Nalbufina

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NALBUFINA (NALBUPHINE)

Composición:

Principio activo: nalbuphine;

1 ml de solución contiene 10 mg de clorhidrato de nalbufina, calculado con respecto a la sustancia anhidra;

Excipientes: cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico monohidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente incolora o casi incolora, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Analgésicos. Opioides. Derivados del morfinano.

Código ATC N02AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de nalbufina es un agonista de los receptores opioideos kappa y un antagonista de los receptores opioideos mu. Además, el clorhidrato de nalbufina es un analgésico potente. Su actividad analgésica es esencialmente equivalente a la de la morfina en miligramos hasta una dosis aproximada de 30 mg.

La actividad antagonista opioide del clorhidrato de nalbufina es 4 veces menor que la de la nalorfina y 10 veces mayor que la de la pentazocina.

El clorhidrato de nalbufina puede causar un grado de depresión respiratoria similar al de dosis analgésicas equivalentes de morfina. Sin embargo, el clorhidrato de nalbufina muestra un efecto techo, es decir: al aumentar la dosis por encima de 30 mg, el fármaco no provoca mayor depresión respiratoria, pero solo en ausencia de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central (SNC) que afecten la respiración.

Por sí solo, el clorhidrato de nalbufina tiene una potente actividad antagonista opioide en dosis iguales o menores que su dosis analgésica. Cuando se administra después o junto con agonistas mu-opioideos analgésicos (por ejemplo, morfina, oximorfona, fentanilo), el clorhidrato de nalbufina puede reducir parcialmente o eliminar la depresión respiratoria provocada por los agonistas mu-opioideos. El clorhidrato de nalbufina puede acelerar la abstinencia en pacientes dependientes de opioides. El clorhidrato de nalbufina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben habitualmente analgésicos opioideos.

Efecto sobre el SNC

El clorhidrato de nalbufina causa depresión respiratoria al actuar directamente sobre los centros respiratorios del bulbo raquídeo. La depresión respiratoria implica una disminución de la sensibilidad de los centros respiratorios del bulbo raquídeo al aumento de la tensión de dióxido de carbono y a la estimulación eléctrica. En la depresión respiratoria provocada por el clorhidrato de nalbufina, puede producirse un efecto techo. A pesar de que el clorhidrato de nalbufina pertenece a la clase de agonistas-antagonistas, su efecto depresor sobre la respiración puede revertirse mediante la administración de naloxona.

El clorhidrato de nalbufina provoca miosis incluso en oscuridad total. Las pupilas puntiformes son un signo de sobredosis de opioide, pero no son un síntoma patognomónico (por ejemplo, afecciones de la vejiga urinaria de origen hemorrágico o isquémico pueden presentar síntomas similares). En caso de sobredosis, debido a la hipoxia, puede observarse marcada midriasis.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos

El clorhidrato de nalbufina provoca una disminución de la motilidad, relacionada con el aumento del tono del músculo liso en la región antral del estómago y en el duodeno. La digestión en el intestino delgado se retrasa y disminuyen las contracciones propulsivas. Las ondas propulsivas de la peristalsis en el intestino grueso se reducen, y el tono puede provocar espasmos que causan estreñimiento. Otros efectos opioideos pueden incluir disminución de la secreción biliar y pancreática, espasmos del esfínter de Oddi y un aumento transitorio del nivel sérico de amilasa.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Cuando se administra clorhidrato de nalbufina durante la anestesia, se observa una mayor frecuencia de bradicardia en pacientes que no recibieron atropina antes de la cirugía.

Los opioide provocan vasodilatación periférica, lo que puede llevar a hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y/o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, hiperemia, enrojecimiento de los ojos, sudoración excesiva y/o hipotensión ortostática.

Efecto sobre el sistema endocrino

Los opioide inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), cortisol y hormona luteinizante (LH). También estimulan la secreción de prolactina, hormona del crecimiento (GH, hormona somatotrópica) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.

La administración prolongada de opioide puede afectar al eje hipotálamo-hipófisis-gónadas, provocando deficiencia de andrógenos, que puede manifestarse como disminución del libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. No se conoce con certeza el papel causal de los opioide en el síndrome clínico de hipogonadismo, ya que diversos factores médicos, físicos, psicológicos y del estilo de vida que pueden influir en los niveles de hormonas gonadales no han sido adecuadamente controlados en los estudios realizados hasta la fecha.

Efecto sobre el sistema inmunitario

Los opioide tienen diversos efectos sobre componentes del sistema inmunitario en modelos in vitro y en animales. No se conoce el significado clínico de estos resultados. En general, los efectos de los opioide tienen un carácter inmunodepresor moderado.

