Nalbufina
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO NALBUPHIN (NALBUPHIN)
Composizione:
Principio attivo: nalbuphine;
1 ml di soluzione contiene cloridrato di nalbufina, calcolato sulla sostanza anidra — 10 mg;
Eccipienti: sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore o quasi incolore, praticamente priva di particelle.
Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati della morfinana.
Codice ATC N02AF02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Il cloridrato di nalbufina è un agonista dei recettori oppioidi kappa e un antagonista dei recettori oppioidi mu. Inoltre, il cloridrato di nalbufina è un analgesico potente. La sua attività analgesica è sostanzialmente equivalente a quella della morfina in termini di milligrammi fino a dosi di circa 30 mg.
L'attività antagonista oppioide del cloridrato di nalbufina è 4 volte inferiore rispetto a quella della nalorfin e 10 volte maggiore rispetto a quella della pentazocina.
Il cloridrato di nalbufina può causare un grado di depressione respiratoria simile a quello di dosi analgesiche equivalenti di morfina. Tuttavia, il cloridrato di nalbufina mostra un effetto "plateau": aumentando la dose oltre i 30 mg, non si verifica un'ulteriore depressione respiratoria, ma solo in assenza di altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (SNC) che influenzano la respirazione.
Da solo, il cloridrato di nalbufina ha una potente attività di antagonista oppioide a dosi pari o inferiori alla sua dose analgesica. Quando somministrato dopo o insieme ad analgesici oppioidi agonisti mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), il cloridrato di nalbufina può parzialmente ridurre o eliminare la depressione respiratoria indotta dagli agonisti oppioidi mu. Il cloridrato di nalbufina può accelerare l'astinenza in pazienti dipendenti da farmaci oppioidi. Il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono regolarmente analgesici oppioidi.
Effetti sul SNC
Il cloridrato di nalbufina provoca depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Per depressione respiratoria si intende una riduzione della sensibilità dei centri respiratori del bulbo all'aumento della tensione di anidride carbonica e alla stimolazione elettrica. Nella depressione respiratoria indotta dal cloridrato di nalbufina, può verificarsi un effetto plateau. Nonostante il cloridrato di nalbufina appartenga alla classe degli agonisti-antagonisti, il suo effetto depressivo sulla respirazione può essere invertito con la somministrazione di naloxone.
Il cloridrato di nalbufina provoca miosi anche nell'oscurità totale. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non sono sintomo patognomonico (ad esempio, condizioni vescicali emorragiche o ischemiche possono presentare sintomi simili). In caso di sovradosaggio, a causa dell'ipossia, può manifestarsi marcato midriasi.
Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci
Il cloridrato di nalbufina provoca una riduzione della motilità, associata ad un aumento del tono muscolare liscio nella regione antro dello stomaco e nel duodeno. La digestione nell'intestino tenue è rallentata e si riducono le contrazioni propulsive. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte e l'aumento del tono può causare spasmi, portando a costipazione. Altri effetti oppioidi possono includere riduzione della secrezione biliare e pancreatica, spasmo dello sfintere di Oddi e un aumento transitorio dei livelli sierici di amilasi.
Effetti sul sistema cardiovascolare
Quando il cloridrato di nalbufina viene utilizzato durante l'anestesia, si osserva una maggiore frequenza di bradicardia nei pazienti che non hanno ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.
Gli oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare ad ipotensione ortostatica o sincope. I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione aumentata e/o ipotensione ortostatica.
Effetti sul sistema endocrino
Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante (LH). Stimolano inoltre la secrezione della prolattina, dell'ormone della crescita (GH - ormone somatotropo) e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.
L'uso cronico di oppioidi può influenzare il sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con riduzione del libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori medici, fisici, psicologici e dello stile di vita, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici, non sono stati adeguatamente controllati negli studi finora condotti.
Effetti sul sistema immunitario
Gli oppioidi hanno effetti variabili sui componenti del sistema immunitario in modelli in vitro e negli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sono moderatamente immunodepressivi.
Rapporto concentrazione-effetto
La concentrazione analgesica efficace minima varia ampiamente tra i pazienti, specialmente in quelli precedentemente trattati con potenti agonisti oppioidi. La concentrazione analgesica efficace minima di cloridrato di nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dello sviluppo di un nuovo sindrome dolorosa e/o dello sviluppo di tolleranza.
