Montegen

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MONTEGEN

Composición:

Principio activo: montelucast (montelukast);

1 tableta contiene 10 mg de montelucast (en forma de montelucast sódico);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, manitol (E 421), croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry yellow 20A520007: hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), cera de carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas cuadradas beige con bordes redondeados, recubiertas con película, con la inscripción «I» en un lado y «114» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para administración sistémica en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Antagonistas de los receptores de leucotrienos.

Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacodinámicas.

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores pro-asmáticos importantes se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor de tipo 1 de CysLT (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células musculares lisas de las vías respiratorias y macrófagos en las vías respiratorias), así como en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células madre mieloides). La presencia de receptores CysLT se correlaciona con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen broncoconstricción, secreción de moco, permeabilidad vascular y eosinofilia. En la rinitis alérgica, la proteína CysLT se libera en la mucosa nasal tras la exposición al alérgeno durante las reacciones de fase temprana y tardía, lo que se asocia con los síntomas de rinitis alérgica. Según estudios, la administración intranasal de CysLT aumenta la resistencia de las vías respiratorias de la cavidad nasal y agrava los síntomas de congestión nasal.

El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une con alta selectividad y afinidad a los receptores CysLT1. En estudios clínicos, el montelukast suprime el broncoespasmo tras la inhalación de LTD4 a una dosis de 5 mg. La broncodilatación se observa dentro de las 2 horas posteriores a la administración oral, y este efecto es aditivo al provocado por los agonistas β. El tratamiento con montelukast suprime tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, el montelukast reduce significativamente el número de eosinófilos en sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio específico, el tratamiento con montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo) y en sangre periférica, mejorando así el control clínico del asma.

En estudios con adultos, el montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, demostró una mejora significativa en el valor matutino del VEF1 (cambio desde el valor basal del 10,4 % frente al 2,7 %), en el pico de flujo espiratorio matutino (PEF matutino) (cambio desde el valor basal de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min) y una reducción significativa en el uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal de –26,1 % frente a –4,6 %). La mejoría en los síntomas diarios y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la del placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio en % del valor basal para beclometasona inhalada más montelukast frente a beclometasona sola: para el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día, con dispositivo espaciador), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (cambio en % del valor basal para montelukast frente a beclometasona: para el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonistas β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, un mayor número de pacientes tratados con montelukast alcanzó una respuesta clínica similar (es decir, mejoría del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al valor basal en el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona, frente al 42 % de los pacientes tratados con montelukast).

Para evaluar el montelukast como tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes a partir de 15 años con asma y rinitis alérgica estacional asociada, se realizó un estudio clínico. En este estudio se demostró que el montelukast en tabletas, administrado a una dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, mostró una mejora estadísticamente significativa en el puntaje diario promedio de síntomas de rinitis. El puntaje diario promedio de síntomas de rinitis es un valor medio obtenido mediante la evaluación de los síntomas nasales durante el día (obstrucción nasal media, rinorrea, estornudos, picor nasal) y durante la noche (obstrucción nasal media al despertar, dificultad para conciliar el sueño y frecuencia de despertares nocturnos). En comparación con el placebo, se obtuvieron resultados significativamente mejores en la evaluación global del tratamiento de la rinitis alérgica por parte de pacientes y médicos. La evaluación de la eficacia de este tratamiento en el asma no fue el objetivo principal de este estudio.

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast a una dosis de 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el valor matutino del PEF: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y redujo la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal de –11,7 % frente a +8,2 %).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (disminución máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del valor basal del VEF1: 44,22 minutos frente a 60,64 minutos). Este efecto se observó durante todo el período de 12 semanas del estudio. Asimismo, se demostró una reducción del BIE en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (disminución máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del valor basal del VEF1: 17,76 minutos frente a 27,98 minutos). El efecto en ambos estudios fue demostrado al final del intervalo tras la administración de una dosis única diaria.