Relación «concentración — efecto»

La concentración analgésica mínima eficaz variará ampliamente entre pacientes, especialmente en aquellos previamente tratados con agonistas opioideos potentes. La concentración analgésica mínima eficaz de clorhidrato de nalbufina para un paciente individual puede aumentar con el tiempo debido al incremento del dolor, al desarrollo de un nuevo síndrome doloroso y/o al desarrollo de tolerancia.

Farmacocinética.

La acción del clorhidrato de nalbufina comienza a los 2-3 minutos tras la administración intravenosa y en menos de 15 minutos tras la inyección subcutánea o intramuscular. El período de semivida de eliminación del clorhidrato de nalbufina en plasma es de 5 horas. La duración del efecto analgésico en estudios clínicos fue de 3-6 horas.

La vía principal de metabolismo del clorhidrato de nalbufina no ha sido determinada — probablemente hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento del dolor de intensidad suficientemente fuerte que requiera el uso de analgésicos opioides y para el cual no resulten adecuados otros métodos alternativos de tratamiento. El medicamento también puede utilizarse como complemento durante la anestesia, para reducir el dolor en los períodos preoperatorio y postoperatorio, así como para aliviar el dolor durante los episodios de parto.

Advertencia

Debido al riesgo de dependencia, abuso y uso inadecuado de los opioides, incluso a las dosis recomendadas, el clorhidrato de nalbufina debe administrarse únicamente a pacientes en los que los métodos alternativos de tratamiento (por ejemplo, analgésicos no opioides):

• no hayan sido tolerados o no puedan tolerarse;
• no hayan proporcionado o no puedan proporcionar una analgesia adecuada.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con:

• depresión respiratoria o depresión marcada del SNC, aumento de la presión intracraneal, traumatismo craneal, intoxicación aguda por alcohol, psicosis alcohólica, alteración evidente de la función hepática o renal;
• asma bronquial aguda o grave en ausencia de observación adecuada o de equipos de reanimación;
• obstrucción intestinal conocida o sospechada, incluyendo la obstrucción intestinal paralítica;
• hipersensibilidad conocida al clorhidrato de nalbufina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

No recomendado:

• la administración combinada del medicamento con agonistas puros de morfinomiméticos;
• la administración del medicamento sin un diagnóstico adecuado en casos de síndrome abdominal quirúrgico, ya que la nalbufina puede enmascarar sus manifestaciones.

Precauciones especiales de seguridad.

El medicamento Nalbufina, como complemento a la anestesia general, debe ser administrado únicamente por personal especialmente capacitado en el uso de anestésicos intravenosos y en el manejo de los efectos respiratorios derivados del empleo de opioides potentes.

Debe estar disponible de forma inmediata: naloxona, equipos de reanimación e intubación y oxígeno.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Benzodiazepinas y otros medicamentos que deprimen el SNC

La administración concomitante de clorhidrato de nalbufina con benzodiazepinas u otros medicamentos que deprimen el SNC (alcohol, agentes sedantes/hipnóticos, ansiolíticos, tranquilizantes, miorrelajantes, anestésicos, fármacos antipsicóticos y otros opioides) incrementa el riesgo de depresión respiratoria, sedación profunda, coma e incluso muerte. Es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente con precaución en pacientes para los que no existan alternativas terapéuticas adecuadas. Se debe limitar la dosis y el periodo de tratamiento al mínimo posible. Es fundamental vigilar estrechamente al paciente en busca de signos de depresión respiratoria y sedación.

Medicamentos serotoninérgicos

La administración concomitante de opioides con otros medicamentos que afectan al sistema serotoninérgico incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC), triptanes, antagonistas de los receptores 5-HT3, agentes que afectan al sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (por ejemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol), ciertos miorrelajantes (ciclobenzaprina, metaxalona) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (empleados para tratar trastornos psiquiátricos, así como otros como linezolid e infusión intravenosa de azul de metileno) puede provocar el desarrollo del síndrome serotoninérgico.

Si la administración concomitante está justificada, es necesario realizar una vigilancia continua del paciente, especialmente al inicio del tratamiento, y ajustar la dosis. En caso de sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe suspender inmediatamente el clorhidrato de nalbufina.

Miorrelajantes

El clorhidrato de nalbufina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por los miorrelajantes y aumentar el grado de depresión respiratoria. Es necesario vigilar al paciente en busca de signos de depresión respiratoria y, si fuera necesario, reducir la dosis de clorhidrato de nalbufina y/o del miorrelajante.

Diuréticos

Los opioides pueden reducir la eficacia de los diuréticos al provocar la liberación de hormona antidiurética.

Es necesario vigilar al paciente en busca de signos de disminución de la diuresis y/o efectos sobre la presión arterial, y aumentar la dosis del diurético si fuera necesario.

