Naklofen

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Naklofen (Naklofen)

Composizione:

principio attivo: diclofenac;

3 ml di soluzione (1 fiala) contengono diclofenac sodico – 75 mg;

eccipienti: alcool benzilico, propilenglicole, sodio metabisolfito (E 223), idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, da incolore a gialla pallida, praticamente priva di impurità meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Diclofenac. Codice ATC M01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Naklofen è un farmaco non steroideo con marcate proprietà analgesiche/antinfiammatorie. È un inibitore della prostaglandina sintetasi (cicloossigenasi). In vitro, il diclofenac sodico, a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell'uomo, non inibisce la biosintesi dei proteoglicani nel tessuto cartilagineo. Quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi per il controllo del dolore postoperatorio, Naklofen riduce significativamente il fabbisogno di oppioidi.

Nelle malattie reumatiche, le proprietà antinfiammatorie e analgesiche del farmaco determinano una risposta clinica caratterizzata da una marcata riduzione dei segni e dei sintomi: dolore a riposo e durante il movimento, rigidità mattutina, gonfiore articolare e miglioramento della funzionalità articolare. In condizioni post-traumatiche e post-operatorie con componente infiammatoria, Naklofen allevia anche dolore e gonfiore.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare di 75 mg di diclofenac, l'assorbimento inizia immediatamente e la concentrazione plasmatica media massima, pari a circa 2,558±0,968 µg/ml (2,5 µg/ml ≡ 8 micromoli/l), viene raggiunta dopo circa 20 minuti. Il volume di assorbimento è proporzionale linearmente alla dose somministrata.

Quando 75 mg di diclofenac vengono somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 1,875±0,436 µg/ml (1,9 µg/ml ≡ 5,9 micromoli/l). Un tempo di infusione più breve determina una concentrazione plasmatica massima più elevata, mentre infusioni più prolungate portano a un plateau di concentrazione proporzionale al tasso di infusione dopo 3–4 ore. A differenza dei risultati corrispondenti all'assunzione orale, quando il farmaco viene somministrato per via rettale o intramuscolare, la concentrazione plasmatica decresce rapidamente subito dopo aver raggiunto i livelli massimi.

Biodisponibilità

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa è approssimativamente doppia rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione orale o rettale, poiché questi percorsi evitano il metabolismo di primo passaggio epatico.

Distribuzione

Il 99,7% del diclofenac è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99,4%).

Il diclofenac raggiunge il liquido sinoviale, dove la concentrazione massima viene raggiunta 2–4 ore dopo il picco plasmatico. Il periodo di emivita previsto nel liquido sinoviale è compreso tra 3 e 6 ore. Due ore dopo il raggiungimento del picco plasmatico, la concentrazione di diclofenac nel liquido sinoviale supera quella plasmatica e rimane più elevata per un periodo fino a 12 ore.

Il diclofenac è stato rilevato in bassa concentrazione (100 ng/ml) nel latte materno in una donna in allattamento. La quantità prevista di farmaco che passa al neonato attraverso il latte materno corrisponde a 0,03 mg/kg/die.

Metabolismo

La biotrasformazione del diclofenac avviene parzialmente tramite glucuronidazione della molecola integra, ma principalmente tramite idrossilazione singola e multipla e metossilazione, con formazione di diversi metaboliti fenolici, la maggior parte dei quali si trasforma in coniugati glucuronidici. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma la loro attività è molto inferiore rispetto a quella del diclofenac.

Eliminazione

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263±56 ml/min (valore medio ± DS). Il periodo terminale di emivita nel plasma è di 1–2 ore. Quattro metaboliti, compresi i due attivi, presentano anch'essi un'emivita plasmatica breve, pari a 1–3 ore. Circa il 60% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di coniugato glucuronidico della molecola integra e di metaboliti, la maggior parte dei quali viene ulteriormente trasformata in coniugati glucuronidici. Meno dell'1% viene escreto come sostanza immodificata. Il residuo della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti attraverso la bile con le feci.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nell'assorbimento, nel metabolismo o nell'escrezione del farmaco in base all'età del paziente, fatta eccezione per il fatto che in cinque pazienti anziani un'infusione endovenosa di 15 minuti ha determinato una concentrazione plasmatica superiore del 50% rispetto a quella osservata in volontari sani giovani.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, non ci si aspetta un accumulo della sostanza attiva immodificata, sulla base della cinetica del farmaco dopo somministrazione singola. Con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, i livelli plasmatici dei metaboliti idrossilati sono circa quattro volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani. Tuttavia, i metaboliti vengono eliminati definitivamente attraverso la bile.

