Montegen

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Montegen (MONTEGEN)

Composizione:

Principio attivo: montelukast (montelukast);

1 compressa contiene 10 mg di montelukast (sotto forma di montelukast sodico);

Eccipienti: lattosio monoidrato, mannitolo (E 421), sodio carbossimetilcellulosa croscarmellosa, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, rivestimento Opadry yellow 20A520007: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse quadrate beige con angoli arrotondati, rivestite con film, con l'incisione «I» su un lato e «114» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacodinamiche.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore di tipo 1 CysLT (CysLT1) è presente nelle vie respiratorie umane (inclusi i muscoli lisci delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie), nonché in altre cellule pro-infiammatorie (inclusi gli eosinofili e certe cellule staminali mieloidi). La presenza di recettori CysLT è correlata alla fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncocostrizione, secrezione di muco, permeabilità vascolare ed eosinofilia. Nella rinite allergica, la proteina CysLT viene rilasciata dalla mucosa nasale dopo esposizione all'allergene durante le reazioni sia precoci che tardive, accompagnata dai sintomi della rinite allergica. Secondo studi, l'applicazione intranasale di CysLT ha determinato un aumento della resistenza delle vie respiratorie nasali e un peggioramento dei sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con alta affinità ai recettori CysLT1. Negli studi clinici, il montelukast ha inibito il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. La broncodilatazione è osservata entro 2 ore dalla somministrazione orale; tale effetto è additivo rispetto alla broncodilatazione indotta dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Il montelukast riduce significativamente, rispetto al placebo, il numero di eosinofili nel sangue periferico in pazienti adulti e bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha ridotto significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione dal basale del 10,4% contro il 2,7%), della picco espiratorio mattutino (PEF) (variazione dal basale di 24,5 l/min contro 3,3 l/min) e una riduzione significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione dal basale di –26,1% contro –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal valore basale per beclometasone inalatorio più montelukast rispetto al solo beclometasone: per il VEMS: 5,43% contro 1,04%; per l'uso di agonisti β: –8,70% contro 2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene in uno studio della durata di 12 settimane il beclometasone abbia determinato un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal valore basale per montelukast rispetto a beclometasone: per il VEMS: 7,49% contro 13,3%; per l'uso di agonisti β: –28,28% contro –43,89%). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica comparabile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del VEMS di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre tale risposta è stata raggiunta dal 42% dei pazienti trattati con montelukast).

Per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è stato condotto uno studio clinico. In questo studio è stato dimostrato che il montelukast in compresse, alla dose di 10 mg una volta al giorno, ha determinato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali è la media ottenuta valutando i sintomi nasali diurni (ostruzione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e notturni (ostruzione nasale media al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione complessiva del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di tale trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario di questo studio.

In uno studio della durata di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione dal valore basale del VEMS: 8,71% contro 4,16%; variazione del PEF mattutino: 27,9 l/min contro 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di uso di agonisti β al bisogno (variazione dal valore basale: –11,7% contro +8,2%).

Una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per il montelukast contro 32,40% per il placebo; tempo di recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 minuti contro 60,64 minuti). Questo effetto è stato osservato durante l'intero periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata inoltre dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% contro 26,11%; tempo di recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 minuti contro 27,98 minuti). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'aspirina in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal valore basale del VEMS: +8,55% contro –1,74%; variazione dal valore basale nella riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: –27,78% contro +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in adulti, la concentrazione massima media (Cmax) nel plasma è stata raggiunta dopo 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media per via orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non ha influenzato la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg indipendentemente dal momento del pasto.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti è stato raggiunto dopo 2 ore dall'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media per via orale è del 73% e si riduce al 63% con l'assunzione insieme a un pasto standard.

Dopo assunzione a digiuno di compresse masticabili da 4 mg in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, il valore di Cmax è stato raggiunto dopo 2 ore. Il valore medio di Cmax è del 66% superiore, mentre il valore medio di Cmin è inferiore rispetto agli adulti dopo assunzione di compresse da 10 mg.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del montelukast è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Studi su ratti con montelukast marcato radioattivamente hanno dimostrato una minima distribuzione attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, le concentrazioni del materiale marcato con radioisotopo in tutti gli altri tessuti erano minime 24 ore dopo la somministrazione.

Metabolismo

Il montelukast viene attivamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono rilevabili.

Negli studi in vitro con microsomi epatici umani è stato dimostrato che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 partecipano al metabolismo del montelukast. Ulteriori risultati da studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che, a concentrazioni terapeutiche nel plasma, il montelukast non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

Il clearance plasmatico del montelukast è mediamente di 45 ml/min in volontari sani adulti. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato con isotopo, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questo indica che il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Non è necessaria alcuna modifica della dose per pazienti anziani né per pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose per pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con grave insufficienza epatica (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

Dopo assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, insufficientemente controllata con corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell’asma con agonisti β2-adrenergici a breve durata d’azione utilizzati al bisogno. Nei pazienti affetti da asma che assumono Montegen, questo medicinale allevia anche i sintomi di rinite allergica stagionale.