Medicamentos anticolinérgicos

La administración concomitante de medicamentos anticolinérgicos incrementa el riesgo de retención urinaria y/o estreñimiento grave, que podría derivar en una obstrucción intestinal paralítica.

Cuando se administre clorhidrato de nalbufina junto con medicamentos anticolinérgicos, es necesario vigilar al paciente en busca de signos de retención urinaria o disminución de la motilidad gástrica.

Inhibidores de la MAO

La interacción entre inhibidores de la MAO (por ejemplo, fenelzina, tranilcipromina, linezolid) y los opioides puede manifestarse tanto como síndrome serotoninérgico como toxicidad por opioides (por ejemplo, depresión respiratoria, coma).

No se recomienda el uso de clorhidrato de nalbufina en pacientes que estén tomando inhibidores de la MAO, ni durante los 14 días posteriores a la suspensión de dicho tratamiento. En caso de necesidad urgente de opioides, se debe proceder con cuidado al ajuste de la dosis, empleando pequeñas dosis tituladas frecuentemente para el tratamiento del dolor, vigilando estrechamente la presión arterial, los síntomas del SNC y la respiración.

Características de uso.

Depresión respiratoria que amenaza la vida

Se han notificado casos graves, potencialmente mortales o letales de depresión respiratoria con el uso de opioides, incluso cuando se siguen las recomendaciones adecuadas. La falta de tratamiento de la depresión respiratoria puede conducir a paro respiratorio y muerte. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir observación cuidadosa, medidas de soporte y administración de antagonistas de opioides, según el estado del paciente. La retención de dióxido de carbono (CO₂) durante la depresión respiratoria por opioides puede intensificar el efecto sedante de estos.

Aunque la depresión respiratoria grave, que amenaza la vida o letal, puede ocurrir en cualquier momento durante el uso de hidrocloruro de nalbufina, el riesgo es mayor al inicio del tratamiento y tras el aumento de la dosis del medicamento. Es necesario monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de depresión respiratoria, especialmente durante las primeras 24–72 horas tras el inicio del tratamiento o tras un aumento de la dosis de hidrocloruro de nalbufina.

Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, se debe seleccionar adecuadamente la dosis de hidrocloruro de nalbufina mediante titulación (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Dosis más altas de hidrocloruro de nalbufina al pasar pacientes de otro opioide pueden provocar sobredosis mortal, incluso con la primera dosis.

Los opioides pueden causar alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño, incluyendo apnea central del sueño (ACS) e hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS de forma dependiente de la dosis. En pacientes con ACS, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de opioides (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tratamiento concomitante con benzodiazepinas y otros fármacos que deprimen el SNC

Pueden producirse sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte cuando se administra hidrocloruro de nalbufina junto con benzodiazepinas u otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, sedantes/no benzodiacepínicos, hipnóticos, ansiolíticos, tranquilizantes, miorrelajantes, anestésicos, antipsicóticos, otros opioides, alcohol). Este tratamiento concomitante debe usarse con precaución en pacientes para quienes no existen alternativas terapéuticas adecuadas.

Estudios observacionales han demostrado que la administración simultánea de analgésicos opioides con benzodiazepinas aumenta el riesgo de muerte en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a propiedades farmacológicas similares, se prevén riesgos análogos con el uso simultáneo de otros fármacos que deprimen el SNC junto con analgésicos opioides.

Si es necesario prescribir benzodiazepinas u otros fármacos que deprimen el SNC junto con un analgésico opioide, se debe usar la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo posible. En pacientes que ya reciben un analgésico opioide, la dosis inicial de benzodiazepina u otro fármaco que deprime el SNC debe ser más baja que la dosis habitual sin tratamiento con opioides, y debe titrarse gradualmente según el estado del paciente. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación.

Al administrar hidrocloruro de nalbufina junto con benzodiazepinas u otros fármacos que deprimen el SNC (incluyendo alcohol y sustancias prohibidas), se debe informar tanto a los pacientes como a sus cuidadores sobre el riesgo de depresión respiratoria y sedación.

No se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria hasta que se determine el efecto del tratamiento concomitante de benzodiazepinas u otros fármacos que deprimen el SNC con hidrocloruro de nalbufina. Se debe evaluar a los pacientes en cuanto al riesgo de abuso de sustancias psicoactivas, incluyendo abuso de opioides, y advertirles sobre el riesgo de sobredosis y muerte asociado con el uso de fármacos que deprimen el SNC, incluyendo alcohol y sustancias prohibidas.

Depresión respiratoria que amenaza la vida en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, ancianos, caquécticos o debilitados

La administración de hidrocloruro de nalbufina a pacientes con asma bronquial aguda o grave sin observación adecuada o equipo de reanimación está contraindicada.

