Nalbufina

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale NALBUPHINA (NALBUPHINE)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di nalbufina;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di nalbufina, calcolato come sostanza al 100% – 10 mg;

eccipienti: citrato di sodio; acido citrico monoidrato; cloruro di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati della morfina. Codice ATC N02A F02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La nalbufina è un agonista dei recettori kappa e un antagonista dei recettori mu.

La nalbufina, soluzione iniettabile, è un analgesico ad azione potente. Per effetto analgesico è praticamente equivalente alla morfina in rapporto milligrammi fino alla dose massima di circa 30 mg.

L'attività dell'idrocloruro di nalbufina come antagonista dei recettori oppioidi è pari a ¼ di quella della nalorfin e 10 volte superiore a quella della pentazocina.

L'idrocloruro di nalbufina può causare un grado di depressione respiratoria simile a quello indotto da dosi equianalgesiche di morfina. Tuttavia il medicinale Nalbufina, soluzione iniettabile, presenta un effetto limite per cui un'ulteriore aumentazione della dose oltre i 30 mg non determina un maggiore effetto depressivo sulla respirazione, in assenza di altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (SNC) che influenzano la funzione respiratoria.

L'idrocloruro di nalbufina da solo ha una marcata attività antagonista sui recettori oppioidi in dosi inferiori o pari alla sua dose analgesica. Quando somministrato dopo analgesici oppioidi o in associazione con analgesici che sono agonisti dei recettori mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), l'idrocloruro di nalbufina può parzialmente neutralizzare o bloccare la depressione respiratoria indotta dagli analgesici oppioidi agonisti dei recettori mu. L'idrocloruro di nalbufina può alleviare i sintomi da astinenza in pazienti con dipendenza da oppioidi. Questo medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno ricevuto regolarmente analgesici agonisti dei recettori mu.

Effetto sul SNC. La nalbufina causa depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. La depressione respiratoria comprende una riduzione della risposta dei centri respiratori del bulbo sia all'aumento della tensione di anidride carbonica sia alla stimolazione elettrica. Tuttavia, la depressione respiratoria indotta dalla nalbufina presenta un effetto di plateau. Nonostante il farmaco sia un agonista/antagonista, l'effetto depressivo respiratorio indotto dalla nalbufina può essere neutralizzato dalla naloxone.

La nalbufina provoca miosi, anche in condizioni di completa oscurità. Il restringimento della pupilla è un segno di sovradosaggio da analgesici oppioidi, ma non è sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni pontine emorragiche o ischemiche possono causare sintomi simili). Nell'ipossia indotta da sovradosaggio si osserva un marcato midriasi, piuttosto che miosi.

Effetto sul tratto gastrointestinale e sulla muscolatura liscia. La nalbufina riduce la peristalsi, aumentando il tono della muscolatura liscia nell'antro gastrico e nel duodeno. Il processo digestivo nell'intestino tenue si rallenta e le contrazioni propulsive diminuiscono. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte e il tono può aumentare fino allo spasmo, causando stitichezza. Altri effetti indotti dagli analgesici oppioidi possono includere riduzione della secrezione biliare e pancreatica, spasmo dello sfintere di Oddi e temporaneo aumento dell'amilasi nel siero.

Effetto sul sistema cardiovascolare. Nell'uso della nalbufina durante l'induzione dell'anestesia è stato riportato un aumento dell'incidenza di bradicardia nei pazienti ai quali non era stata somministrata atropina prima dell'intervento chirurgico.

Gli analgesici oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o sincope. I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, vampate di calore, arrossamento degli occhi, sudorazione eccessiva e/o ipotensione ortostatica.

Effetto sul sistema endocrino. Gli analgesici oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante nell'uomo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita e la secrezione di insulina e glucagone da parte del pancreas.

Con l'uso prolungato, gli analgesici oppioidi possono influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando insufficienza androgenica, che può manifestarsi con riduzione del libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o sterilità. Il nesso causale tra l'assunzione di analgesici oppioidi e la sindrome clinica di ipogonadismo non è noto, poiché negli studi finora condotti non è stato effettuato un controllo di diversi fattori di stress medici, fisici, ambientali e fisiologici che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto sul sistema immunitario. Studi in vitro su modelli animali hanno dimostrato che gli analgesici oppioidi esercitano un effetto variabile sui componenti del sistema immunitario. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. Nel complesso, l'effetto degli analgesici oppioidi è leggermente immunosoppressivo.

Rapporto dose-effetto. La concentrazione analgesica minima efficace varia tra i pazienti, in particolare in quelli precedentemente trattati con potenti agonisti dei recettori oppioidi. La concentrazione analgesica minima efficace della nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dello sviluppo di un nuovo dolore e/o dello sviluppo di tolleranza agli analgesici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica.

La nalbufina inizia ad agire entro 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa e in meno di 15 minuti dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare. Il tempo di dimezzamento della nalbufina nel plasma è di 5 ore, mentre la durata dell'attività analgesica, secondo i risultati degli studi clinici, va da 3 a 6 ore.

Il percorso metabolico della nalbufina non è stato completamente chiarito, ma è probabile che il farmaco venga metabolizzato nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La Nalbufina, soluzione iniettabile, è indicata per il trattamento del dolore sufficientemente intenso da richiedere analgesici oppioidi e per il quale alternative terapeutiche non risultano efficaci. La Nalbufina è inoltre raccomandata come terapia aggiuntiva nell'anestesia combinata per analgesia preoperatoria e postoperatoria, nonché per analgesia in ostetricia durante il parto.

Limitazioni d'uso

A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio associato agli analgesici oppioidi, anche quando somministrati alle dosi raccomandate (vedere sezione «Avvertenze speciali»), l'uso della Nalbufina, soluzione iniettabile, deve essere limitato ai pazienti per i quali le opzioni terapeutiche alternative (ad esempio, analgesici non oppioidi):

• sono associate a intolleranza o sospetta intolleranza;
• non forniscono un adeguato sollievo dal dolore o non si prevede che producano un effetto analgesico soddisfacente.

