Montegen

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MONTEGEN

Composizione:

Principio attivo: montelukast (montelukast);

1 compressa masticabile contiene montelukast sodico equivalente a 5 mg di montelukast;

Eccipienti: manitolo (E 421), idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, aspartame (E 951), aroma di ciliegia, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse masticabili rotonde, biconvesse, di colore dal rosa chiaro al rosa, con inclusioni, con impresso «I» su un lato e «113» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti mediatori eicosanoidi dell'infiammazione, rilasciati da diverse cellule, tra cui mastociti ed eosinofili. Questi importanti mediatori pro-asmatici si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, causando reazioni quali broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e accumulo di eosinofili.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1. Negli studi clinici, il montelukast ha inibito il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il suo effetto broncodilatatore si manifesta entro 2 ore dalla somministrazione orale ed è additivo rispetto all'effetto broncodilatatore indotto dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Rispetto al placebo, il montelukast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha significativamente ridotto il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferio, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in adulti, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) viene raggiunta in circa 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. L'assunzione di un pasto normale non influenza né la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg, indipendentemente dal momento del pasto.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti viene raggiunto entro 2 ore dall'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e si riduce al 63% se assunta con un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario medio è di 8-11 litri. Studi condotti su ratti con montelukast marcati radioattivamente hanno evidenziato una minima distribuzione attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, le concentrazioni del materiale radioattivo 24 ore dopo la somministrazione erano minime in tutti gli altri tessuti.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast allo stato stazionario nel plasma non sono rilevabili né negli adulti né nei pazienti pediatrici.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, anche se l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non ha modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di ulteriori risultati di studi in vitro condotti su microsomi epatici umani, si è dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche nel plasma, il montelukast non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast è mediamente di 45 ml/min in volontari adulti sani. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato con isotopi, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questi dati indicano che il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast nei pazienti con grave insufficienza epatica (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

All'assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell’asma con agonisti β-2 adrenergici a breve durata d’azione utilizzati al bisogno.

Come alternativa terapeutica al posto di basse dosi di corticosteroidi inalatori in pazienti con asma persistente lieve, che non hanno avuto negli ultimi tempi episodi gravi di asma bronchiale che richiedano l’uso di corticosteroidi per via orale, e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.

Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomi psiconeurologici in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso di montelukast, pertanto Montegen deve essere utilizzato come farmaco di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza ad altre terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Montegen può essere somministrato insieme ad altri farmaci per la prevenzione e il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

Nei pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di montelukast risultava ridotta di circa il 40%. Poiché montelukast è metabolizzato da CYP 3A4, 2C8 e 2C9, occorre prestare cautela, specialmente nei bambini, quando montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati di uno studio clinico sull’interazione tra farmaci tra montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato dal CYP 2C8) hanno mostrato che montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Negli studi in vitro è stato stabilito che montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica a montelukast di 4,4 volte. Quando montelukast viene somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si attende che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio, trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha determinato un aumento significativo dell’esposizione sistemica a montelukast.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti che Montegen per uso orale non deve essere utilizzato per il trattamento delle crisi acute di asma e che devono sempre avere a disposizione un appropriato farmaco di soccorso. In caso di crisi acuta, devono utilizzare agonisti β a breve durata d'azione per via inalatoria. I pazienti devono consultare il medico il più rapidamente possibile se dovessero necessitare di una maggiore quantità di agonista β a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve sospendere improvvisamente la terapia con montelukast e iniziare una terapia con corticosteroidi inalatori o per via orale.

Non vi sono dati che confermino che la somministrazione di corticosteroidi orali possa essere ridotta quando si assume contemporaneamente montelukast.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, compreso il montelukast, può svilupparsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, che richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente, ma non sempre, in concomitanza con la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con corticosteroidi orali. Non è possibile escludere né confermare un'eventuale associazione tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss; pertanto i medici devono prestare particolare attenzione all'insorgenza di eosinofilia, eruzioni vasculitiche, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti nuovamente a valutazione e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto da aspirina di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Montegen, compresse masticabili, contiene aspartame, un derivato della fenilalanina, che rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Sono stati segnalati fenomeni psiconeurologici in pazienti che assumevano montelukast (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pazienti e medici devono prestare attenzione a tali manifestazioni. Ai pazienti e/o agli operatori sanitari che si prendono cura di loro devono essere fornite indicazioni affinché informino il medico qualora si verifichino tali alterazioni. I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici del proseguimento della terapia con il medicinale in caso di comparsa di tali eventi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del medicinale sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili provenienti da studi prospettici e retrospettivi pubblicati, riguardanti l’uso di montelukast in donne in gravidanza e la valutazione di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un ridotto numero di soggetti, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Il medicinale Montegen può essere assunto durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte materno. Non è noto se il montelukast venga escreto nel latte materno nell’uomo.