Pacientes con enfermedad pulmonar crónica

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave o corazón pulmonar, así como aquellos con reserva respiratoria significativamente reducida, hipoxia, hipercapnia o antecedentes previos de depresión respiratoria, tienen un riesgo aumentado de depresión respiratoria, incluyendo apnea, incluso con dosis recomendadas de hidrocloruro de nalbufina.

Pacientes ancianos, caquécticos o debilitados

La depresión respiratoria que amenaza la vida ocurre con mayor frecuencia en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados, ya que presentan cambios en los parámetros farmacocinéticos o en el aclaramiento en comparación con pacientes más jóvenes y sanos. Es necesario monitorear cuidadosamente a estos pacientes, especialmente al iniciar el tratamiento con hidrocloruro de nalbufina o al administrarlo junto con otros medicamentos que depriman la respiración. Como alternativa, puede considerarse el uso de analgésicos no opioides.

Insuficiencia suprarrenal

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más frecuentemente tras el uso prolongado de más de 1 mes. La insuficiencia suprarrenal puede manifestarse con síntomas y signos inespecíficos, incluyendo náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareo y presión arterial baja. En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal, se debe establecer el diagnóstico lo más rápidamente posible. En caso de insuficiencia suprarrenal diagnosticada, se requiere tratamiento con dosis sustitutivas fisiológicas de corticosteroides. Debe suspenderse el uso de opioides hasta la recuperación de la función suprarrenal. Puede considerarse el uso de otros opioides, ya que en algunos casos no se ha notificado recurrencia de insuficiencia suprarrenal.

Hipotensión arterial grave

El hidrocloruro de nalbufina puede provocar hipotensión arterial grave, incluyendo hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Los pacientes cuya presión arterial está comprometida por hipovolemia o por la administración concomitante de fármacos que deprimen el SNC (por ejemplo, fenotiazinas o anestésicos) tienen un riesgo aumentado de hipotensión arterial grave. Debe observarse a los pacientes en busca de signos de hipotensión arterial tras el inicio del tratamiento y la titulación de hidrocloruro de nalbufina. En pacientes con shock circulatorio, el hidrocloruro de nalbufina puede causar vasodilatación, lo que favorece la disminución del gasto cardíaco y la presión arterial. Debe evitarse el uso de hidrocloruro de nalbufina en pacientes con shock circulatorio.

Uso en pacientes con presión intracraneal elevada, tumores cerebrales, traumatismo craneoencefálico o alteración del estado de conciencia

En pacientes susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO₂ (por ejemplo, con signos de presión intracraneal elevada o tumores cerebrales), el hidrocloruro de nalbufina puede disminuir la actividad del centro respiratorio; además, la retención de CO₂ puede aumentar adicionalmente la presión intracraneal. Es necesario observar a estos pacientes en busca de signos de sedación y depresión respiratoria durante el tratamiento con hidrocloruro de nalbufina.

Los opioides también pueden enmascarar la sintomatología en pacientes con traumatismo craneoencefálico. Debe evitarse el uso de hidrocloruro de nalbufina en pacientes con alteración del estado de conciencia o coma.

Uso en pacientes con enfermedades gastrointestinales

El hidrocloruro de nalbufina está contraindicado en pacientes con obstrucción intestinal conocida o sospechada, incluyendo obstrucción intestinal paralítica.

No se recomienda usar este medicamento sin diagnóstico previo en casos de abdomen quirúrgico, ya que la nalbufina puede enmascarar sus manifestaciones.

Al administrar nalbufina a pacientes programados para cirugía de patología hepatobiliar, debe tenerse en cuenta el alto riesgo de espasmo del esfínter de Oddi.

Los opioides pueden provocar un aumento en la amilasa sérica. Debe observarse a los pacientes con alteraciones del sistema hepatobiliar, incluyendo pancreatitis aguda, en busca de empeoramiento de los síntomas.

Aumento del riesgo de convulsiones en pacientes con epilepsia

El hidrocloruro de nalbufina puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes con epilepsia, así como incrementar el riesgo de convulsiones en otras situaciones clínicas asociadas con epilepsia. Debe observarse a los pacientes con antecedentes de epilepsia para controlar las convulsiones durante el tratamiento con hidrocloruro de nalbufina.

Abstinencia (síndrome de retirada)

La administración de hidrocloruro de nalbufina, un agonista-antagonista mixto de receptores opioides, a pacientes que reciben agonistas de receptores opioides puede reducir el efecto analgésico y/o acelerar los síntomas de abstinencia. Debe evitarse la administración concomitante de hidrocloruro de nalbufina con agonistas de receptores opioides.

La suspensión del hidrocloruro de nalbufina en pacientes dependientes debe realizarse mediante reducción gradual de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No se recomienda la interrupción brusca del tratamiento con hidrocloruro de nalbufina en estos pacientes.