Controindicazioni.

Il medicinale Nalbufina è controindicato nei pazienti con:

• ipersensibilità alla cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• ostruzione nota o sospetta del tratto gastrointestinale, inclusa l'ileo paralitico (vedere sezione «Avvertenze speciali»);
• dolore acuto addominale in caso di sospetto di appendicite o pancreatite;
• marcata depressione respiratoria o marcata depressione del SNC, aumento della pressione intracranica, trauma cranico, intossicazione acuta da alcol, delirium da alcol, convulsioni (vedere sezione «Avvertenze speciali»);
• asma acuto o grave, ostruzione cronica delle vie aeree o stato asmatico (vedere sezione «Avvertenze speciali»);
• insufficienza respiratoria acuta, aumento dei livelli di anidride carbonica nel sangue, cuore polmonare;
• contemporanea somministrazione di inibitori della monoamminoossidasi (MAO) o somministrazione di nalbufina entro 14 giorni dalla sospensione degli inibitori delle MAO.

Non utilizzare in caso di dolore lieve, trattabile con altri farmaci analgesici.

È controindicato l'uso nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Benzodiazepine e altri farmaci depressori del SNC. Sebbene il medicinale Nalbufina possieda attività antagonista sui recettori oppioidi, esistono dati che indicano che nei pazienti non affetti da dipendenza non antagonizza l'analgesia provocata da un oppioide somministrato immediatamente prima, contemporaneamente o immediatamente dopo la nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, la somministrazione concomitante di cloridrato di nalbufina con altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o con altri farmaci depressori del SNC (ad esempio, alcol, altri sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici e altri oppioidi) può aumentare il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e esito fatale.

L'assunzione concomitante di tali farmaci deve essere limitata ai pazienti per i quali le terapie alternative non risultano efficaci. Le dosi e la durata del trattamento devono essere ridotte al minimo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di depressione respiratoria e sedazione (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Farmaci serotoninergici. La somministrazione concomitante di analgesici oppioidi con altri farmaci che agiscono sul sistema di trasmissione serotoninergica (ad esempio, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, triptani, antagonisti del recettore 5-HT3, farmaci che agiscono sul sistema serotoninergico (ad esempio, mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ad esempio, ciclobenzaprina, metaxalone) e inibitori della monoamminoossidasi (MAO) (farmaci utilizzati per il trattamento di disturbi psichici e altri, ad esempio linezolid e blu di metilene per somministrazione endovenosa)) può causare il sindrome serotoninergica (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Se la somministrazione concomitante di tali farmaci è giustificata, è necessario monitorare attentamente il paziente, in particolare all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, la somministrazione del medicinale Nalbufina deve essere interrotta.

Miorilassanti. La Nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare dei rilassanti muscolari scheletrici e causare una marcata depressione respiratoria.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di depressione respiratoria, che potrebbero essere più intensi del previsto, e, se necessario, ridurre la dose di nalbufina e/o dei miorilassanti.

Diuretici. Gli analgesici oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici attivando il rilascio dell'ormone antidiuretico.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose dei diuretici.

Farmaci anticolinergici. La somministrazione concomitante di cloridrato di nalbufina con farmaci anticolinergici può aumentare il rischio di ritenzione urinaria e/o grave costipazione, che potrebbe portare a ileo paralitico.

Quando si somministra concomitantemente il medicinale Nalbufina con farmaci anticolinergici, è necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di sintomi di ritenzione urinaria o riduzione della peristalsi gastrica.

Inibitori delle MAO. L'interazione tra inibitori delle MAO (ad esempio, fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e analgesici oppioidi può manifestarsi come sindrome serotoninergica o tossicità da oppioidi (ad esempio, depressione respiratoria, coma) (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

L'uso del medicinale Nalbufina non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori delle MAO e nei 14 giorni successivi alla sospensione di tali farmaci.

In caso di necessità urgente di analgesici oppioidi, si raccomanda di utilizzare dosi di prova e di aumentare frequentemente piccole dosi per il trattamento del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa e i segni e sintomi di depressione del SNC e respiratoria.

Caratteristiche particolari di impiego.

Alterazioni della funzione renale ed epatica. Poiché la nalbufina viene metabolizzata nel fegato ed escreta dai reni, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica e deve essere somministrato in dosi ridotte.

Infarto miocardico. Il medicinale Nalbufina, come altri analgesici potenti, deve essere usato con cautela nei pazienti con infarto miocardico in cui si manifestano nausea e vomito.

Sistema cardiovascolare. Nella valutazione dell'impiego della Nalbufina durante l'induzione dell'anestesia è stato riportato un aumento della frequenza di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Trauma cranico. L'effetto depressivo della nalbufina sulle vie respiratorie e la sua capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale possono accentuarsi notevolmente in caso di aumento già presente della pressione intracranica dovuta a trauma. Inoltre, la nalbufina può causare confusione mentale, miosi, vomito e altri effetti indesiderati che possono mascherare l'andamento clinico nei pazienti con trauma cranico. Questi pazienti devono ricevere nalbufina con particolare cautela e solo quando ciò sia ritenuto strettamente necessario.

Uso nei pazienti anziani. I pazienti anziani (dai 65 anni in su) possono presentare una maggiore sensibilità alla nalbufina. In generale, si raccomanda cautela nella scelta della dose per i pazienti anziani, iniziando solitamente dal valore più basso nell'intervallo di dosaggio, poiché in questa popolazione si riscontra con maggiore frequenza una riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, patologie concomitanti o assunzione di altri medicinali.