Farmacocinetica
L'azione del cloridrato di nalbufina inizia entro 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa e in meno di 15 minuti dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare. Il tempo di dimezzamento plasmatico del cloridrato di nalbufina è di 5 ore. La durata dell'effetto analgesico negli studi clinici è stata di 3-6 ore.
La via principale di metabolismo del cloridrato di nalbufina non è stata determinata — probabilmente epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Per il trattamento del dolore di intensità sufficientemente elevata che richiede l'uso di analgesici oppioidi e per il quale non sono adatti metodi alternativi di trattamento. Il medicinale può essere utilizzato anche come terapia aggiuntiva durante l'anestesia, per ridurre il dolore nel periodo pre- e postoperatorio, nonché per l'analgesia durante le contrazioni e il parto.
Avvertenze
A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate, il cloridrato di nalbufina deve essere utilizzato soltanto in pazienti nei quali i trattamenti alternativi (ad esempio analgesici non oppioidi):
- non sono tollerati o non possono essere tollerati;
- non hanno garantito o non possono garantire un'adeguata analgesia.
Controindicazioni.
Il medicinale è controindicato nei pazienti con:
- depressione respiratoria o marcata depressione del SNC, aumento della pressione intracranica, trauma cranico, intossicazione acuta da alcol, psicosi alcolica, evidente compromissione della funzionalità epatica e renale;
- asma bronchiale acuta o grave in assenza di adeguato monitoraggio o di attrezzature per la rianimazione;
- ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica;
- ipersensibilità nota o sospettata al cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Non raccomandato:
- l'uso concomitante del medicinale con agonisti puri degli oppioidi;
- l'uso del medicinale senza un'adeguata diagnosi differenziale in caso di sindrome addominale chirurgica, poiché la nalbufina può mascherarne le manifestazioni.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Il medicinale Nalbufina, quando utilizzato come integrazione all'anestesia generale, deve essere somministrato esclusivamente da personale specializzato nell'uso di anestetici endovenosi e nella gestione degli effetti respiratori indotti dagli oppioidi potenti.
Devono essere disponibili sul posto: naloxone, attrezzature per la rianimazione e per l'intubazione, nonché ossigeno.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Benzodiazepine e altri medicinali depressori del SNC
L'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri medicinali depressori del SNC (alcol, sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, farmaci antipsicotici e altri oppioidi) aumenta il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte. L'associazione di questi medicinali deve essere usata con cautela nei pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche adeguate. È necessario limitare la dose e la durata del trattamento al minimo indispensabile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di depressione respiratoria e sedazione.
Farmaci serotoninergici
L'uso concomitante di oppioidi con altri medicinali che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti dei recettori 5-HT3, farmaci che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ciclobenzaprina, metaxalone) e inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (utilizzati per il trattamento di disturbi psichici, nonché altri come linezolid e blu di metilene per via endovenosa), può causare la sindrome serotoninergica.
Se l'uso concomitante è giustificato, è necessario effettuare un monitoraggio costante del paziente, specialmente all'inizio della terapia, e adeguare la dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, l'uso del cloridrato di nalbufina deve essere interrotto.
Miorilassanti
Il cloridrato di nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria. È necessario monitorare i pazienti per segni di depressione respiratoria e, se necessario, ridurre la dose di cloridrato di nalbufina e/o del miorilassante.
Diuretici
Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici, provocando il rilascio dell'ormone antidiuretico.
È necessario monitorare i pazienti per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.
Farmaci anticolinergici
L'assunzione concomitante di farmaci anticolinergici aumenta il rischio di ritenzione urinaria e/o di stitichezza grave, che può portare a una malattia intestinale paralitica.
Nel caso di uso concomitante di cloridrato di nalbufina con farmaci anticolinergici, è necessario monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o riduzione della motilità gastrica.
Inibitori delle MAO
L'interazione tra inibitori delle MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi sia come sindrome serotoninergica sia come tossicità da oppioidi (ad esempio depressione respiratoria, coma).