Dependencia, abuso y uso inadecuado

El hidrocloruro de nalbufina es un analgésico sintético, agonista-antagonista de receptores opioides. Su uso como opioide expone al paciente al riesgo de dependencia, abuso y uso inadecuado.

La dependencia puede desarrollarse tanto con el uso del medicamento en dosis recomendadas como con el abuso o uso inadecuado.

Debe evaluarse para cada paciente el riesgo de dependencia, abuso o uso inadecuado de opioides. El riesgo aumenta en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias psicoactivas (incluyendo abuso de medicamentos, alcohol o dependencia) y en pacientes con trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión grave). La existencia de estos riesgos no debe impedir el tratamiento adecuado del dolor en cada paciente individual.

Los opioides que usan pacientes con dependencia de sustancias pueden ser utilizados con fines delictivos. Deben considerarse estos riesgos al prescribir hidrocloruro de nalbufina. Para reducirlos, el medicamento debe prescribirse en la dosis más baja posible.

Alteración de la función renal y hepática

Dado que el hidrocloruro de nalbufina probablemente se metaboliza en el hígado (véase la sección «Farmacocinética») y se excreta por los riñones, debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal, y en dosis más bajas.

Infarto de miocardio

Como todos los analgésicos potentes, el hidrocloruro de nalbufina debe usarse con precaución en pacientes con infarto de miocardio y con náuseas o vómitos.

Sistema cardiovascular

Durante el uso de hidrocloruro de nalbufina en anestesia, se ha observado una alta frecuencia de bradicardia en pacientes que no recibieron atropina antes de la cirugía.

Pruebas de laboratorio

El hidrocloruro de nalbufina puede interferir en la detección de opioides mediante métodos enzimáticos, dependiendo de la especificidad/sensibilidad de la prueba. Se debe consultar al fabricante de la prueba para obtener información adecuada.

Advertencias

Debido a los riesgos de dependencia, abuso y uso inadecuado de opioides, incluso en dosis recomendadas, el hidrocloruro de nalbufina debe usarse únicamente en pacientes en quienes los métodos alternativos de tratamiento (por ejemplo, analgésicos no opioides):

• no fueron tolerados o no pueden tolerarse;
• no proporcionaron o no pueden proporcionar analgesia adecuada.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥65 años) pueden tener mayor sensibilidad al hidrocloruro de nalbufina debido a la disminución frecuente de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes u otros tratamientos asociados. Debe tenerse precaución al seleccionar la dosis. Generalmente, el tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima eficaz.

El principal riesgo para pacientes ancianos que usan opioides es la depresión respiratoria, que puede ocurrir por el uso de dosis iniciales altas en pacientes sin tolerancia a opioides o por la administración concomitante de opioides con otros fármacos que deprimen la respiración. En pacientes ancianos, el tratamiento con hidrocloruro de nalbufina debe iniciarse con la dosis más baja y titrarse lentamente hasta alcanzar el efecto terapéutico.

Se sabe que el hidrocloruro de nalbufina se elimina principalmente por los riñones, por lo que el riesgo de reacciones adversas es mayor en pacientes con alteración de la función renal. Dado que los pacientes ancianos tienen con mayor frecuencia función renal reducida, debe tenerse precaución en la selección de la dosis y debe monitorearse la función renal.

Carcinogénesis

Estudios en animales con administración oral de dosis de 200 mcg/ml (12 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, DDRMH) y 200 mg/día (6 veces la DDRMH) demostraron ausencia de carcinogenicidad.

Mutagénesis

El hidrocloruro de nalbufina provocó un aumento en la frecuencia de mutaciones en la prueba de linfoma en animales. El fármaco no mostró actividad mutagénica en la prueba de Ames con cuatro cepas bacterianas, en las pruebas de HGPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa) en ovarios de hámster chino o en la prueba de intercambio de cromátidas hermanas. No se observó actividad clastogénica en la prueba de micronúcleos en ratones ni en el análisis de citogenética de médula ósea en ratas.

La nalbufina contiene: 0,13 mmol (o 3 mg) de sodio por dosis de 10 mg del medicamento y 0,26 mmol (o 6 mg) de sodio por dosis de 20 mg, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en recién nacidos. No hay datos suficientes sobre el uso de hidrocloruro de nalbufina en mujeres embarazadas para determinar si existen riesgos de defectos congénitos graves o aborto espontáneo.

En estudios reproductivos en animales, el hidrocloruro de nalbufina redujo la supervivencia y el peso corporal de las crías cuando se administró a hembras ratas preñadas en etapas tardías del embarazo y durante todo el período de lactancia en dosis 1,7 veces superiores a la DDRMH, así como a hembras y machos ratas antes del apareamiento o durante todo el período de embarazo y lactancia. No se observaron malformaciones en ratas ni en conejos con dosis que excedieron la DDRMH en 6,1 y 3,9 veces, respectivamente.