La depressione respiratoria rappresenta il principale rischio per i pazienti anziani che assumono oppioidi ed insorge dopo somministrazione di dosi iniziali elevate a pazienti non tolleranti agli oppioidi o dopo somministrazione concomitante di oppioidi con altri farmaci depressori respiratori. La dose nei pazienti anziani deve essere aumentata molto lentamente.

È noto che la nalbufina viene eliminata principalmente attraverso i reni e il rischio di reazioni avverse è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché nei pazienti anziani è più probabile un calo della funzionalità renale, si raccomanda cautela nella scelta della dose e, se possibile, un monitoraggio della funzionalità renale.

Esami di laboratorio. Il cloridrato di nalbufina può influenzare i risultati dei metodi enzimatici per il rilevamento degli oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del sistema di test. Per informazioni più dettagliate si consiglia di consultare il produttore del sistema di test.

Sindrome serotoninica. Gli analgesici oppioidi possono raramente causare uno stato potenzialmente letale in seguito a somministrazione concomitante di farmaci serotoninergici. In caso di comparsa di sintomi di sindrome serotoninica è necessario rivolgersi immediatamente al medico. Informare il medico dell'assunzione o della prevista assunzione di farmaci serotoninergici (vedi sezioni « Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Interazione con inibitori della MAO. È necessario evitare l'uso del medicinale Nalbufina durante il trattamento con qualsiasi farmaco inibitore della MAO. Non si deve iniziare l'assunzione di inibitori della MAO durante il trattamento con Nalbufina soluzione iniettabile (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stipsi. È possibile lo sviluppo di stipsi grave (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Depressione respiratoria potenzialmente letale. Con l'uso di oppioidi, anche in conformità alle raccomandazioni, sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali o addirittura fatali di depressione respiratoria. Se la depressione respiratoria non viene riconosciuta tempestivamente e non viene avviata la terapia necessaria, può portare ad arresto respiratorio e morte. Il trattamento della depressione respiratoria può includere un'accurata sorveglianza, misure di supporto e l'uso di antagonisti dei recettori oppioidi, a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedi sezione «Sovradosaggio»). L'accumulo di anidride carbonica (CO2) dovuto alla depressione respiratoria indotta dagli analgesici oppioidi può accentuare l'effetto sedativo degli analgesici oppioidi.

Anche se una depressione respiratoria grave e potenzialmente letale, che può anche portare a esiti fatali, può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con Nalbufina, il rischio maggiore si verifica all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la depressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo un aumento della dose di Nalbufina.

Un dosaggio e una diluizione adeguati del medicinale Nalbufina sono fondamentali per ridurre il rischio di depressione respiratoria (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Un calcolo errato della dose di nalbufina nel passaggio da un altro farmaco oppioide può portare a un sovradosaggio con esito fatale già con la prima dose.

Gli analgesici oppioidi possono causare alterazioni della funzione respiratoria durante il sonno, inclusa apnea centrale nel sonno e ipossiemia notturna. L'uso di analgesici oppioidi aumenta in modo dose-dipendente il rischio di apnea centrale nel sonno. Nei pazienti che lamentano apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose degli analgesici oppioidi, seguendo le migliori pratiche per la riduzione graduale della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Rischi associati all'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC. L'uso concomitante del medicinale Nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici, altri analgesici oppioidi, alcol) può causare sedazione profonda, depressione respiratoria e esito letale. A causa di questi rischi, la prescrizione di cloridrato di nalbufina in associazione con questi farmaci deve essere limitata ai pazienti per i quali altri trattamenti alternativi risultino inadeguati.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'uso concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità correlata all'assunzione di farmaci rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle analoghe proprietà farmacologiche, è ragionevole aspettarsi rischi simili anche con l'uso concomitante di altri farmaci depressori del SNC con analgesici oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nel caso in cui si decida di prescrivere una benzodiazepina o un altro farmaco depressore del SNC in associazione con un analgesico oppioide, si raccomanda di somministrare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile di uso concomitante. Ai pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide si raccomanda di iniziare con una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di un altro farmaco depressore del SNC rispetto a quella prescritta in assenza di analgesici oppioidi, aumentandola gradualmente in base all'effetto clinico. Quando si prescrive un analgesico oppioide a un paziente già in trattamento con una benzodiazepina o un altro farmaco depressore del SNC, si deve iniziare con una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide e aumentarla gradualmente in base all'effetto clinico. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

I pazienti e le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di depressione respiratoria e sedazione con l'uso del medicinale Nalbufina in associazione con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC, compreso l'alcol e le sostanze stupefacenti illegali. I pazienti devono essere informati della necessità di astenersi dalla guida di autoveicoli o dal maneggio di macchinari complessi finché non sia noto l'effetto dell'associazione di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC. I pazienti devono essere valutati per il rischio di sviluppare disturbi legati all'uso di sostanze, compreso l'abuso e l'uso improprio di analgesici oppioidi, e devono essere informati del rischio di sovradosaggio e morte dovuto all'assunzione aggiuntiva di farmaci depressori del SNC, compreso l'alcol e le sostanze stupefacenti illegali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica o in pazienti anziani (dai 65 anni in su), pazienti cachettici o debilitati. L'uso di Nalbufina soluzione iniettabile è controindicato nei pazienti con asma bronchiale acuta o grave non controllata o in assenza di attrezzature di rianimazione.

Pazienti con malattia polmonare cronica. I pazienti con un grado significativo di BPCO o cuore polmonare, nonché pazienti con ridotta capacità polmonare, ipossia, ipercapnia o depressione respiratoria preesistente, hanno un rischio aumentato di depressione del centro respiratorio, inclusa apnea, anche con l'uso di Nalbufina alle dosi raccomandate.

Pazienti anziani, cachettici o debilitati. La depressione respiratoria potenzialmente letale è più probabile nei pazienti anziani, nei pazienti cachettici o debilitati a causa di possibili alterazioni dei parametri farmacocinetici o del clearance rispetto ai pazienti più giovani e più sani. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente all'inizio del trattamento, dopo un aumento della dose di Nalbufina e durante l'uso concomitante con altri farmaci che causano depressione della funzione respiratoria. Come alternativa per questi pazienti, si deve considerare l'uso di analgesici non oppioidi.