Pazienti con malattia epatica

Nei pazienti con epatite cronica o cirrosi epatica compensata, la cinetica e il metabolismo del diclofenac sono simili a quelli dei pazienti senza malattia epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale per somministrazione intramuscolare è indicato per il trattamento di:

• forme infiammatorie e degenerative del reumatismo, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrosi, spondiloartrite, sindrome dolorosa vertebrale, reumatismo extra-articolare;
• attacchi acuti di gotta;
• colica renale e biliare;
• dolore ed edema post-traumatico e post-operatorio;
• attacchi gravi di emicrania.

Il medicinale per somministrazione mediante infusione endovenosa è indicato per il trattamento o la profilassi del dolore post-operatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo, al metabisolfito di sodio o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Emorragia o perforazione gastrointestinale in anamnesi, correlata a un precedente trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
• Forma attiva di ulcera peptica/emorragia o ulcera peptica/emorragia ricorrente in anamnesi (due o più episodi distinti di ulcera o emorragia confermati).
• Insufficienza epatica.
• Insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 15 ml/min/1,73 m²).
• Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).
• Terzo trimestre di gravidanza.
• Come per altri FANS, il diclofenac è controindicato nei pazienti nei quali l’uso di ibuprofene, acido acetilsalicilico o altri FANS provoca attacchi di asma bronchiale, angioedema, orticaria o rinite acuta/polipi nasali, o sintomi simili ad allergia.
• Malattie infiammatorie intestinali (ad esempio morbo di Crohn o colite ulcerosa).
• Ulcera gastrica o intestinale acuta; emorragia gastrointestinale o perforazione.
• Alto rischio di emorragia post-operatoria, alterazioni della coagulazione, disturbi dell’emostasi, alterazioni emopoietiche o emorragie cerebrovascolari.
• Trattamento del dolore perioperatorio in caso di bypass aortocoronarico (o utilizzo di un dispositivo di circolazione extracorporea).
• Malattia coronarica ischemica in pazienti con angina pectoris o infarto miocardico pregresso.
• Malattie cerebrovascolari in pazienti con ictus pregresso o episodi di attacchi ischemici transitori.
• Malattie delle arterie periferiche.

In questa forma farmaceutica, il medicinale è controindicato nei bambini.

Solo per somministrazione endovenosa.

• Associazione contemporanea di FANS o anticoagulanti (incluso eparina a basse dosi).
• Presenza in anamnesi di diatesi emorragica, emorragia cerebrovascolare confermata o sospetta in anamnesi.
• Interventi chirurgici associati ad alto rischio emorragico.
• Asma bronchiale in anamnesi.
• Insufficienza renale moderata o grave (creatinina sierica > 160 µmol/l).
• Ipopolemia o disidratazione per qualsiasi causa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Di seguito sono riportate le interazioni osservate con l’uso del medicinale Naklofen, soluzione iniettabile, e/o altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio: in caso di somministrazione concomitante, il diclofenac può aumentare le concentrazioni plasmatiche di litio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Digossina: in caso di somministrazione concomitante, il diclofenac può aumentare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

Diuretici e farmaci antipertensivi: come per altri FANS, l’associazione contemporanea di diclofenac con diuretici o farmaci antipertensivi (ad esempio beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE)) può portare a una riduzione del loro effetto antipertensivo a causa dell’inibizione della sintesi dei prostaglandini vasodilatatori. Pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela e i pazienti, specialmente anziani, devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la pressione arteriosa. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda anche il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e regolarmente successivamente, specialmente per quanto riguarda diuretici e inibitori ACE a causa dell’aumentato rischio di nefrotossicità (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci noti per causare iperkaliemia. Il trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim può essere associato a un aumento dei livelli sierici di potassio; pertanto, il monitoraggio dei pazienti deve essere effettuato più frequentemente.

Altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), e corticosteroidi. La somministrazione contemporanea di diclofenac e di altri FANS sistemici o corticosteroidi può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale o ulcera. Si deve evitare l’uso concomitante di due o più FANS.

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. Si raccomanda di adottare precauzioni poiché la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di emorragia. Sebbene studi clinici non indichino un effetto del diclofenac sull’attività degli anticoagulanti, esistono dati isolati di aumento del rischio di emorragia in pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti.

Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti e, se necessario, un’adeguata regolazione della dose degli anticoagulanti. Come per altri FANS, il diclofenac in dosi elevate può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di FANS sistemici e SSRI può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.

Farmaci antidiabetici. Studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere utilizzato insieme ai farmaci antidiabetici orali senza influenzarne l’efficacia clinica. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi sia di effetto ipoglicemizzante che iperglicemizzante, che richiedono una modifica della dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con diclofenac. Tali condizioni richiedono il monitoraggio dei livelli glicemici come misura precauzionale durante la terapia concomitante.

Sono inoltre presenti segnalazioni isolate di acidosi metabolica in caso di associazione con diclofenac, specialmente in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale.

Colestipolo e colestiramina. Questi farmaci possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Pertanto, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di colestipolo/colestiramina.

Metotrexato. Il diclofenac può inibire la clearance renale del metotrexato nei tubuli renali, portando ad un aumento dei livelli di metotrexato. Si raccomanda cautela quando si somministrano FANS, inclusi il diclofenac, meno di 24 ore prima della somministrazione di metotrexato, poiché in tali casi possono aumentare le concentrazioni ematiche di metotrexato e intensificarsi la sua tossicità. Sono stati registrati casi di tossicità grave quando metotrexato e FANS, inclusi il diclofenac, sono stati somministrati entro un intervallo di 24 ore. Questa interazione è mediata dall’accumulo di metotrexato a causa di un’alterata escrezione renale in presenza di FANS.

Ciclosporina. Il diclofenac, come altri FANS, può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina attraverso l’effetto sui prostaglandini renali. Per questo motivo, il diclofenac deve essere somministrato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono ciclosporina.

Tacrolimus. L’associazione di FANS con tacrolimus può aumentare il rischio di nefrotossicità, mediata dagli effetti renali anti-prostaglandinici dei FANS e dall’inibitore della calcineurina, pertanto il diclofenac deve essere somministrato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono tacrolimus.

Antibatterici chinolonici. Esistono dati isolati riguardo a convulsioni che possono verificarsi in seguito alla somministrazione concomitante di chinoloni e FANS. Questo può verificarsi sia in pazienti con che senza anamnesi di epilessia o convulsioni. Pertanto, si raccomanda cautela quando si considera l’uso di chinoloni in pazienti già in trattamento con FANS.

Fenitoina. In caso di somministrazione contemporanea di fenitoina e diclofenac, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina a causa dell’atteso aumento dell’esposizione alla fenitoina.

Glicosidi cardiaci. La somministrazione concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la VFG e aumentare i livelli plasmatici di glicosidi.

Mifepristone. I FANS non devono essere somministrati entro 8-12 giorni dopo l’uso di mifepristone poiché i FANS possono ridurne l’effetto.

Potenti inibitori del CYP2C9. Si raccomanda cautela nella prescrizione concomitante di diclofenac con potenti inibitori del CYP2C9 (ad esempio voriconazolo), che possono portare ad un significativo aumento della concentrazione massima plasmatica e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del suo metabolismo.

Probenecid. I medicinali contenenti probenecid possono ritardare l’eliminazione del diclofenac.

Induttori del CYP2C9. È necessaria cautela nella prescrizione concomitante di diclofenac con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina). Ciò può portare ad un significativo aumento della concentrazione plasmatica e dell’esposizione al diclofenac.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Generali

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose minima efficace per il periodo più breve possibile necessario per controllare (alleviare) i sintomi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportati più avanti).

È necessario evitare l’uso concomitante di Naklofen con altri FANS sistemici, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, a causa dell’assenza di qualsiasi beneficio sinergico e della possibilità di sviluppare effetti indesiderati aggiuntivi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve prestare particolare cautela quando si prescrive il diclofenac a pazienti di età pari o superiore a 65 anni. In particolare, ai pazienti anziani con stato di salute compromesso e a quelli con basso indice di massa corporea si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse.

L’uso dei FANS, compreso il diclofenac, può essere associato a un aumentato rischio di emorragie gastrointestinali anastomotiche. Si raccomanda un’attenta sorveglianza medica e cautela nella prescrizione del diclofenac dopo interventi chirurgici gastrointestinali.