Montegen può essere utilizzato durante l’allattamento solo se strettamente necessario.

Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non ci si aspetta che il montelukast influenzi la capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati segnalati sonnolenza o capogiri.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le compresse devono essere masticate prima di essere deglutite.

Ai pazienti con asma e rinite allergica (stagionale e perenne) deve essere somministrata 1 compressa masticabile da 5 mg una volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento della somministrazione può essere stabilito individualmente.

La dose raccomandata per il trattamento dell'asma nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni è di 1 compressa masticabile da 5 mg al giorno, da assumere alla sera. Il medicinale deve essere assunto 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Non è necessario alcun aggiustamento posologico per questa fascia d'età.

Ai pazienti di età pari o superiore a 15 anni si raccomanda di assumere Montegen, compresse rivestite con film da 10 mg.

Indicazioni generali

L'effetto terapeutico di Montegen sui parametri di controllo dell'asma si manifesta entro 1 giorno. Ai pazienti va raccomandato di continuare ad assumere Montegen anche qualora sia stato raggiunto il controllo dell'asma, nonché durante i periodi di riacutizzazione dell'asma.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave. Il dosaggio è lo stesso per ragazzi e ragazze.

Come terapia alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nel trattamento dell'asma persistente lieve

Montelukast non è raccomandato come monoterapia nei pazienti con asma persistente di grado moderato. L'uso di montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nei bambini con asma persistente lieve deve essere considerato solo nei pazienti che non hanno avuto episodi gravi di asma negli ultimi tempi che abbiano richiesto corticosteroidi per via orale e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedere sezione «Indicazioni»). L'asma persistente lieve è definita come la comparsa di sintomi asmatici più di una volta alla settimana ma meno di una volta al giorno, comparsa di sintomi notturni più di due volte al mese ma meno di una volta alla settimana, funzionalità polmonare normale tra gli episodi. Se non si ottiene un adeguato controllo dell'asma in seguito (di solito entro 1 mese), si dovrà valutare la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o alternativa, sulla base di un approccio terapeutico graduale all'asma. Lo stato di controllo dell'asma deve essere valutato periodicamente nei pazienti.

Uso del medicinale Montegen in relazione ad altre terapie per l'asma

Quando il trattamento con montelukast viene utilizzato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori, Montegen non deve sostituire improvvisamente i corticosteroidi inalatori (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Il medicinale è indicato nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni. Non è raccomandato l'uso di Montegen sotto forma di compresse masticabili da 5 mg nei bambini di età inferiore ai 6 anni. La sicurezza ed efficacia di montelukast nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Negli studi sulla asma cronica, montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg al giorno per 22 settimane in pazienti adulti, e negli studi a breve termine fino a 900 mg al giorno per circa una settimana, senza che si verificassero reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Durante l'uso post-marketing e negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto con montelukast. Tali casi riguardavano somministrazioni di dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi) in adulti e bambini. Gli esiti clinici e di laboratorio erano entro il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state segnalate reazioni avverse.

Gli effetti collaterali più frequentemente osservati erano quelli corrispondenti al profilo di sicurezza del farmaco e includevano dolore addominale, sonnolenza, sensazione di sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast venga eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato in studi clinici: compresse masticabili da 5 mg in circa 1750 pazienti pediatrici con asma di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Durante gli studi clinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con frequenza comune (da ≥1/100 a <1/10) nei pazienti con asma trattati con montelukast, e con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo:

Durante gli studi clinici, con trattamento prolungato di un numero limitato di pazienti adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Gli effetti indesiderati sono riportati per classi di sistemi organi e con i relativi termini specifici, riportati nella tabella sottostante. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti:

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo asciutto, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo dell’attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.