L'uso del cloridrato di nalbufina non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori delle MAO, né nei 14 giorni successivi alla sospensione di tale trattamento. In caso di necessità urgente di un oppioide, si deve procedere con cautela mediante titolazione frequente di piccole dosi per il trattamento del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa, i sintomi a carico del SNC e la funzione respiratoria.
Caratteristiche particolari di impiego.
Depressione respiratoria potenzialmente letale
Con l'uso di oppioidi, anche quando seguiti le raccomandazioni appropriate, sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali o letali di depressione respiratoria. L'assenza di trattamento della depressione respiratoria può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Il trattamento della depressione respiratoria può includere un'attenta sorveglianza, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) nella depressione respiratoria da oppioidi può accentuare l'effetto sedativo degli oppioidi.
Sebbene la depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale possa verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di cloridrato di nalbufina, il rischio è maggiore all'inizio della terapia e dopo l'aumento della dose del farmaco. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, in particolare nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia o dopo l'aumento della dose di cloridrato di nalbufina.
Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario scegliere correttamente la dose di cloridrato di nalbufina mediante titolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Dosi più elevate di cloridrato di nalbufina nel passaggio da un altro oppioide possono portare a un sovradosaggio fatale, anche con la prima dose.
Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Terapia concomitante con benzodiazepine e altri farmaci depressivi del SNC
Effetti sedativi intensi, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici, altri oppioidi, alcol). Tale terapia concomitante deve essere usata con cautela nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Studi osservazionali hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di analgesici oppioidi con benzodiazepine aumenta il rischio di morte rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle proprietà farmacologiche simili, si prevedono rischi analoghi con l'uso concomitante di altri farmaci depressivi del SNC con analgesici oppioidi.
Se necessario prescrivere benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC contemporaneamente a un analgesico oppioide, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile. Nei pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide, si deve iniziare con una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di un altro farmaco depressivo del SNC rispetto alle dosi usate senza terapia con analgesici oppioidi, titolandola gradualmente in base alle condizioni del paziente. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.
Nel caso di uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC (incluso alcol e sostanze stupefacenti illegali), è necessario informare sia i pazienti che i caregiver sui rischi di depressione respiratoria e sedazione.
Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli o operare macchinari fino a quando non si conoscono gli effetti dell'uso concomitante di benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC con cloridrato di nalbufina. È necessario valutare i pazienti per il rischio di abuso di sostanze psicoattive, incluso l'abuso di oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte legato all'uso di farmaci depressivi del SNC, inclusi alcol e sostanze illegali.
Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattie polmonari croniche, anziani, cachettici o debilitati
L'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con asma acuta o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature di rianimazione è controindicato.
Pazienti con malattie polmonari croniche
I pazienti con grave malattia polmonare ostruttiva cronica o cuore polmonare, nonché con riserva respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o depressione respiratoria pregressa, hanno un rischio aumentato di depressione respiratoria, compresa l'apnea, anche alle dosi raccomandate di cloridrato di nalbufina.
Anziani, cachettici o debilitati
La depressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente in pazienti anziani, cachettici o debilitati, poiché in questi soggetti si osservano alterazioni dei parametri farmacocinetici o del clearance rispetto a pazienti più giovani e più sani. È necessario monitorare attentamente questi pazienti, specialmente durante l'uso di cloridrato di nalbufina e quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che deprimono la respirazione. Come alternativa, si può considerare l'uso di analgesici non oppioidi.
Insufficienza surrenalica
Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più frequentemente dopo un uso prolungato superiore a 1 mese. L'insufficienza surrenalica può manifestarsi con sintomi e segni non specifici, inclusi nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione arteriosa. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere stabilita il più rapidamente possibile. Nell'insufficienza surrenalica diagnosticata, è necessario l'uso di dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. L'uso di oppioidi deve essere interrotto fino al ripristino della funzione surrenale. È possibile l'uso di altri oppioidi, poiché in alcuni casi non è stato riportato il ricorso dell'insufficienza surrenalica.