Gli effetti dei FANS sui reni comprendono ritenzione idrica con edemi e/o ipertensione arteriosa. Pertanto, il diclofenac deve essere somministrato con cautela a pazienti con disfunzione cardiaca e altre condizioni che favoriscono la ritenzione idrica. Si deve inoltre prestare cautela nei pazienti che assumono diuretici concomitanti o inibitori dell’ACE o che sono a rischio di ipovolemia.

In rari casi, come con altri FANS, possono verificarsi reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, anche in assenza di esposizione pregressa al diclofenac. Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire al cosiddetto sindrome di Coombs, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si verifica in concomitanza con una reazione allergica al diclofenac.

Grazie alle sue proprietà farmacodinamiche, il diclofenac, come altri FANS, può mascherare i segni e i sintomi di infezione.

Reazioni nel sito di iniezione

È necessario seguire scrupolosamente le istruzioni per l’iniezione intramuscolare per evitare reazioni indesiderate nel sito di iniezione, che possono portare a debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia, embolia cutanea (sindrome di Nicolau) e necrosi nel sito di iniezone.

Sono stati riportati casi di reazioni nel sito di iniezione dopo somministrazione intramuscolare di diclofenac, inclusa necrosi nel sito di iniezione ed embolia medicamentosa cutanea, nota anche come sindrome di Nicolau (in particolare dopo somministrazione sottocutanea accidentale). Per l’iniezione intramuscolare di diclofenac si deve utilizzare un’adeguata tecnica di iniezione con aghio appropriato.

Effetti sul sistema gastrointestinale

Durante l’uso di FANS, incluso il diclofenac, sono stati osservati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazione, che possono essere letali e si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o con anamnesi di gravi eventi gastrointestinali. Tali eventi hanno generalmente conseguenze più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti in trattamento con diclofenac si verificano segni di emorragia gastrointestinale o formazione di ulcere, il trattamento deve essere interrotto.

Come per tutti i FANS, incluso il diclofenac, è necessario un attento monitoraggio medico; particolare cautela deve essere esercitata nella prescrizione di diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disturbi gastrointestinali o con anamnesi di ulcera gastrica o intestinale, emorragia o perforazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere o perforazione aumenta con dosi più elevate di FANS, incluso il diclofenac, e nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente complicata da emorragia o perforazione.

I pazienti anziani hanno un’incidenza maggiore di effetti indesiderati con l’uso di FANS, specialmente emorragie gastrointestinali e perforazioni, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tossicità gastrointestinale nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con le dosi efficaci più basse.

Per tali pazienti, nonché per quelli che richiedono terapia concomitante con farmaci contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (AAS) o altri medicinali che potrebbero aumentare il rischio di effetti avversi gastrointestinali, si deve considerare la terapia combinata con agenti protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo).

I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, specialmente anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale).

Si richiede cautela anche nei pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcere o emorragie, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio AAS) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Un’attenta sorveglianza medica e particolare cautela sono richieste nella prescrizione di diclofenac a pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn, poiché il loro stato può peggiorare.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

I pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia di grado moderato richiedono un adeguato monitoraggio e consulenza, poiché con l’uso di FANS, incluso il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edemi.

Dati clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di diclofenac, specialmente a dosi elevate (150 mg/die) e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto miocardico o ictus). Si raccomanda di rivedere periodicamente la necessità del paziente di assumere diclofenac per l’alleviamento dei sintomi e la risposta alla terapia, specialmente se la durata del trattamento supera le 4 settimane.

Il diclofenac può essere prescritto a pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un’accurata valutazione clinica. Poiché i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con dosi più elevate e durata prolungata del trattamento, deve essere utilizzato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa. Si raccomanda di rivedere periodicamente la necessità del paziente di assumere diclofenac per l’alleviamento dei sintomi e la risposta alla terapia. Utilizzare con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Il diclofenac non è raccomandato nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica stabile, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare; se necessario, può essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione rischio/beneficio e solo a dosi fino a 100 mg al giorno. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

I pazienti devono essere informati della necessità di monitorare la comparsa di sintomi di gravi eventi tromboembolici arteriosi (dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio), che possono insorgere senza preavviso. In caso di comparsa di tali eventi, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico.

Effetti sugli esami ematologici

Con l’uso prolungato di diclofenac, come con altri FANS, si raccomanda il monitoraggio dell’emocromo completo.

Come altri FANS, Naklofen può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. Si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con alterazioni dell’emostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

Effetti sul fegato

È necessaria un’attenta sorveglianza medica se il diclofenac deve essere somministrato a pazienti con disfunzione epatica, poiché il loro stato può peggiorare.