El riesgo basal esperado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en humanos es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de defectos congénitos, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Reacciones adversas en el feto/recién nacido

Se han notificado casos de bradicardia grave en el feto tras la administración de hidrocloruro de nalbufina durante el parto. Estos efectos pueden revertirse con naloxona. No hay informes de bradicardia fetal en etapas tempranas del embarazo, pero este riesgo existe. El medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es necesario, cuando el beneficio potencial justifique los riesgos para el feto, y con observación fetal para detectar cualquier efecto adverso.

Trabajo de parto y parto

El hidrocloruro de nalbufina atraviesa rápidamente y en gran medida la placenta.

Los efectos adversos fetales y neonatales notificados tras la administración de hidrocloruro de nalbufina a la madre durante el parto incluyen bradicardia fetal, depresión respiratoria al nacer, apnea, cianosis e hipotensión. Algunos de estos efectos fueron potencialmente mortales. La administración de naloxona a la madre durante el parto en algunos casos revirtió estos efectos. Se han notificado casos de bradicardia fetal grave y prolongada. Se ha observado daño neurológico persistente asociado con bradicardia fetal. También se ha notificado un patrón sinusoidal del ritmo cardíaco fetal asociado con el uso de hidrocloruro de nalbufina. El hidrocloruro de nalbufina debe usarse durante el trabajo de parto y el parto solo si es necesario y cuando el beneficio potencial supere los riesgos para el niño. Si se administra hidrocloruro de nalbufina, deben observarse a los recién nacidos en busca de depresión respiratoria, apnea, bradicardia y arritmias.

Los opioides atraviesan la placenta y pueden causar depresión respiratoria y efectos psicofisiológicos en recién nacidos. Para revertir la depresión respiratoria inducida por opioides en el recién nacido, se requiere la administración del antagonista opioide naloxona. Cuando existan alternativas, no se recomienda el uso de hidrocloruro de nalbufina durante el trabajo de parto o inmediatamente antes del parto. Los analgésicos opioides, incluido el hidrocloruro de nalbufina, pueden prolongar el parto, ya que temporalmente reducen la fuerza, duración y frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, este efecto no es consistente y puede compensarse con un aumento en la velocidad de dilatación cervical, lo que puede acortar la duración del parto. Es necesario observar a los recién nacidos expuestos a analgésicos opioides durante el parto en busca de signos de sedación excesiva y depresión respiratoria.

Período de lactancia

La nalbufina atraviesa a la leche materna; se han descrito varios casos de hipotonía y paro respiratorio en lactantes tras la administración a madres de derivados de morfina en dosis superiores a las terapéuticas.

Por lo tanto, la lactancia está contraindicada si se usa este medicamento de forma prolongada.

En el contexto del uso del medicamento en la práctica obstétrica, la lactancia es posible.

Fertilidad

En estudios en animales no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se recomienda el uso de nalbufina en condiciones ambulatorias debido al riesgo de somnolencia diurna.

El hidrocloruro de nalbufina puede deteriorar las capacidades mentales o físicas necesarias para actividades potencialmente peligrosas, como conducir automóviles o manejar maquinaria peligrosa. Se recomienda abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa en caso de hipersensibilidad al hidrocloruro de nalbufina o falta de respuesta adecuada al medicamento.

Debe observarse a los pacientes hasta la recuperación completa de su estado tras la administración de hidrocloruro de nalbufina, ya que este puede afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria potencialmente peligrosa.

Vía de administración y dosis.

La nalbufina se administra por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea.

La dosis para cada paciente debe individualizarse, teniendo en cuenta la gravedad del síndrome doloroso, la respuesta del paciente al medicamento, la experiencia previa con tratamientos analgésicos y los factores de riesgo de dependencia, abuso y uso inadecuado.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en busca de depresión respiratoria, especialmente durante las primeras 24-72 horas tras el inicio del tratamiento y tras cualquier aumento de la dosis, y ajustar adecuadamente la dosificación.

Dosificación

La dosificación depende del peso del paciente.

Tenga precaución para evitar errores en la dosificación debidos a la confusión entre miligramos (mg) y mililitros (ml), ya que esto podría provocar una sobredosificación accidental (ver dosificación en la tabla 1 a continuación).

La dosis recomendada por administración en adultos es de 10-20 mg de hidrocloruro de nalbufina para pacientes con un peso corporal de 70 kg, es decir, 0,1-0,3 mg/kg de peso corporal, administrado por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La dosis única puede administrarse según sea necesario cada 3-6 horas. La dosificación debe ajustarse según la intensidad del dolor, el estado físico del paciente y las posibles interacciones con otros medicamentos que se estén tomando simultáneamente. Para pacientes no tolerantes, la dosis máxima recomendada por administración es de 20 mg. La dosis máxima diaria es de 160 mg.