Nei pazienti anziani può verificarsi un'aumentata sensibilità al cloridrato di nalbufina. In generale, si raccomanda di scegliere con cautela la dose per i pazienti anziani, iniziando solitamente dalla dose più bassa, a causa della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, patologie concomitanti e assunzione di altri farmaci.

È noto che la nalbufina viene principalmente eliminata dai reni; pertanto, il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché la probabilità di riduzione della funzionalità renale è maggiore negli anziani, è necessario scegliere con cautela la dose e potrebbe essere necessario monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza della corteccia surrenale. Con l'uso di analgesici oppioidi sono stati riportati casi di insufficienza della corteccia surrenale, più spesso dopo un uso prolungato del farmaco per oltre un mese. I sintomi di insufficienza surrenale possono includere sintomi e segni non specifici come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e riduzione della pressione arteriosa. In caso di sospetto di insufficienza surrenale, la diagnosi deve essere confermata il più rapidamente possibile mediante test diagnostici. Se viene diagnosticata un'insufficienza surrenale, il trattamento prevede dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi. Ai pazienti si deve interrompere gradualmente il trattamento con analgesici oppioidi per consentire il recupero della funzionalità surrenale e si deve continuare la terapia con corticosteroidi fino al completo ripristino della funzionalità surrenale. Si può tentare di passare ad altri analgesici oppioidi, poiché sono stati riportati alcuni casi di passaggio a un altro analgesico oppioide senza recidiva dell'insufficienza surrenale. Dati disponibili non consentono di stabilire quali analgesici oppioidi siano più probabilmente associati all'insufficienza surrenale.

Ipotensione grave. Nalbufina soluzione iniettabile può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e sincope, nei pazienti ambulatoriali. Il rischio è aumentato nei pazienti in cui la capacità di mantenere la pressione arteriosa è già compromessa a causa di riduzione del volume ematico o per l'uso concomitante di determinati farmaci depressori del SNC, come fenotiazine o anestetici generali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi pazienti devono essere monitorati per segni di riduzione della pressione arteriosa dopo l'inizio o l'aumento della dose di Nalbufina. Nei pazienti in shock circolatorio, il cloridrato di nalbufina può causare vasodilatazione, che può portare a una riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. L'uso di Nalbufina è da evitare nei pazienti in shock circolatorio.

Rischi nell'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazioni della coscienza. Nei pazienti predisposti agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio pazienti con segni o aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), il medicinale Nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio e l'accumulo di CO2 correlato può portare a un aumento della pressione intracranica. Questi pazienti devono essere monitorati per segni di sedazione e depressione respiratoria, specialmente all'inizio del trattamento.

Gli analgesici oppioidi possono anche mascherare l'andamento clinico della malattia nei pazienti con trauma cranico. L'uso del medicinale Nalbufina deve essere evitato in caso di alterazione della coscienza o coma.

Rischi nell'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con malattie gastrointestinali. Nalbufina soluzione iniettabile è controindicata nei pazienti con ostruzione nota o sospetta del tratto gastrointestinale, inclusa l'ileo paralitico.

Il cloridrato di nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli analgesici oppioidi possono causare un aumento del livello di amilasi nel siero. I pazienti con malattie delle vie biliari, inclusa pancreatite acuta, devono essere monitorati per peggioramento dei sintomi.

Aumentato rischio di convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi. La nalbufina può aumentare la frequenza delle convulsioni nei pazienti con disturbi convulsivi e può aumentare il rischio di convulsioni in altre condizioni cliniche associate a convulsioni. I pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi devono essere monitorati per un peggioramento del controllo delle convulsioni durante il trattamento con nalbufina.

Abuso di medicinali e dipendenza.

Abuso. Il medicinale Nalbufina contiene cloridrato di nalbufina, sostanza soggetta ad abuso, uso improprio, dipendenza e spaccio illegale.

Tutti i pazienti in trattamento con analgesici oppioidi devono essere attentamente monitorati per segni di abuso e dipendenza, poiché l'uso di analgesici oppioidi comporta un rischio di dipendenza anche con un uso medico appropriato.

L'abuso di farmaci prescritti è intenzionale: non finalizzato al trattamento, anche se avviene una sola volta, ma volto a ottenere effetti psicologici e fisiologici.

La dipendenza da farmaci è un insieme di fenomeni comportamentali, cognitivi e fisiologici che si sviluppano dopo l'uso ripetuto di una sostanza e comprende un forte desiderio di assumere il farmaco, difficoltà nel controllarne l'uso, continuazione dell'assunzione nonostante gli effetti dannosi, priorità maggiore all'assunzione del farmaco rispetto ad altre attività e obblighi, tolleranza aumentata e, a volte, sintomi fisici di astinenza.

Il comportamento orientato alla "ricerca del farmaco" è comune nelle persone con disturbi legati all'uso di sostanze. Le strategie di "ricerca del farmaco" includono chiamate o visite urgenti verso la fine dell'orario lavorativo, rifiuto di sottoporsi a esami o analisi necessari o a visite specialistiche, "perdita" di ricette, falsificazione di ricette, riluttanza a fornire documentazione medica precedente o informazioni di contatto ad altri medici. È comune che persone con dipendenza da farmaci o persone con dipendenza non trattata visitino più medici per ottenere ricette aggiuntive. La preoccupazione per un'adeguata terapia analgesica può essere un comportamento appropriato in pazienti con terapia analgesica inadeguata.

Abuso e dipendenza sono concetti distinti e diversi dalla dipendenza fisica e dalla tolleranza. I medici devono sapere che non tutti i soggetti dipendenti presentano tolleranza e sintomi di dipendenza fisica. Inoltre, l'abuso di analgesici oppioidi può verificarsi anche in assenza di vera dipendenza.