Con l’uso di FANS, incluso il diclofenac, può aumentare il livello di uno o più enzimi epatici. Durante un trattamento prolungato, come misura precauzionale, si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.

Se le alterazioni della funzionalità epatica persistono o peggiorano, se i segni o sintomi clinici possono essere correlati a malattie epatiche progressive o se si verificano altri segni (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l’uso di diclofenac deve essere interrotto.

Oltre all’aumento degli enzimi epatici, sono stati riportati raramente gravi effetti epatici, inclusa ittero, epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica, che in alcuni casi hanno portato a esiti letali.

Nei pazienti trattati con diclofenac, malattie come epatiti possono manifestarsi senza sintomi prodromici.

È necessaria cautela se il diclofenac deve essere somministrato a pazienti con porfiria epatica, a causa della possibile induzione di crisi.

Effetti sui reni

Poiché le prostaglandine sono importanti per il mantenimento del flusso sanguigno renale, un trattamento prolungato con alte dosi di FANS, incluso il diclofenac, spesso porta a edemi e ipertensione arteriosa.

Poiché con il trattamento con FANS, incluso il diclofenac, sono stati riportati ritenzione idrica ed edemi, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con disfunzione cardiaca o renale, ipertensione arteriosa in anamnesi, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con diuretici o farmaci che influenzano significativamente la funzionalità renale e pazienti con significativa riduzione del volume extracellulare per qualsiasi motivo, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico maggiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi, come misura precauzionale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione del trattamento di solito determina il ritorno allo stato precedente.

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo

Con l’uso di diclofenac sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei (alcuni dei quali letali), inclusa dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e eruzione fissa bollosa generalizzata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni sembra verificarsi all’inizio del trattamento, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia.

L’uso di diclofenac deve essere interrotto al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo

Nei pazienti con LES e malattie miste del tessuto connettivo può verificarsi un aumento del rischio di meningite asettica.

Asma in anamnesi

Nei pazienti con asma, rinite allergica stagionale, edema della mucosa nasale (polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (specialmente associate a sintomi allergici simili alla rinite) si verificano più frequentemente rispetto ad altri reazioni ai FANS simili a riacutizzazioni asmatiche (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Per questo motivo, tali pazienti richiedono misure precauzionali specifiche (prontezza all’intervento d’emergenza). Ciò vale anche per pazienti con reazioni allergiche ad altre sostanze che si manifestano con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

Come altri medicinali che inibiscono l’attività della prostaglandina sintetasi, il diclofenac sodico e altri FANS possono provocare broncospasmo in pazienti affetti da asma bronchiale o con anamnesi di asma bronchiale.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi

Alcool benzilico: non utilizzare in neonati prematuri e neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche in neonati e bambini fino a 3 anni di età.

Metabisolfiti possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e broncospasmo in soggetti sensibili, specialmente in coloro con anamnesi di asma e allergia.

Sodio: contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio/dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

In assenza di una necessità assoluta, il diclofenac non deve essere somministrato a donne che pianificano una gravidanza o durante il I e II trimestre di gravidanza. A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso di diclofenac può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questa patologia può insorgere poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel II trimestre, nella maggior parte dei quali si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, durante il I e II trimestre di gravidanza, il diclofenac può essere prescritto solo quando il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto e solo alla dose efficace più bassa; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Potrebbe essere opportuno un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso dopo l’uso di diclofenac per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gravidanza. Se viene riscontrato oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso, l’uso di diclofenac deve essere interrotto.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo e/o di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%.

Non si può escludere che il rischio aumenti con la dose e la durata del trattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine provoca un aumento della perdita pre- e post-impianto e della mortalità dell’embrione/feto.

Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi, è stata osservata una maggiore frequenza di diverse malformazioni, comprese quelle del sistema cardiovascolare.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono influenzare il feto in questo modo:

• tossicità cardio-polmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire fino all’insufficienza renale con oligoidramnios (vedi sopra);

Effetti sul finire della gravidanza sulla madre e sul neonato:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, Naklofen è controindicato durante il III trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento

Come altri FANS, il diclofenac passa in minima quantità nel latte materno. Per questo motivo, il diclofenac non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati sul neonato.

Fertilità

Come altri FANS, il diclofenac può avere effetti negativi sulla fertilità femminile e pertanto non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza. Per le donne con problemi di fertilità o sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare l’opportunità di sospendere il diclofenac.