Grave ipotensione arteriosa
Il cloridrato di nalbufina può causare grave ipotensione arteriosa, inclusa ipotensione ortostatica e sincope, in pazienti ambulatoriali. Nei pazienti in cui il mantenimento della pressione arteriosa è compromesso da una riduzione del volume ematico o dall'uso concomitante di farmaci depressivi del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici), esiste un rischio aumentato di grave ipotensione arteriosa. È necessario monitorare i pazienti per segni di ipotensione arteriosa dopo l'inizio e la titolazione del cloridrato di nalbufina. Nei pazienti con shock circolatorio, il cloridrato di nalbufina può causare vasodilatazione, contribuendo alla riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. L'uso di cloridrato di nalbufina deve essere evitato nei pazienti con shock circolatorio.
Uso in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza
Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio con segni di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), il cloridrato di nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio; inoltre, l'accumulo di CO2 può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria durante la terapia con cloridrato di nalbufina.
Gli oppioidi possono anche mascherare la sintomatologia in pazienti con trauma cranico. L'uso di cloridrato di nalbufina deve essere evitato in pazienti con alterazione della coscienza o coma.
Uso in pazienti con malattie gastrointestinali
Il cloridrato di nalbufina è controindicato nei pazienti con ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.
Non si raccomanda l'uso del farmaco senza una diagnosi appropriata in caso di sindrome addominale chirurgica, poiché Nalbufina può mascherarne i sintomi.
Nell'uso di nalbufina in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per patologia epatobiliare, si deve considerare il rischio elevato di sviluppare spasmo dello sfintere di Oddi.
Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con disturbi epatobiliari, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi della malattia.
Aumentato rischio di convulsioni in pazienti con epilessia
Il cloridrato di nalbufina può aumentare la frequenza delle convulsioni in pazienti con epilessia e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche correlate all'epilessia. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di epilessia per il controllo delle convulsioni durante l'uso di cloridrato di nalbufina.
Astinenza (sindrome da astinenza)
L'uso di cloridrato di nalbufina, un agonista-antagonista misto dei recettori oppioidi, in pazienti che ricevono agonisti dei recettori oppioidi può ridurre l'effetto analgesico e/o accelerare i sintomi di astinenza. È necessario evitare l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con agonisti dei recettori oppioidi.
L'interruzione del cloridrato di nalbufina in pazienti dipendenti deve avvenire con una riduzione graduale della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Non si raccomanda l'interruzione improvvisa del cloridrato di nalbufina in questi pazienti.
Dipendenza, abuso e uso improprio
Il cloridrato di nalbufina è un analgesico sintetico, agonista-antagonista dei recettori oppioidi. L'uso di cloridrato di nalbufina come oppioide espone il paziente al rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.
La dipendenza può svilupparsi con l'uso del farmaco sia alle dosi raccomandate che in caso di abuso o uso improprio.
Per ogni paziente è necessario valutare il rischio di dipendenza da oppioidi, abuso o uso improprio. Il rischio aumenta in presenza di anamnesi personale o familiare di abuso di sostanze psicoattive (incluso abuso di farmaci, alcol o dipendenza) e in pazienti con disturbi psichici (ad esempio depressione grave). La presenza di questi fattori di rischio non deve impedire un trattamento adeguato del dolore in ogni singolo paziente.
Gli oppioidi usati da pazienti con dipendenza da sostanze possono essere utilizzati a scopo criminale. Tali rischi devono essere considerati nella prescrizione di cloridrato di nalbufina. Per ridurre questi rischi, il farmaco deve essere prescritto alla dose più bassa possibile.
Alterazioni della funzione renale ed epatica
Poiché il cloridrato di nalbufina probabilmente (vedi sezione «Farmacocinetica») viene metabolizzato nel fegato ed eliminato dai reni, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale ed epatica e deve essere somministrato a dosi ridotte.
Infarto miocardico
Come tutti gli analgesici potenti, il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela in pazienti con infarto miocardico e con nausea o vomito.
Sistema cardiovascolare
Durante l'uso di cloridrato di nalbufina in anestesia, si è osservata una frequenza elevata di bradicardia in pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento.
Test di laboratorio
Il cloridrato di nalbufina può interferire con la determinazione degli oppioidi mediante metodi enzimatici, a seconda della specificità/sensibilità del test. È necessario consultare il produttore del test per informazioni appropriate.