Il cloridrato di nalbufina, soluzione iniettabile, come altri analgesici oppioidi, può entrare in canali illegali di distribuzione per un uso non medico.

Misure appropriate per limitare l'abuso di analgesici oppioidi includono una corretta valutazione del paziente, pratiche adeguate di prescrizione, valutazione periodica della terapia e una corretta dispensazione e conservazione.

Rischi specifici associati all'abuso di cloridrato di nalbufina. L'abuso di cloridrato di nalbufina comporta il rischio di sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l'abuso di cloridrato di nalbufina in associazione con alcol o altri farmaci depressori del SNC.

L'abuso di farmaci parenterali è generalmente associato al rischio di trasmissione di malattie infettive, come epatite e HIV.

Dipendenza. Con un trattamento prolungato con analgesici oppioidi può svilupparsi sia tolleranza che dipendenza. La tolleranza è la necessità di aumentare la dose di analgesici oppioidi per mantenere un determinato effetto, ad esempio l'analgesia (in assenza di progressione della malattia o di altri fattori esterni). La tolleranza può svilupparsi per effetti desiderati e indesiderati del farmaco e si sviluppa in modo diverso per effetti diversi.

La dipendenza fisica porta allo sviluppo di sintomi di astinenza dopo una sospensione improvvisa o una riduzione significativa della dose del farmaco. Il sindrome da astinenza può essere attenuato anche con farmaci con attività antagonista sui recettori oppioidi (ad esempio naloxone, nalmefene), analgesici della classe degli agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi (pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali (buprenorfina). Un grado clinicamente significativo di dipendenza fisica può manifestarsi solo dopo diversi giorni o addirittura settimane di assunzione continua di analgesici oppioidi.

Non è raccomandata la sospensione improvvisa del cloridrato di nalbufina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Se un paziente con dipendenza fisica sospende improvvisamente il medicinale Nalbufina, può sviluppare un sindrome da astinenza. Alcuni o tutti i seguenti sintomi possono caratterizzare questo sindrome: irrequietezza, lacrimazione, rinite, sbadigli, sudorazione aumentata, brividi, dolore muscolare e miosi. Possono svilupparsi anche altri segni e sintomi, inclusi irritabilità, ansia, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, spasmi muscolari addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea o aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o del polso.

I neonati nati da donne con dipendenza fisica da analgesici oppioidi soffriranno anch'essi di dipendenza fisica e potrebbero avere complicazioni respiratorie e sintomi di astinenza.

Sospensione del farmaco. L'uso di Nalbufina, soluzione iniettabile, un analgesico oppioide misto del gruppo degli agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi, in pazienti che assumono un analgesico che è un agonista completo dei recettori oppioidi, può portare a una riduzione dell'effetto analgesico e/o a scatenare sintomi di astinenza. Si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Nalbufina con un analgesico che è un agonista completo dei recettori oppioidi.

Nel sospendere Nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti, la dose deve essere ridotta gradualmente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). A questi pazienti non si deve interrompere bruscamente il trattamento con questo medicinale.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Studi nell'uomo non sono stati condotti. La nalbufina attraversa la barriera placentare ed è controindicata nelle donne in gravidanza.

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può portare al sindrome da astinenza neonatale. Il sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere potenzialmente letale.

Per l'uomo, il rischio potenziale di gravi malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli in questa popolazione non è noto. In ogni fase della gravidanza esiste un rischio potenziale di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Alle donne in gravidanza che assumono oppioidi non si deve consigliare di interrompere bruscamente il trattamento, poiché ciò potrebbe causare complicazioni della gravidanza, come aborto spontaneo o morte intrauterina. La riduzione della dose deve essere lenta e sotto supervisione medica per evitare effetti indesiderati gravi per il feto.

Negli studi riproduttivi sugli animali, la nalbufina ha ridotto la sopravvivenza e il peso corporeo della prole quando somministrata alle femmine di ratto nel tardo periodo di gravidanza e durante l'allattamento a dosi 1,7 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, nonché quando somministrata a maschi e femmine di ratto prima dell'accoppiamento e durante gravidanza e allattamento. Nessun difetto dello sviluppo è stato osservato né nei ratti né nei conigli con dosi rispettivamente 6,1 e 3,9 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (vedi Dati dagli studi sugli animali).

Il rischio di base stimato di gravi malformazioni congenite e aborto spontaneo per questa popolazione non è noto. Tutte le gravidanze comportano un rischio di base di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli.

Reazioni avverse nel feto/neonato. Sono stati riportati casi di bradicardia fetale grave con l'uso di cloridrato di nalbufina durante il parto. Il naloxone può neutralizzare questi effetti. Sebbene non ci siano dati sulla comparsa di bradicardia fetale in fasi più precoci della gravidanza, tale comparsa è possibile.

Uso durante il parto. La nalbufina attraversa in grande quantità e rapidamente la barriera placentare; il rapporto concentrazione del farmaco nel sangue fetale/materno varia da 1:0,37 a 1:6. Gli effetti indesiderati sul feto e sul neonato riportati dopo somministrazione di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria alla nascita, apnea, cianosi e ipotonia. Alcuni di questi effetti sono stati potenzialmente letali. L'amministrazione di naloxone alla madre durante il parto in alcuni casi ha normalizzato tali effetti del farmaco. Sono stati riportati casi di bradicardia fetale grave e prolungata. Sono stati registrati casi di danno neurologico irreversibile associato a bradicardia fetale. È stato anche riportato un ritmo sinusoidale fetale associato all'uso di nalbufina. La nalbufina deve essere usata durante il parto solo in presenza di indicazioni chiare e solo quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il bambino. In caso di uso di nalbufina alle madri, i neonati devono essere monitorati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Gli analgesici oppioidi attraversano la barriera placentare e possono causare depressione respiratoria ed effetti psicofisiologici nei neonati. Per neutralizzare la depressione respiratoria nei neonati indotta da analgesici oppioidi, deve essere disponibile un antagonista dei recettori oppioidi, come il naloxone. Non è raccomandato l'uso di Nalbufina soluzione iniettabile in donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto, quando altri metodi di analgesia sono più adatti. Gli analgesici oppioidi, inclusa la Nalbufina, possono prolungare il travaglio riducendo temporaneamente forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere neutralizzato da un aumento del grado di dilatazione cervicale, che può ridurre la durata del travaglio. I neonati esposti ad analgesici oppioidi durante il travaglio devono essere monitorati per segni di sedazione profonda e depressione respiratoria.