Sulla base dei dati degli studi sugli animali, non si può escludere un effetto sulla funzione riproduttiva nei maschi. La rilevanza di questi dati nell’uomo non è stata stabilita.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Ai pazienti che durante il trattamento con Naklofen sviluppano disturbi visivi, capogiri, vertigini, sonnolenza, alterazioni del sistema nervoso centrale, debolezza o affaticamento, non deve essere consentito guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato alle dosi efficaci più basse e per il periodo più breve possibile, tenendo conto degli obiettivi terapeutici specifici per ogni singolo paziente.

Il medicinale Naklofen, soluzione iniettabile, non deve essere utilizzato per più di 2 giorni; se necessario, il trattamento può essere proseguito con Naklofen in un'altra forma farmaceutica (compresse o supposte).

Iniezione intramuscolare

Per prevenire danni ai nervi o ad altri tessuti nel sito di iniezione intramuscolare, è necessario seguire le seguenti indicazioni.

La dose abituale è di 75 mg (1 fiala) al giorno, da somministrare mediante iniezione profonda nel quadrante supero-esterno del muscolo gluteo. In casi gravi (ad esempio colica), la dose giornaliera può essere aumentata a due iniezioni da 75 mg ciascuna, con intervallo di alcune ore tra una e l’altra (una iniezione per natica). Come alternativa alla soluzione iniettabile da 75 mg, è possibile associare altre forme farmaceutiche di Naklofen (ad esempio compresse o supposte) fino a una dose giornaliera massima totale di 150 mg di diclofenac.

In caso di attacco di emicrania, l’esperienza clinica è limitata a casi in cui è stata somministrata inizialmente 1 fiala da 75 mg, seguita se possibile dalla somministrazione immediata di supposte da 100 mg nello stesso giorno (se necessario). La dose giornaliera totale non deve superare i 175 mg nel primo giorno.

Non sono disponibili dati sull’utilizzo di Naklofen per il trattamento degli attacchi di emicrania per più di 1 giorno.

Infusione endovenosa

Immediatamente prima dell’infusione endovenosa, Naklofen deve essere diluito in 100–500 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % o di soluzione glucosata al 5 %. Entrambe le soluzioni devono essere tamponate con soluzione di bicarbonato di sodio (0,5 ml di soluzione all’8,4 % o 1 ml di soluzione al 4,2 %). È possibile utilizzare solo soluzioni limpide.

Naklofen, soluzione iniettabile, non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo.

Sono raccomandati due regimi posologici alternativi per il medicinale Naklofen, soluzione iniettabile:

• per il trattamento del dolore postoperatorio moderato o grave, somministrare la soluzione da 75 mg per infusione continua da 30 minuti a 2 ore; se necessario, il trattamento può essere ripetuto dopo 4–6 ore, ma la dose non deve superare i 150 mg al giorno;
• per la profilassi del dolore postoperatorio, entro 15 minuti – 1 ora dall’intervento chirurgico, somministrare una dose di carico di 25–50 mg, seguita da infusione continua di circa 5 mg/ora fino a una dose giornaliera massima di 150 mg.

Pazienti anziani

Sebbene la farmacocinetica del diclofenac nei pazienti anziani non sia clinicamente compromessa in modo significativo, i FANS devono essere utilizzati con particolare cautela in questi pazienti, che sono generalmente più suscettibili a reazioni avverse. In particolare, nei pazienti anziani debilitati o con basso indice di massa corporea, si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse e di monitorare attentamente la comparsa di emorragie gastrointestinali durante il trattamento con FANS (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

La dose giornaliera massima raccomandata di Naklofen è di 150 mg.

Pazienti con patologie cardiovascolari o con significativi fattori di rischio

Il diclofenac è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia conclamata, cardiopatia ischemica, malattia arteriosa periferica e/o patologia cerebrovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con significativi fattori di rischio cardiovascolari, il diclofenac deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione clinica. Poiché il rischio cardiovascolare associato al diclofenac può aumentare con l’aumentare della dose e della durata del trattamento, il medicinale deve essere utilizzato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Alterazioni della funzionalità renale

Il diclofenac è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR <15 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l’aggiustamento della dose. Il diclofenac deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di diclofenac è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l’aggiustamento della dose. Il diclofenac deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Non si raccomanda di mescolare il medicinale con altri farmaci nella stessa siringa.

Pediatria.