Avvertenze
A causa dei rischi di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate, il cloridrato di nalbufina deve essere usato solo in pazienti in cui metodi alternativi di trattamento (ad esempio analgesici non oppioidi):
- non sono stati tollerati o non possono essere tollerati;
- non hanno fornito un'adeguata analgesia o non possono fornire un'adeguata analgesia.
Pazienti anziani
I pazienti anziani (età ≥ 65 anni) possono avere una sensibilità aumentata al cloridrato di nalbufina a causa della frequente riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, malattie concomitanti o terapie associate. È necessario usare cautela nella scelta della dose. Di solito si inizia con la dose efficace più bassa.
Il principale rischio per i pazienti anziani che usano oppioidi è la depressione respiratoria, che può verificarsi con l'uso di dosi iniziali elevate in pazienti senza tolleranza agli oppioidi o con l'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci depressori respiratori. Per i pazienti anziani, l'uso di cloridrato di nalbufina deve iniziare con la dose più bassa e titolato lentamente fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico.
È noto che il cloridrato di nalbufina viene principalmente eliminato dai reni; pertanto, il rischio di reazioni avverse è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione renale. Poiché i pazienti anziani hanno più frequentemente una funzione renale ridotta, si deve usare cautela nella scelta della dose con monitoraggio obbligatorio della funzione renale.
Cancerogenesi
Studi condotti sugli animali con somministrazione orale di dosi di 200 mcg/ml [12 volte superiori alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo (MRDH)] e 200 mg/giorno (6 volte superiore alla MRDH) hanno dimostrato l'assenza di cancerogenicità.
Mutagenesi
Il cloridrato di nalbufina ha causato un aumento della frequenza di mutazioni nel test per linfomi sugli animali. Il farmaco non ha mostrato attività mutagenica nel test di Ames con quattro ceppi batterici, nei test HGPRT (ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi) di ovaie di criceto cinese o nel test di scambio cromatidico sorella. Non è stata osservata attività clastogenica nel test micronucleo nei topi e nell'analisi di citogenicità del midollo osseo nei ratti.
Nalbufina contiene: 0,13 mmol (o 3 mg) di sodio per dose da 10 mg del medicinale e 0,26 mmol (o 6 mg) di sodio per dose da 20 mg, cioè quasi privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza nel neonato. I dati disponibili sull'uso di cloridrato di nalbufina in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare l'esistenza di rischi di difetti congeniti gravi e aborto spontaneo.
Negli studi riproduttivi sugli animali, il cloridrato di nalbufina ha ridotto la sopravvivenza e il peso corporeo della prole quando somministrato a femmine di ratto in fase avanzata di gravidanza e durante tutto il periodo di allattamento a dosi 1,7 volte superiori alla MRDH, nonché a maschi e femmine di ratto prima dell'accoppiamento o durante tutta la gravidanza e l'allattamento. Nessun difetto dello sviluppo è stato osservato né nei ratti né nei conigli con dosi fino a 6,1 e 3,9 volte superiori alla MRDH.
Il rischio di fondo previsto di difetti congeniti gravi e aborto spontaneo nell'uomo non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto congenito, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo previsto di difetti congeniti principali e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20% rispettivamente.
< u>Reazioni avverse nel feto/neonato
È stata riportata bradicardia grave nel feto con l'uso di cloridrato di nalbufina durante il parto. Questi effetti possono essere reversibili con l'uso di naloxone. Non ci sono segnalazioni di bradicardia fetale nei primi stadi della gravidanza, ma questo rischio esiste. Il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo se necessario, quando il beneficio potenziale supera i rischi per il feto, con monitoraggio del feto per rilevare qualsiasi effetto sfavorevole.
Travaglio e parto
Il cloridrato di nalbufina attraversa rapidamente e in modo significativo la placenta.
Gli effetti sfavorevoli fetali e neonatali riportati dopo l'amministrazione di cloridrato di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria alla nascita, apnea, cianosi e ipotensione. Alcuni di questi eventi sono stati potenzialmente letali. L'amministrazione di naloxone alla madre durante il parto in alcuni casi ha reverso questi effetti. È stata riportata bradicardia fetale grave e prolungata. È stato osservato un danno neurologico permanente associato alla bradicardia fetale. È stata anche riportata una traccia sinusoidale del ritmo cardiaco fetale associata all'uso di cloridrato di nalbufina. Il cloridrato di nalbufina deve essere usato durante il travaglio e il parto solo se necessario e solo quando il beneficio potenziale supera i rischi per il neonato. Se usato, è necessario monitorare i neonati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.