En pacientes sensibles a la aspirina que recibían tratamiento actual con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1 del 8,55 % frente al –1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

El montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la administración en ayunas de tabletas recubiertas con película de 10 mg en adultos, la concentración máxima media (Cmax) en plasma se alcanza a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afecta la biodisponibilidad ni la Cmax tras la administración oral. La seguridad y eficacia se han demostrado en estudios clínicos con tabletas recubiertas con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingesta de alimentos.

Para las tabletas masticables de 5 mg, el parámetro Cmax en adultos se alcanza a las 2 horas tras la administración en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 73 % y disminuye al 63 % con alimentos estándar.

Tras la administración en ayunas de tabletas masticables de 4 mg en niños de 2 a 5 años, el parámetro Cmax se alcanza a las 2 horas tras la toma del medicamento. El valor medio de Cmax es un 66 % más alto, y el Cmin medio es más bajo que en adultos tras la administración de tabletas de 10 mg.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio del montelukast es de media entre 8 y 11 l. Estudios en ratas con montelukast marcado radiactivamente determinaron una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, las concentraciones del material radiomarcado a las 24 horas tras la administración fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza intensamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos del montelukast en plasma en estado estacionario no son detectables en adultos ni en pacientes pediátricos.

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos se ha demostrado que las citocromo P450 3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo del montelukast. Según resultados adicionales de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, el montelukast no inhibe las citocromo P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6 en concentraciones terapéuticas en plasma. La contribución de los metabolitos al efecto terapéutico del montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento plasmático del montelukast es de media 45 ml/min en voluntarios adultos sanos. Tras la administración oral de montelukast marcado con isótopo, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad del montelukast tras la administración oral, estos datos indican que el montelukast y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal. Dado que el montelukast y sus metabolitos se eliminan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. No existen datos sobre las características farmacocinéticas del montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada para adultos) se observó una disminución en la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como tratamiento adicional en el asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada, cuyo control sea insuficiente con corticosteroides inhalados, así como en aquellos con control clínico inadecuado mediante agonistas de los receptores β-adrenérgicos de acción corta utilizados según necesidad. En pacientes con asma que toman Montegen, este medicamento también alivia los síntomas de rinitis alérgica estacional.

Prevención del asma cuyo componente predominante sea el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de rinitis alérgica estacional y perenne.

El riesgo de presentar síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del uso de montelukast, por lo que el medicamento debe utilizarse como un fármaco de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia alternativa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Edad pediátrica menor de 15 años (para la dosis de 10 mg).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Montegen puede administrarse junto con otros medicamentos para la prevención y tratamiento a largo plazo del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que montelukast es metabolizado por el CYP 3A4, 2C8 y 2C9, se debe tener precaución, especialmente en niños, cuando se administre montelukast junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Los estudios in vitro mostraron que montelukast es un inhibidor potente de CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa entre montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; fármaco metabolizado por CYP 2C8) demostraron que montelukast no actúa como inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, montelukast no afecta de forma significativa el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Durante estudios in vitro se determinó que montelukast es un sustrato del CYP 2C8 y, en menor grado, del 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa con montelukast y gemfibrozilo (inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica a montelukast en 4,4 veces. En caso de administración concomitante con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast, pero el médico debe considerar el mayor riesgo de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se espera que ocurran interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración concomitante de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica a montelukast.

Características de aplicación.

Se debe advertir a los pacientes que Montegen para administración oral no debe utilizarse para el tratamiento de ataques agudos de asma, y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de un ataque agudo, deben utilizar agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar inmediatamente a su médico si necesitan una mayor cantidad de agonistas β de acción corta de lo habitual.

No se debe sustituir bruscamente la terapia con corticosteroides inhalados o orales por montelukast.

No existen datos que demuestren que el uso concomitante de montelukast permita reducir la dosis de corticosteroides orales.

Se han notificado reacciones psiconeurológicas, como cambios en el comportamiento, depresión y pensamientos suicidas, en pacientes de todas las edades que han tomado montelukast (ver sección «Reacciones adversas»). Estas manifestaciones pueden ser graves y persistir si no se interrumpe el tratamiento. Por lo tanto, se debe interrumpir el uso de montelukast si aparecen síntomas psiconeurológicos.