Tabla 1.

* Se refiere a la forma farmacéutica — solución inyectable 10 mg/ml.

Al utilizar el medicamento Nalbufina como agente auxiliar en anestesia, se requieren dosis más altas que para el alivio del dolor. Las dosis iniciales de hidrocloruro de nalbufina varían entre 0,3 y 3 mg/kg por vía intravenosa durante 10–15 minutos; las dosis de mantenimiento oscilan entre 0,25 y 0,5 mg/kg por vía intravenosa según sea necesario. El uso de hidrocloruro de nalbufina puede ir acompañado de depresión respiratoria, que puede corregirse mediante el antagonista de opioides clorhidrato de naloxona.

Para el alivio del dolor durante el parto, el medicamento debe administrarse en una dosis de 20 mg por vía intramuscular.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada, en casos de debilidad generalizada o insuficiencia respiratoria. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con las dosis mínimas eficaces debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas.

Titulación y mantenimiento del tratamiento

Se recomienda la titulación del medicamento Nalbufina mediante la selección de una dosis individualizada que proporcione un efecto analgésico adecuado y un mínimo de reacciones adversas. Es necesario controlar constantemente el estado de los pacientes que reciben hidrocloruro de nalbufina con el fin de evaluar la intensidad del dolor y la frecuencia relativa de reacciones adversas, así como para monitorear el desarrollo de dependencia, abuso o uso inadecuado. Es fundamental mantener una comunicación frecuente entre el médico, otros profesionales sanitarios, el paciente y la persona encargada del cuidado durante los periodos de cambio en la necesidad de dosis del analgésico, incluyendo la titulación inicial.

Si, tras la estabilización de la dosis, aumenta la intensidad del dolor, debe determinarse la causa del dolor antes de incrementar la dosis de hidrocloruro de nalbufina. Si aparecen reacciones adversas indeseables relacionadas con los opioides, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis. Es necesario ajustar la dosificación con el fin de lograr un equilibrio adecuado entre el alivio del dolor y los efectos adversos asociados con los opioides.

Interrupción del tratamiento con el medicamento Nalbufina

Si un paciente que ha estado utilizando regularmente hidrocloruro de nalbufina y que posiblemente ha desarrollado dependencia física ya no necesita el tratamiento con hidrocloruro de nalbufina, se recomienda reducir gradualmente la dosis del medicamento en un 25–50 % cada 2–4 días, controlando cuidadosamente al paciente por posibles síntomas de abstinencia. Si aparecen síntomas, inicialmente se debe aumentar la dosis al nivel previo y luego reducirla progresivamente aumentando el intervalo entre las dosis, disminuyendo la cantidad de cada dosis o ambas estrategias combinadas. No debe interrumpirse bruscamente el tratamiento con el medicamento Nalbufina en pacientes con dependencia física (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosis

En caso de sobredosis pueden presentarse depresión respiratoria, respiración periódica de Cheyne-Stokes; somnolencia, disforia, alteración de la conciencia hasta coma; palidez de la piel, hipotermia, miosis; disminución de la presión arterial, insuficiencia cardiovascular; convulsiones; rabdomiólisis que progresa hasta insuficiencia renal.

La sobredosis aguda con administración simultánea de hidrocloruro de nalbufina con otros opioides o con medicamentos que deprimen el SNC puede manifestarse con depresión respiratoria, somnolencia que progresa hasta estupor o coma, debilidad muscular esquelética, piel fría y pegajosa, miosis, ocasionalmente edema pulmonar, bradicardia, hipotensión arterial, obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias, ronquidos atípicos y muerte. En casos de sobredosis con hipoxia, puede observarse marcada midriasis.

Tratamiento

En caso de sobredosis, las prioridades son restablecer la permeabilidad de las vías respiratorias y, si es necesario, aplicar ventilación asistida o controlada. Pueden emplearse otras medidas de soporte (incluyendo oxígeno y fármacos vasopresores) en el tratamiento del shock circulatorio y del edema pulmonar. En caso de paro cardíaco o arritmias, es necesario aplicar técnicas avanzadas de soporte vital.

Los antagonistas de opioides, naloxona o nalmefeno, son antídotos específicos contra la depresión respiratoria provocada por sobredosis de opioides. En caso de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa provocada por sobredosis de hidroclorio de nalbufina, debe administrarse un antagonista de opioides. No deben administrarse antagonistas de opioides en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa provocada por sobredosis de hidrocloruro de nalbufina.