Gli oppioidi attraversano la placenta e possono causare depressione respiratoria ed effetti psicofisiologici nei neonati. Per reversare la depressione respiratoria indotta da oppioidi nel neonato, è necessario l'uso di un antagonista oppioide, il naloxone. In presenza di altre alternative per il controllo del dolore, il cloridrato di nalbufina non è raccomandato per le donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto. Gli analgesici oppioidi, inclusa la nalbufina cloridrato, possono prolungare il travaglio poiché temporaneamente riducono forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione cervicale, portando a una riduzione della durata del travaglio. È necessario monitorare i neonati esposti ad analgesici oppioidi durante il travaglio per segni di eccessiva sedazione e depressione respiratoria.
Periodo di allattamento
La nalbufina passa nel latte materno; sono stati descritti alcuni casi di ipotonia e arresto respiratorio in neonati dopo l'uso da parte delle madri di derivati della morfina a dosi superiori a quelle terapeutiche.
Pertanto, l'allattamento al seno è controindicato in caso di uso prolungato di questo medicinale.
Nell'ambito dell'uso del farmaco in pratica ostetrica, l'allattamento al seno è possibile.
Fertilità
Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sfavorevoli sulla fertilità maschile e femminile.
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Non si raccomanda l'uso di Nalbufina in condizioni ambulatoriali a causa del rischio di sonnolenza diurna.
Il cloridrato di nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose, come guidare un'auto o operare macchinari pericolosi. Si raccomanda di astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari pericolosi in caso di ipersensibilità al cloridrato di nalbufina o mancanza di adeguata risposta al farmaco.
È necessario monitorare i pazienti fino al completo recupero del loro stato dopo l'uso di cloridrato di nalbufina, che può influire sulla capacità di guidare un'auto o operare altri meccanismi potenzialmente pericolosi.
Modalità e dosi di somministrazione
La nalbufina viene somministrata per via endovenosa, intramuscolare e sottocutanea.
Il dosaggio per ogni paziente deve essere individuale, tenendo conto della gravità del dolore, della risposta del paziente al farmaco, dell'esperienza pregressa di terapia analgesica e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.
È necessario monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di depressione respiratoria, in particolare nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo un aumento della dose del farmaco, e regolare di conseguenza il dosaggio.
Dosaggio
Il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente.
Prestare attenzione per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), poiché ciò potrebbe portare a un sovradosaggio accidentale (vedere il dosaggio nella tabella 1 di seguito).
La dose raccomandata per adulti è di 10-20 mg di cloridrato di nalbufina per pazienti con un peso corporeo di 70 kg, ovvero 0,1-0,3 mg/kg di peso corporeo, da somministrare per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. La dose singola può essere somministrata secondo necessità ogni 3-6 ore. Il dosaggio deve essere adeguato in base all'intensità del dolore, alle condizioni fisiche del paziente e alle eventuali interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente. Per i pazienti non tolleranti, la dose singola massima raccomandata è di 20 mg. La dose massima giornaliera è di 160 mg.
Tabella 1.
| Dosaggio per una singola somministrazione |
Dosaggio massimo per dose |
Volume massimo per una singola somministrazione |
Dosaggio massimo giornaliero |
Volume massimo della dose giornaliera |
| 0,1–0,3 mg/kg |
20 mg |
2 ml* |
160 mg |
16 ml* |
* Si riferisce alla forma farmaceutica — soluzione iniettabile 10 mg/ml.
Quando il medicinale Nalbufina viene utilizzato come coadiuvante nell’anestesia, sono necessarie dosi più elevate rispetto al trattamento del dolore. Le dosi iniziali di cloridrato di nalbufina variano da 0,3 a 3 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 10–15 minuti; le dosi di mantenimento sono da 0,25 a 0,5 mg/kg per via endovenosa, secondo necessità. L’uso del cloridrato di nalbufina può essere accompagnato da depressione respiratoria, che può essere contrastata con l’antagonista oppioide cloridrato di naloxone.
