimensione della popolazione in cui si verificano non è nota, non è possibile stimare con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.

Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, irrequietezza, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di iniezione, come dolore, edema, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati segnalati decessi dovuti a gravi reazioni allergiche con l'uso di nalbufina. Sono stati segnalati decessi fetali dopo somministrazione di nalbufina alla madre durante il parto.

Carenza di androgeni

L'assunzione cronica di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con basso libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché negli studi condotti finora non sono stati adeguatamente controllati diversi fattori medici, fisici, dello stile di vita e psicologici legati allo stress, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici. I pazienti con sintomi di carenza androgenica devono sottoporsi a esami di laboratorio.

Sindrome serotoninergica

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente pericoloso per la vita, con l'uso concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica

Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica durante l'uso di oppioidi, più spesso dopo un uso prolungato (oltre un mese).

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare nello stesso siringa con altre soluzioni iniettabili.

Nalbufina-Zn è compatibile con soluzione di sodio cloruro 0,9%, soluzione di glucosio 5% e soluzione di Hartmann.

Confezione.

1 ml o 2 ml in una fiala; 5 fiale in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya Narodu».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61002, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kuikivska, 41.