Periodo di allattamento. Poiché gli oppioidi possono attraversare la barriera placentare ed essere escreti nel latte materno, Nalbufina soluzione iniettabile è controindicata nelle donne che allattano e non è raccomandato durante l'allattamento e il travaglio, a meno che, secondo il parere del medico, il beneficio potenziale non superi i rischi. Il neonato può sviluppare una depressione respiratoria potenzialmente letale se alla madre vengono somministrati oppioidi. È necessario avere a disposizione naloxone in modo immediatamente accessibile. I neonati di madri che assumono nalbufina durante l'allattamento devono essere monitorati per eccessiva sedazione e depressione respiratoria.

Se una donna interrompe l'assunzione di analgesici oppioidi durante l'allattamento o interrompe l'allattamento durante l'assunzione di analgesici oppioidi, i neonati possono sviluppare sintomi di astinenza.

Funzione riproduttiva. L'uso prolungato di oppioidi può causare una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali con sintomi come basso desiderio sessuale, disfunzione erettile o infertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Nalbufina può influenzare le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere attività potenzialmente pericolose, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. È necessario astenersi dalla guida di autoveicoli o dal lavoro con macchinari pericolosi.

Il monitoraggio del paziente deve continuare fino alla completa scomparsa degli effetti indesiderati del cloridrato di nalbufina che potrebbero influenzare la capacità di guidare autoveicoli o lavorare con altri macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Nalbufina, come farmaco aggiuntivo durante l'induzione dell'anestesia generale, deve essere somministrato da personale specializzato, adeguatamente formato per la somministrazione endovenosa di farmaci anestetici e per l'assistenza in caso di effetti collaterali degli oppioidi forti a carico dell'apparato respiratorio.

Devono essere disponibili naloxone, attrezzature per la rianimazione, strumenti per l'intubazione e ossigeno.

La posologia deve essere stabilita singolarmente per ogni paziente, tenendo conto dell'intensità del dolore, della risposta del paziente al trattamento, dell'esperienza pregressa con analgesici, nonché dei fattori di rischio per lo sviluppo di dipendenza, abuso e uso improprio (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

È necessario monitorare attentamente lo sviluppo di depressione respiratoria nel paziente, specialmente nelle prime 24-72 ore dall'inizio della terapia e dopo ogni aumento della dose di Nalbufina, soluzione iniettabile; la dose deve essere adeguatamente aggiustata (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di inclusioni particolari e variazioni di colore, ogni qualvolta il contenitore lo permetta.

Il dosaggio dipende dal peso del paziente. È necessario prestare attenzione per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), che potrebbe portare a un sovradosaggio accidentale (vedere tabella di dosaggio Tabella 1).

Dose iniziale

La dose raccomandata per adulti è di 10 – 20 mg di cloridrato di nalbufina per pazienti con un peso corporeo di 70 kg, corrispondente a 0,1 – 0,3 mg/kg di peso corporeo. Il medicinale può essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa; se necessario, la stessa dose può essere ripetuta a intervalli di 3-6 ore. La dose deve essere aggiustata in base all'intensità del dolore, alle condizioni fisiche del paziente e ad altri farmaci eventualmente in uso (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Per i pazienti senza tolleranza al farmaco, la dose massima singola raccomandata è di 20 mg. La dose può essere ripetuta ogni 3 – 6 ore, se necessario, con una dose massima giornaliera di 160 mg. La posologia deve essere adattata all'intensità del dolore e alle condizioni fisiche del paziente.

Tabella 1: Tabella di dosaggio per pazienti adulti:

Dose per somministrazione	Dose massima per somministrazione	Volume massimo per somministrazione	Dose massima giornaliera	Volume massimo della dose giornaliera
0,1 – 0,3 mg/kg	20 mg	2 ml*	160 mg	16 ml*

*Le informazioni fornite si riferiscono alla forma farmaceutica – soluzione iniettabile 10 mg/ml

L’uso della Nalbufina, soluzione iniettabile, come farmaco aggiuntivo nell’anestesia bilanciata richiede dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate per l’analgesia. Le dosi di induzione di cloridrato di nalbufina vanno da 0,3 mg/kg a 3 mg/kg per via endovenosa, somministrate nell’arco di 10-15 minuti, con dosi di mantenimento da 0,25 mg/kg a 0,5 mg/kg, somministrate mediante iniezioni endovenose singole. L’uso del medicinale Nalbufina può essere associato a depressione respiratoria, che può essere neutralizzata dall’antagonista dei recettori oppioidi cloridrato di naloxone.

Aumento graduale della dose e terapia di mantenimento

In ogni singolo caso, la dose del medicinale Nalbufina deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere una dose che garantisca un’adeguata analgesia e minimizzi le reazioni avverse. Si raccomanda un monitoraggio continuo dei pazienti trattati con cloridrato di nalbufina per valutare il mantenimento dell’effetto analgesico, la frequenza relativa delle reazioni avverse, nonché il rischio di sviluppo di dipendenza, abuso o uso improprio del farmaco (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Una comunicazione frequente tra il medico prescrittore, gli altri membri del team sanitario, il paziente e l’assistente/famiglia durante i periodi di variazione del fabbisogno di analgesici, inclusa l’iniziale titolazione della dose, è estremamente importante.