Per il trattamento del dolore durante il parto, il medicinale deve essere somministrato alla dose di 20 mg per via intramuscolare.
Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani, in caso di deperimento generale o di funzionalità respiratoria inadeguata. In tali casi, il trattamento deve essere avviato con le dosi minime efficaci, a causa della maggiore frequenza di reazioni avverse.
Titolazione e mantenimento della terapia
Si raccomanda la titolazione del medicinale Nalbufina mediante la scelta di una dose individuale in grado di garantire un effetto analgesico adeguato e un numero minimo di reazioni avverse. È necessario monitorare costantemente lo stato dei pazienti trattati con cloridrato di nalbufina, al fine di valutare l’intensità del dolore e la frequenza relativa delle reazioni avverse, nonché per sorvegliare lo sviluppo di dipendenza, abuso o uso improprio. È fondamentale un frequente scambio di informazioni tra il medico, altri operatori sanitari, il paziente e l’assistente durante i periodi di variazione del fabbisogno di analgesici, compresa la fase iniziale di titolazione.
Se, dopo la stabilizzazione della dose, l’intensità del dolore aumenta, è necessario identificare la causa del dolore prima di aumentare la dose di cloridrato di nalbufina. Se si verificano reazioni avverse indesiderate legate agli oppioidi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose. È necessario aggiustare il dosaggio al fine di ottenere un rapporto appropriato tra il trattamento del dolore e gli effetti collaterali legati agli oppioidi.
Sospensione del medicinale Nalbufina
Nei pazienti che assumono regolarmente cloridrato di nalbufina e che potrebbero essere fisicamente dipendenti, qualora non fosse più necessario il trattamento con cloridrato di nalbufina, si raccomanda una riduzione graduale della dose del 25–50 % ogni 2–4 giorni, monitorando attentamente il paziente per eventuali sintomi da astinenza. In caso di comparsa di sintomi, è necessario innanzitutto aumentare nuovamente la dose al livello precedente, quindi ridurla gradualmente aumentando l’intervallo tra le somministrazioni, riducendo la quantità della dose o entrambe le strategie. Non si deve sospendere bruscamente il medicinale Nalbufina nei pazienti con dipendenza fisica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Popolazione pediatrica
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio si possono manifestare: depressione respiratoria, respirazione periodica di Cheyne-Stokes; sonnolenza, disforia, alterazione della coscienza fino al coma; pallore cutaneo, ipotermia, miosi; riduzione della pressione arteriosa, insufficienza cardiovascolare; convulsioni; rabdomiolisi che progredisce fino all’insufficienza renale.
Il sovradosaggio acuto in seguito a somministrazione contemporanea di cloridrato di nalbufina con altri oppioidi o con medicinali che deprimono il SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino allo stordimento o al coma, debolezza muscolare scheletrica, cute fredda e appiccicosa, costrizione delle pupille; talvolta può verificarsi edema polmonare, bradicardia, ipotensione arteriosa, ostruzione parziale o totale delle vie respiratorie, russamento atipico e esito letale. In caso di sovradosaggio con ipossia, può osservarsi marcato midriasi.
Trattamento.
In caso di sovradosaggio, la priorità è il ripristino della pervietà delle vie aeree, con l’eventuale utilizzo di ventilazione assistita o controllata. Possono essere impiegati altri provvedimenti di supporto (inclusi ossigeno e farmaci vasopressori) nel trattamento dello shock circolatorio e dell’edema polmonare. In caso di arresto cardiaco o aritmie, è necessario applicare le tecniche avanzate di rianimazione.
Gli antagonisti oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici per la depressione respiratoria indotta da sovradosaggio di oppioidi. In caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di cloridrato di nalbufina, è necessario somministrare un antagonista oppioide. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di cloridrato di nalbufina.
Poiché ci si aspetta che la durata d’azione degli antagonisti oppioidi sia inferiore rispetto alla durata d’azione del cloridrato di nalbufina, è necessario monitorare attentamente il paziente fino al completo ripristino della funzione respiratoria. Se la risposta all’antagonista oppioide è subottimale o di breve durata, è necessario somministrare dosi aggiuntive di antagonista secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale.