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico.

Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne.

Il rischio di insorgenza di sintomi psiconeurologici in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso di montelukast; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato come trattamento di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente. Età pediatrica inferiore ai 15 anni (per la dose da 10 mg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Montegen può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci utilizzati per la prevenzione e il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di farmaci quali teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

Nei pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di montelukast risultava ridotta di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato dagli enzimi CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si raccomanda cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente ad induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati di uno studio clinico sull’interazione tra montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore metabolizzato dal CYP 2C8) hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influenza in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno stabilito che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in minor misura, del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con somministrazione contemporanea di montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri inibitori potenti del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si attende che interazioni clinicamente significative si verifichino con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un inibitore potente del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti che Montegen per uso orale non deve essere utilizzato per il trattamento delle crisi asmatiche acute e che devono sempre avere a disposizione un appropriato farmaco di soccorso. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati i β-agonisti inalatori a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare il proprio medico il più rapidamente possibile se dovessero necessitare di una maggiore quantità di β-agonisti a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast.

Non vi sono dati che dimostrino che la somministrazione di corticosteroidi orali possa essere ridotta quando si utilizza contemporaneamente montelukast.

Sono state segnalate reazioni psiconeurologiche, come alterazioni del comportamento, depressione e ideazione suicidaria, in pazienti di tutte le fasce d'età in trattamento con montelukast (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali manifestazioni possono essere gravi e persistere se il trattamento non viene interrotto. Pertanto, l'uso di montelukast deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi psiconeurologici.

I pazienti e/o i caregiver devono prestare attenzione a eventuali reazioni psiconeurologiche e informare il medico di qualsiasi cambiamento nel comportamento.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asmatici, inclusi montelukast, può svilupparsi una eosinofilia sistemica, talvolta associata a segni clinici di vasculite, noto come sindrome di Churg-Strauss, il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente, ma non sempre, in concomitanza con la riduzione della dose o la sospensione della terapia con corticosteroidi orali. Non è possibile escludere né confermare un'eventuale associazione tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono tenere presente la possibilità che nei pazienti si manifesti eosinofilia, eruzioni vascolari, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere rivalutati e la terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto da aspirina di assumere aspirina o altri farmaci anti-infiammatori non steroidei.

I pazienti affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lactasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale poiché contiene lattosio monoidrato.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi riguardo all'effetto sulla gravidanza o allo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili derivanti da studi prospettici e retrospettivi di coorte pubblicati sull'uso di montelukast in donne in gravidanza, che valutano malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all'uso del medicinale. Gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui una ridotta numerosità del campione, raccolta retrospettiva dei dati in alcuni casi e gruppi di confronto non omogenei.

Montegen può essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi sui ratti hanno dimostrato che montelukast passa nel latte. Non è noto se montelukast passi nel latte umano.

Montegen può essere utilizzato durante l’allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Non ci si aspetta che montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, singoli pazienti possono manifestare sonnolenza o capogiri.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose per i pazienti (dai 15 anni di età) con asma o con asma e rinite allergica stagionale associata è di 10 mg (1 compressa) una volta al giorno, alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento della somministrazione può essere scelto individualmente.

Raccomandazioni generali. L'effetto terapeutico del medicinale Montegen sul controllo dell'asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Ai pazienti si raccomanda di continuare a prendere Montegen anche se il controllo dell'asma è stato raggiunto, nonché durante i periodi di riacutizzazione dell'asma. Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti la sostanza attiva montelukast. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica grave. Il dosaggio è lo stesso per uomini e donne.

Trattamento con Montegen in relazione ad altre terapie per l'asma.

Montegen può essere aggiunto al trattamento già in atto del paziente.

Corticosteroidi inalatori. Montegen può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti nei quali i corticosteroidi inalatori in associazione con β-agonisti a breve durata d'azione, assunti secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia. Montegen non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica.

Da utilizzare nei pazienti dai 15 anni di età. Nei bambini di età inferiore ai 15 anni, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di compresse masticabili.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Negli studi sull'asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane in adulti, e in studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa una settimana, senza che si verificassero reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con montelukast. Tali casi riguardavano adulti e bambini che avevano assunto dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). Gli esiti clinici e di laboratorio erano entro il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate corrispondevano al profilo di sicurezza del medicinale ed includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast sia eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti affetti da asma di età pari o superiore a 15 anni;

compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti affetti da asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;

compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti pediatrici affetti da asma di età compresa tra 6 e 14 anni.

Durante gli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state riportate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) nei pazienti affetti da asma che assumevano montelukast, con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi e organi e termini speciali, come indicato nella tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Signalemente di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.