Naklofen in forma di soluzione iniettabile è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non esiste una quadro clinico tipico specifico per il sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi come cefalea, nausea, vomito, dolore epigastrico, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, disorientamento, agitazione, coma, sonnolenza, tinnito, perdita di coscienza o convulsioni. In caso di intossicazione grave, possono verificarsi insufficienza renale acuta e danno epatico.

Trattamento. Il trattamento è sintomatico. Devono essere adottate misure di supporto e terapie sintomatiche per complicanze quali ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria.

È improbabile che misure specifiche come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione siano efficaci nell’eliminare i FANS, inclusi il diclofenac, a causa del loro elevato legame proteico e del metabolismo intensivo.

Entro 1 ora dalla somministrazione orale di una quantità potenzialmente tossica del medicinale, si deve considerare l’uso di carbone attivo. Inoltre, negli adulti, si deve considerare la possibilità di lavanda gastrica entro 1 ora dalla somministrazione di una quantità potenzialmente tossica del medicinale. In caso di convulsioni frequenti o prolungate, deve essere somministrato diazepam per via endovenosa. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, possono essere indicate altre misure.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante l'uso di diclofenac sono classificati nei seguenti gruppi in base alla frequenza: molto comune > 1/10; comune > 1/100, < 1/10; non comune > 1/1000, <1/100; raro > 1/10000, < 1/1000; molto raro < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito comprendono quelli associati sia all'uso a breve che a lungo termine.

Dal sistema emolinfopoietico:

• molto raro: trombocitopenia, leucopenia, anemia (inclusa anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi.

Dal sistema immunitario:

• raro: ipersensibilità, reazioni anafilattiche e anafilattoidi (inclusa ipotensione arteriosa e shock);
• molto raro: edema angioneurotico (incluso edema del volto).

Disturbi psichici:

• molto raro: disorientamento, depressione, insonnia, incubi notturni, irritabilità e altri disturbi psichici.

Dal sistema nervoso:

• comune: cefalea, capogiri;
• raro: sonnolenza, affaticamento;
• molto raro: parestesia, disturbi della memoria, convulsioni, ansia, tremore, meningite asettica, alterazione del gusto, alterazioni della circolazione cerebrale;
• frequenza non nota: confusione mentale, allucinazioni, disturbi della sensibilità, malessere generale.

Organi di senso visivi:

• molto raro: disturbi visivi, offuscamento della vista, diplopia;
• frequenza non nota: neurite ottica.

Organi dell'udito e dell'equilibrio:

• comune: vertigini;
• molto raro: acufene, ipoacusia.

Dal sistema cardiaco:

• non comune*: palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio.

*la frequenza riflette i dati di trattamento a lungo termine con dosi elevate (150 mg/giorno).

• frequenza non nota: sindrome di Kounis.

Dal sistema vascolare:

• comune: ipertensione arteriosa;
• molto raro: ipotensione arteriosa, vasculite.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici:

• raro: asma (inclusa dispnea);
• molto raro: pneumonite.

Dal sistema gastrointestinale:

• comune: nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, anoressia;
• raro: gastrite, emorragie gastrointestinale, vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcere gastriche o intestinali con o senza emorragia, stenosi o perforazione gastrointestinale (talvolta con esito fatale, specialmente in pazienti anziani), che possono portare a peritonite;
• molto raro: colite (inclusa colite emorragica e peggioramento della colite ulcerosa o morbo di Crohn), stipsi, stomatite, glossite, disturbi dell'esofago, stenosi membranose intestinali, pancreatite;
• frequenza non nota: colite ischemica.

Disturbi epatobiliari:

• comune: aumento dei livelli delle transaminasi;
• raro: epatite, ittero, alterazioni della funzionalità epatica;
• molto raro: epatite fulminante, epatonecrosi, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

• comune: eruzioni cutanee;
• raro: orticaria;
• molto raro: eruzioni bollose, eczema, eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, perdita dei capelli, reazioni di fotosensibilità, porpora, inclusa porpora allergica, porpora di Schönlein-Henoch, prurito;
• frequenza non nota: eruzione fissa da farmaco, eruzione fissa da farmaco bollosa generalizzata.

Da rene e vie urinarie:

• comune: ritenzione idrica ed edemi;
• molto raro: insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite tubulo-interstiziale, necrosi papillare renale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione:

• comune: reazione nel sito di iniezione, dolore, indurimento;
• raro: edema, necrosi nel sito di inie游戏副本