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar atentos a posibles reacciones psiconeurológicas y deben informar a su médico ante cualquier cambio en el comportamiento.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos contra el asma, incluido el montelukast, puede desarrollarse eosinofilia sistémica, que a veces se asocia con signos clínicos de vasculitis, conocido como síndrome de Churg-Strauss, cuyo tratamiento requiere terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente, aunque no siempre, han estado relacionados con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con corticosteroides orales. No puede descartarse ni confirmarse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos estén relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben estar atentos a la posibilidad de que los pacientes desarrollen eosinofilia, erupciones cutáneas vasculíticas, empeoramiento de la sintomatología pulmonar, complicaciones cardíacas y/o neuropatía. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser reevaluados y su esquema terapéutico debe revisarse.

El tratamiento con montelukast no permite que los pacientes con asma inducida por aspirina tomen aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides.

Los pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento, ya que contiene monohidrato de lactosa.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales sobre la gestación o el desarrollo embrionario/fetal.

Los datos disponibles de estudios prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evaluaron la presencia de malformaciones congénitas significativas en los hijos, no han demostrado un riesgo asociado con el uso del medicamento. Sin embargo, los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluyendo tamaño de muestra pequeño, recolección retrospectiva de datos en algunos casos y grupos de comparación no homogéneos.

Montegen solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que el montelukast pasa a la leche materna. No se sabe si el montelukast pasa a la leche humana.

Montegen solo debe usarse durante la lactancia si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que el montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, en casos muy raros, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o mareo.

Vía de administración y dosis.

La dosis para pacientes (de 15 años en adelante) con asma o con asma y rinitis alérgica estacional asociada es de 10 mg (1 comprimido) una vez al día por la noche. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, el horario de administración debe ajustarse individualmente.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico del medicamento Montegen sobre los parámetros de control del asma se alcanza en el plazo de 1 día. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Se debe recomendar a los pacientes continuar tomando el medicamento Montegen incluso si se ha logrado el control del asma, así como durante los períodos de empeoramiento del asma. No se debe administrar el medicamento simultáneamente con otros medicamentos que contengan en su composición la sustancia activa montelukast. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, con alteración de la función renal o con alteración de la función hepática de leve a moderada. No existen datos disponibles respecto a los pacientes con alteración grave de la función hepática. La dosificación es la misma para hombres y mujeres.

Tratamiento con Montegen en función de otro tratamiento para el asma.

El medicamento Montegen puede añadirse al tratamiento actual del paciente.

Corticosteroides inhalados. Montegen puede utilizarse como tratamiento adicional en pacientes en quienes los corticosteroides inhalados junto con agonistas β de acción corta, utilizados según sea necesario, no proporcionan un control clínico adecuado de la enfermedad. No se debe sustituir bruscamente el medicamento Montegen por corticosteroides inhalados (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Indicado para niños a partir de 15 años. Para niños menores de 15 años, se recomienda utilizar el medicamento en forma de comprimidos masticables.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con montelukast. En estudios sobre asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente relevantes.

Se han notificado casos de sobredosis aguda con montelukast. Estos casos involucraron adultos y niños que tomaron dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los parámetros clínicos y de laboratorio se mantuvieron dentro del perfil de seguridad descrito en adultos y niños. En la mayoría de los casos no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad del medicamento e incluyeron: dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Se evaluó el montelukast durante estudios clínicos:

comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 4000 pacientes con asma de 15 años de edad o más;

comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 400 pacientes con asma y rinitis alérgica estacional de 15 años de edad o más;

comprimidos masticables de 5 mg: en aproximadamente 1750 pacientes pediátricos con asma entre 6 y 14 años de edad.

Durante los estudios clínicos, se notificaron con frecuencia (de ≥1/100 a <1/10) las reacciones adversas que se indican a continuación en pacientes con asma que recibieron tratamiento con montelukast, y con mayor frecuencia que en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos, con tratamiento prolongado de un número reducido de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Periodo poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas, con los términos específicos incluidos en la tabla 2. La frecuencia se estableció según los datos de los estudios clínicos correspondientes.

Tabla 2

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.