Se l’intensità del dolore aumenta dopo la stabilizzazione della dose, è necessario tentare di identificare la fonte dell’aumento del dolore prima di incrementare la dose di cloridrato di nalbufina. In caso di reazioni avverse inaccettabili associate all’uso di analgesici oppioidi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose. La dose deve essere aggiustata per raggiungere un adeguato equilibrio tra analgesia e reazioni avverse indotte dagli analgesici oppioidi.

Sospensione del medicinale Nalbufina. Se un paziente che ha assunto regolarmente il medicinale Nalbufina e nel quale potrebbe essersi sviluppata una dipendenza fisica non ne ha più bisogno, la dose deve essere ridotta gradualmente del 25-50% ogni 2-4 giorni, con un attento monitoraggio dei segni e sintomi da astinenza. Se il paziente manifesta tali segni o sintomi, la dose deve essere aumentata al livello precedente e la riduzione deve essere effettuata più lentamente, aumentando l’intervallo tra le riduzioni della dose o riducendo la percentuale di riduzione, oppure utilizzando entrambe le strategie. Non si deve interrompere bruscamente il medicinale Nalbufina nei pazienti con dipendenza fisica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Segni clinici. Un sovradosaggio acuto di Nalbufina, soluzione iniettabile, può manifestarsi con depressione respiratoria o disforia. Un sovradosaggio acuto del medicinale Nalbufina, come con altri analgesici oppioidi o farmaci depressivi del SNC, può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, ipotonia muscolare, cute fredda e umida, costrizione delle pupille, in alcuni casi edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, russamento atipico e esito letale. In caso di ipossia dovuta a sovradosaggio, si può osservare un marcato midriasi, piuttosto che miosi.

Trattamento del sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, innanzitutto si deve ripristinare e proteggere la pervietà delle vie aeree e, se necessario, garantire ventilazione artificiale assistita o controllata. Altri interventi di supporto (incluso l’uso di ossigeno e vasopressori) devono essere utilizzati per assistere nel trattamento dello shock circolatorio e dell’edema polmonare. L’arresto cardiaco o le aritmie richiederanno metodi più complessi di supporto delle funzioni vitali.

Gli antagonisti dei recettori oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici per la depressione respiratoria indotta da un sovradosaggio di analgesici oppioidi. Per trattare una depressione respiratoria clinicamente significativa o un’insufficienza circolatoria dovuta a un sovradosaggio di Nalbufina, soluzione iniettabile, si devono utilizzare antagonisti dei recettori oppioidi. Gli antagonisti dei recettori oppioidi non devono essere utilizzati in assenza di depressione respiratoria clinicamente significativa o di insufficienza circolatoria causata da un sovradosaggio del medicinale Nalbufina.

Poiché ci si aspetta che la durata dell’effetto neutralizzante degli analgesici oppioidi sia inferiore rispetto all’effetto della nalbufina, il paziente deve rimanere sotto stretto controllo fino al completo ripristino della respirazione spontanea. Se la risposta all’antagonista dei recettori oppioidi è subottimale e di breve durata, si deve somministrare una dose aggiuntiva dell’antagonista.

In un paziente con dipendenza fisica da analgesici oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata abituale di un antagonista provocherebbe un’astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell’antagonista somministrata. Nel caso in cui si decida di trattare una grave depressione respiratoria in un paziente con dipendenza fisica, l’antagonista deve essere somministrato con cautela, iniziando con una dose inferiore rispetto alla dose abituale e aumentandola gradualmente.

Effetti indesiderati.

Effetto sedativo. L'effetto sedativo è un effetto indesiderato frequente degli analgesici oppioidi, in particolare nelle persone che non hanno mai assunto oppioidi in precedenza. L'effetto sedativo può anche verificarsi in parte perché i pazienti di solito recuperano le forze dopo una stanchezza prolungata grazie al sollievo dal dolore costante. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppa resistenza agli effetti sedativi degli oppioidi entro 3-5 giorni e, se l'effetto sedativo non è grave, non sarà necessario alcun trattamento oltre al rassicuramento. Se l'eccessivo effetto sedativo persiste per più di alcuni giorni, la dose di oppioide deve essere ridotta e devono essere indagate cause alternative, tra cui terapia concomitante con depressori del SNC, disfunzione epatica o renale, metastasi cerebrali, ipercalcemia e insufficienza respiratoria. Dopo la riduzione della dose, questa può essere aumentata nuovamente con cautela dopo tre o quattro giorni, se è evidente che il dolore non è adeguatamente controllato. Vertigini e instabilità possono essere causate da ipotensione ortostatica, specialmente negli anziani o nei pazienti debilitati. Questi sintomi possono diminuire se il paziente si sdraia.

Nausea e vomito. La nausea è un effetto indesiderato comune all'inizio della terapia con analgesici oppioidi e si ritiene che insorga a causa dell'attivazione della zona di attivazione chemorecettoriale, della stimolazione dell'apparato vestibolare e del ritardo dello svuotamento gastrico. La frequenza della nausea diminuisce con la prosecuzione del trattamento con analgesici oppioidi. Nella prescrizione della terapia oppioide per dolore cronico, si dovrebbe considerare anche la possibilità di prescrivere regolarmente un farmaco antiemetico. Nei pazienti oncologici, l'indagine sulla nausea deve includere cause come stitichezza, ostruzione intestinale, uremia, ipercalcemia, epatomegalia, infiltrazione tumorale del plesso celiaco e l'uso concomitante di farmaci con proprietà emetiche. Una nausea persistente che non migliora con la riduzione della dose può essere causata dallo stasi gastrica indotta dagli oppioidi e può essere accompagnata da altri sintomi, tra cui anoressia, senso di sazietà precoce, vomito e sensazione di pienezza gastrica. Questi sintomi rispondono a un trattamento cronico con farmaci procinetici gastrointestionali.