Dado que se espera que la duración del efecto de los antagonistas sea menor que la duración de acción del hidrocloruro de nalbufina, es necesario controlar cuidadosamente al paciente hasta la recuperación completa de la función respiratoria. Si la respuesta al antagonista de opioides es subóptima o de corta duración, debe administrarse dosis adicional del antagonista según las instrucciones del prospecto del medicamento.

En personas físicamente dependientes de opioides, la administración de la dosis habitual recomendada de un antagonista puede precipitar un síndrome de abstinencia agudo. La gravedad de los síntomas de abstinencia dependerá del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. Si se decide tratar una insuficiencia respiratoria grave en un paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe iniciarse con precaución, titulando dosis menores de lo habitual.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron sedación y somnolencia.

Con menor frecuencia se observaron las siguientes reacciones: sudoración excesiva/piel pegajosa, náuseas/vómitos, mareo/vertigo, sequedad de boca y cefalea.

Del sistema cardiovascular: aumento o disminución de la presión arterial, hipotensión ortostática, bradicardia, taquicardia, palpitaciones.

Del sistema visual: visión borrosa o alteraciones visuales, miosis.

Del tracto digestivo: estreñimiento, náuseas, vómitos, sequedad de boca, espasmos abdominales, sabor amargo en la boca, dispepsia.

Del sistema hepatobiliar: alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos, espasmo de los conductos biliares.

Del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas/anafilactoides y otras reacciones graves de hipersensibilidad que podrían requerir tratamiento médico de soporte inmediato. Estas reacciones pueden incluir shock, síndrome de distress respiratorio, paro respiratorio, bradicardia, paro cardíaco, hipotensión, edema de glotis. Algunas de estas reacciones alérgicas pueden ser potencialmente mortales. Otras notificaciones incluyen reacciones de tipo alérgico como estridor, broncoespasmo, sibilancias, edemas, erupciones cutáneas, prurito, náuseas, vómitos, sudoración excesiva, debilidad y temblores.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: depresión respiratoria, disnea, asma.

Del sistema nervioso: sensación de bienestar, hostilidad, sueños inusuales, debilidad, sensación de pesadez, entumecimiento, parestesia, mareo, cefalea, rigidez muscular, aumento de la presión intracraneal.

Alteraciones psiquiátricas: dependencia del medicamento, reacciones psicomiméticas, reacciones neuróticas, somnolencia, depresión, confusión, disforia, alteración del habla, cambios de humor, inquietud, nerviosismo (agitación), alucinaciones, euforia, sensación de irrealidad.

La posibilidad de desarrollar dependencia física y psicológica, así como tolerancia durante el tratamiento prolongado, es similar a la observada con otros derivados de la morfina.

Se ha observado que la frecuencia de efectos psicomiméticos, tales como sensación de irrealidad, despersonalización, delirio, disforia y alucinaciones, es menor que con la pentazocina.

De los riñones y del sistema urinario: efecto antidiurético, espasmo de las vías urinarias.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: disminución de la libido o de la potencia, amenorrea o infertilidad.

Durante el uso del medicamento en la práctica obstétrica: depresión respiratoria en recién nacidos, que puede ser prolongada o con retardo circulatorio.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria, prurito.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: dificultad del habla, micción frecuente, visión borrosa, hiperemia y sensación de calor, dolor local, edema, enrojecimiento, escozor, sofocos, sudoración excesiva. Durante el uso del medicamento en la práctica obstétrica: depresión respiratoria en recién nacidos, que puede ser prolongada o con retardo circulatorio.

Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han notificado durante el uso poscomercialización de clorhidrato de nalbufina. Dado que estos informes se realizan de forma voluntaria y en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el medicamento.

Dolor abdominal, hipertermia, depresión o pérdida de conciencia, somnolencia, temblor, inquietud, edema pulmonar, excitación, convulsiones y reacciones en el lugar de inyección, tales como dolor, edema, enrojecimiento, escozor y sensación de calor. Se han registrado casos fatales por reacciones alérgicas graves tras la administración de clorhidrato de nalbufina. Se han notificado muertes fetales tras la administración de clorhidrato de nalbufina a madres durante el trabajo de parto y el parto.

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal, tras la administración concomitante de opioides y medicamentos serotoninérgicos.

Insuficiencia suprarrenal

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal tras el uso de opioides, más frecuentemente tras su administración durante más de 1 mes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse en la misma jeringa con otras soluciones inyectables.

La nalbufina es compatible con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 % y solución de Hartmann.

Envase.

1 ml o 2 ml en ampolla; 5 ampollas por blíster de película, 1 o 2 blísteres por caja.

1 ml o 2 ml en ampolla; 5 o 10 ampollas por caja de cartón con separadores de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AT «Lubnifarm».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 37500, óblast de Poltava, ciudad de Lubni, calle Barvinkova, 16.