In un soggetto fisicamente dipendente da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata di antagonista può accelerare l’insorgenza acuta del sindrome da astinenza. L’intensità dei sintomi da astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se si decide di trattare una grave insufficienza respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell’antagonista deve essere avviata con cautela, titolando dosi inferiori rispetto a quelle usuali.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più comuni sono stati sedazione e sonnolenza.
Con minore frequenza si sono verificati: sudorazione aumentata/pelle appiccicosa, nausea/vomito, capogiri/vertigini, bocca asciutta e cefalea.
Apparato cardiocircolatorio: aumento o diminuzione della pressione arteriosa, ipotensione ortostatica, bradicardia, tachicardia, palpitazioni.
Organi della vista: visione offuscata o alterata, miosi.
Apparato gastrointestinale: costipazione, nausea, vomito, bocca asciutta, crampi addominali, sapore amaro in bocca, dispepsia.
Sistema epatobiliare: alterazioni degli indici funzionali epatici, spasmo delle vie biliari.
Sistema immunitario: reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità, che possono richiedere un trattamento medico di supporto immediato. Tali reazioni possono includere shock, sindrome da distress respiratorio, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione, edema della laringe. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Altri rapporti riguardano reazioni di tipo allergico come stridore, broncospasmo, sibili, edemi, eruzioni cutanee, prurito, nausea, vomito, sudorazione aumentata, debolezza e tremori.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: depressione respiratoria, dispnea, asma.
Sistema nervoso: sensazione di benessere, ostilità, sogni insoliti, debolezza, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, capogiri, cefalea, rigidità muscolare, aumento della pressione intracranica.
Disturbi psichici: dipendenza dal farmaco, reazioni psicomimetiche, reazioni nevrotiche, sonnolenza, depressione, confusione mentale, disforia, disturbi del linguaggio, alterazioni dell'umore, agitazione, ansia (irrequietezza), allucinazioni, euforia, sensazione di irrealtà.
La possibilità di sviluppare dipendenza fisica e psichica, nonché tolleranza durante un trattamento prolungato, è simile a quella osservata con altri derivati della morfina.
Si è riscontrato che la frequenza di effetti psicomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni, è inferiore rispetto al pentazocina.
Apparato renale e urinario: effetto antiduretico, spasmo delle vie urinarie.
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: riduzione del desiderio sessuale o della potenza, amenorrea o sterilità.
Durante l'uso del farmaco in ambito ostetrico: depressione respiratoria nei neonati, che può essere prolungata o associata a ritardo circolatorio.
Tessuto cutaneo e sottocutaneo: orticaria, prurito.
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: difficoltà di linguaggio, minzione frequente, offuscamento della vista, iperemia e sensazione di calore, dolore locale, edema, arrossamento, bruciore, vampate, sudorazione aumentata. Durante l'uso del farmaco in ambito ostetrico: depressione respiratoria nei neonati, che può essere prolungata o associata a ritardo circolatorio.
Esperienza post-commercializzazione
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso post-commercializzazione del cloridrato di nalbufina. Poiché queste segnalazioni avvengono su base volontaria e in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco.
Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, agitazione, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di somministrazione come dolore, edema, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati riportati casi letali dovuti a gravi reazioni allergiche dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina. Sono stati riportati decessi fetali dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina a madri durante il travaglio e il parto.
Sindrome serotoninergica
Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, in seguito alla somministrazione concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.
Insufficienza surrenalica
Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica in seguito all'uso di oppioidi, più frequentemente dopo un trattamento superiore a 1 mese.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.
Durata della validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Non mescolare nello stesso siringa con altre soluzioni iniettabili.
La nalbufina è compatibile con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio, soluzione al 5 % di glucosio e soluzione di Hartmann.
Confezionamento.
1 ml o 2 ml in fiala; 5 fiale in blister di pellicola, 1 o 2 blister nella confezione.
1 ml o 2 ml in fiala; 5 o 10 fiale in confezione di cartone con divisori in cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
AT «Lubnifarm».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ucraina, 37500, Regione di Poltava, città di Lubni, via Barvinkova, 16.