Stitichezza. La stitichezza si verifica praticamente in tutti i pazienti durante l'assunzione continua di oppioidi. In alcuni pazienti, specialmente negli anziani o nei pazienti costretti a letto, può verificarsi un'occlusione fecale. È importante informare i pazienti in merito e stabilire un regime adeguato di gestione intestinale all'inizio di una terapia oppioide prolungata. Se necessario, si dovrebbero utilizzare lassativi stimolanti e altre misure appropriate. Poiché l'impaccamento fecale può manifestarsi come diarrea da trabocco, nei pazienti in terapia oppioide si deve escludere la presenza di stitichezza prima di iniziare il trattamento della diarrea.

Negli studi clinici condotti su 1066 pazienti ai quali è stata somministrata nalbufina cloridrato, l'effetto indesiderato più comune del farmaco è stata la sedazione, osservata in 381 pazienti (36%).

Tra le reazioni meno frequenti vi sono: sudorazione aumentata/sudore appiccicoso – 99 pazienti (9%), nausea/vomito – 66 pazienti (6%), vertigini/vertigini – 58 pazienti (5%), bocca secca – 44 pazienti (4%), cefalea – 27 pazienti (2%).

Altri effetti indesiderati (frequenza ≤ 1%) includono:

Del sistema nervoso centrale: irrequietezza, depressione, agitazione, pianto, euforia, sensazione di oscillazione, ostilità, sogni insoliti, confusione mentale, perdita di coscienza, allucinazioni, disforia, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, sensazione di irrealtà. Gli effetti psicomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, amnesia, disforia e allucinazioni, si verificano meno frequentemente rispetto all'assunzione di pentazocina.

Del sistema cardiovascolare: ipertensione, ipotensione, bradicardia, tachicardia.

Del tratto gastrointestinale: spasmi, dispepsia, amarezza in bocca.

Del sistema respiratorio: depressione, dispnea, asma.

Del sistema cutaneo: prurito, bruciore, orticaria.

Altri: disturbi del linguaggio, impulsi imperativi alla minzione, visione offuscata, vampate e sensazione di calore.

Reazioni allergiche: sono state riportate reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità dopo l'uso di nalbufina, che possono richiedere un trattamento medico di supporto immediato.

Tali reazioni possono includere shock, distress respiratorio, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della laringe. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Altre reazioni di tipo allergico riportate includono stridore, broncospasmo, respiro sibilante, gonfiori, eruzioni cutanee, prurito, nausea, vomito, diaforesi, debolezza, tremori.

Dati sull'uso post-commercializzazione del farmaco

Durante l'uso post-commercializzazione di nalbufina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: dolore addominale, piressia, riduzione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, agitazione, edema polmonare, eccitazione, convulsioni, reazioni nel sito di iniezione, come dolore, gonfiore, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. È stato registrato un caso fatale dovuto a una grave reazione allergica a nalbufina cloridrato. Sono stati riportati casi di morte fetale dopo somministrazione di nalbufina cloridrato a donne durante il parto.

Poiché le segnalazioni sono state fornite volontariamente da un numero indefinito di pazienti, non è sempre possibile valutare con certezza la frequenza di tali eventi né stabilire un rapporto causale diretto tra questi sintomi e l'assunzione del farmaco.

Carenza di androgeni. L'assunzione cronica di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, portando a una carenza di androgeni che può manifestarsi con basso libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché negli studi condotti finora non sono stati adeguatamente controllati diversi fattori medici, fisici, dello stile di vita e psicologici legati allo stress, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici. I pazienti con sintomi di carenza androgenica devono sottoporsi a esami di laboratorio.

Sindrome da serotonina. Sono stati riportati casi di sindrome da serotonina, uno stato potenzialmente letale, durante l'uso concomitante di analgesici oppioidi con farmaci serotoninergici.

Insufficienza del surrene. È stata osservata l'insorgenza di insufficienza del surrene durante l'uso di oppioidi, la cui frequenza aumentava dopo l'uso del farmaco per più di 1 mese.

Cancerogenesi, mutagenesi e effetti sulla funzione riproduttiva

Cancerogenesi. Studi a lungo termine su ratti (24 mesi) e topi (19 mesi), ai quali è stata somministrata per via orale nalbufina cloridrato alle dosi fino a 200 mg/kg (12 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) e 200 mg al giorno (6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo), rispettivamente, non hanno evidenziato effetti cancerogeni del farmaco.

Mutagenesi. La nalbufina cloridrato ha causato un aumento della frequenza delle mutazioni nel test di linfoma nei topi. La nalbufina cloridrato non ha mostrato attività mutagenica nel test di Ames con quattro ceppi batterici, nel test sulle cellule ovariche del criceto cinese con HPRT o nel test dello scambio di cromatidi fratelli. Non è stata osservata attività clastogenica nello studio micronucleare nei topi o nello studio di citogenetica nel midollo osseo dei ratti.

Effetti sulla funzione riproduttiva. Le femmine di ratto hanno ricevuto nalbufina cloridrato per 15 giorni prima dell'accoppiamento e il trattamento è proseguito fino al 20° giorno di allattamento mediante somministrazione sottocutanea alle dosi di 14 mg/kg/giorno, 28 mg/kg/giorno o 56 mg/kg/giorno (0,85-, 1,7- o 3,4-volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 160 mg al giorno, calcolata in base alla superficie corporea, rispettivamente). I maschi di ratto hanno ricevuto nalbufina cloridrato per via gastrica alle stesse dosi per 60 giorni prima dell'accoppiamento e durante il periodo di accoppiamento. Non è stato osservato alcun effetto negativo sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego».

Confezione. 1 ml o 2 ml in fiala, 5 fiale in blister, 1 o 2 blister in confezione o 100 fiale in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61115, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyn Pototskogo, 36.