Mixtard® 30 NM

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MІКСТАРД® 30 НМ (MIXTARD® 30 NM)

Composizione:

Principio attivo: insulina umana (rDNA);

1 ml di sospensione iniettabile contiene 100 UI (3,5 mg) di insulina umana biosintetica, 30 % di insulina solubile, 70 % di cristalli di insulina isofano, prodotta mediante tecnologia rDNA in Saccharomyces cerevisiae;

1 flacone contiene 10 ml, pari a 1000 UI;

1 UI (unità internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra;

Eccipienti: cloruro di zinco; glicerina; metacresolo; fenolo; fosfato disodico, diidrato; idrossido di sodio; acido cloridrico diluito; solfato di protamina; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Sospensione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: sospensione acquosa neutra, opaca, di colore bianco, contenente insulina umana.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antidiabetici. Insuline e analoghi per iniezione a durata media e prolungata in combinazione con insulina a breve durata (umana). Codice ATC A10AD01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina consiste nel favorire l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti dopo il legame dell'insulina con i recettori delle cellule muscolari e adipose, nonché nell'inibizione contemporanea del rilascio di glucosio da parte del fegato.

Mixtard® 30 NM è un'insulina a doppia azione.

In media, il profilo d'azione dopo iniezione sottocutanea è il seguente:

inizio dell'azione – entro 0,5 ore;

effetto massimo – raggiunto tra 2-8 ore dopo l'iniezione;

durata dell'azione – fino a 24 ore.

Farmacocinetica

Il tempo di dimezzamento dell'insulina nel sangue è di pochi minuti; pertanto, il profilo d'azione del farmaco insulina è determinato esclusivamente dalle caratteristiche del suo assorbimento.

Questo processo dipende da una serie di fattori (ad esempio, dose di insulina, modalità e sito di iniezione, spessore del tessuto adiposo sottocutaneo, tipo di diabete mellito), che determinano una notevole variabilità dell'effetto del farmaco insulina sia in un singolo paziente che tra pazienti diversi.

Assorbimento. Il profilo di assorbimento è determinato dal fatto che questa insulina è una miscela di insuline caratterizzate da assorbimento rapido e prolungato. Il picco di concentrazione plasmatica dell'insulina a breve durata si verifica entro 1,5-2,5 ore dopo l'iniezione sottocutanea.

Distribuzione. Non è stato osservato un significativo legame dell'insulina con le proteine plasmatiche, eccetto gli anticorpi circolanti diretti contro di essa (se presenti).

Metabolismo. L'insulina umana viene scissa da proteasi specifiche per l'insulina o da enzimi degradanti l'insulina e, possibilmente, da proteindisolfuro isomerasi. Si ritiene che vi siano diverse sedi in cui avvengono rotture (idrolisi) della molecola di insulina umana. Nessuno dei metaboliti formati dopo l'idrolisi risulta attivo.

Eliminazione. La durata del tempo di dimezzamento dell'insulina è determinata dalla velocità del suo assorbimento dal tessuto sottocutaneo. Pertanto, il tempo di dimezzamento (t½) indica la velocità di assorbimento e non l'eliminazione vera e propria dell'insulina dal plasma (il t½ dell'insulina nel circolo ematico è di soli pochi minuti). Secondo i dati degli studi effettuati, il t½ è compreso tra 5 e 10 ore.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sulla sicurezza farmacologica (tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità sulla fertilità e sullo sviluppo fetale) non è stata rilevata alcuna particolare pericolosità per l'uomo nell'uso del farmaco Mixtard® 30 NM.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito.

Controindicazioni.

Ipoglicemia. Ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È noto che diversi medicinali influenzano il metabolismo del glucosio.

Medicinali che possono ridurre il fabbisogno di insulina

Farmaci ipoglicemizzanti orali, inibitori della monoaminoossidasi, β-bloccanti non selettivi, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfoniluree.

Medicinali che possono aumentare il fabbisogno di insulina

Contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.

I β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia e rallentare il recupero dall'ipoglicemia.

L'octreotide/lanreotide può ridurre o aumentare il fabbisogno di insulina.

L'alcol può potenziare o attenuare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità.

Il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato devono essere chiaramente indicati al fine di migliorare la tracciabilità del medicinale biologico.

Prima di intraprendere un viaggio con cambio di fuso orario, i pazienti devono consultare il medico poiché in tale situazione cambiano gli orari delle iniezioni di insulina e dei pasti.

Ipoglicemia

Un dosaggio inadeguato o l’interruzione del trattamento (soprattutto nel diabete mellito di tipo 1) può portare a iperglicemia e chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell’iperglicemia si sviluppano generalmente gradualmente nell’arco di alcune ore o giorni. Essi comprendono sensazione di sete, minzione frequente, nausea, vomito, sonnolenza, arrossamento e secchezza della pelle, secchezza della bocca, perdita di appetito, nonché odore di acetone nell’aria espirata.

Nel diabete mellito di tipo 1, l’iperglicemia non trattata può portare alla chetoacidosi diabetica, potenzialmente letale.

Ipoglicemia

L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo elevata rispetto al fabbisogno. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia, non somministrare il medicinale.

Saltare un pasto o un aumento imprevisto dell’attività fisica possono causare ipoglicemia.

Nei pazienti in cui il controllo della glicemia è notevolmente migliorato grazie a un’intensiva terapia insulinica, i sintomi premonitori abituali dell’ipoglicemia possono cambiare e devono essere anticipatamente segnalati al paziente. I sintomi premonitori abituali possono scomparire nei pazienti con diabete di lunga durata.

Patologie concomitanti, in particolare infezioni e stati febbrili, generalmente aumentano il fabbisogno di insulina. Patologie renali, epatiche o coinvolgenti le ghiandole surrenali, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere una modifica della dose di insulina.

Quando un paziente viene passato a un altro tipo di insulina, i sintomi di ipoglicemia possono cambiare o diventare meno evidenti rispetto a quelli avvertiti con l’insulina precedente.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

I pazienti devono essere istruiti sull’importanza di cambiare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. L’iniezione in aree con tali reazioni comporta un potenziale rischio di assorbimento ritardato dell’insulina e di peggioramento del controllo glicemico. Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo un improvviso cambio del sito di iniezione da un’area interessata a una non interessata. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia dopo il cambio del sito di iniezione da un’area interessata a una non interessata e la correzione della dose dei medicinali antidiabetici.

Prevenzione di errori accidentali nell’amministrazione.

I pazienti devono essere istruiti e devono sempre controllare l’etichetta sulla confezione dell’insulina prima di ogni iniezione per evitare di confondere accidentalmente Mixtard® 30 NM con altri preparati di insulina.

Passaggio da altri tipi di insulina

Il passaggio del paziente a un altro tipo o forma di insulina deve avvenire sotto stretto controllo medico. Cambiamenti nella concentrazione, tipo (produttore), forma, origine (insulina umana o analogo dell’insulina umana) e/o metodo di produzione (tecnologia del DNA ricombinante o insulina di origine animale) possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina. I pazienti che passano a Mixtard® 30 NM da un altro tipo di insulina potrebbero necessitare di un aumento del numero di iniezioni giornaliere o di una modifica della dose rispetto all’insulina precedentemente utilizzata. La necessità di aggiustare la dose può verificarsi sia con la prima somministrazione del nuovo medicinale che nelle prime settimane o mesi di trattamento.

Reazioni nei siti di iniezione

Con qualsiasi terapia insulinica possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione, come dolore, arrossamento, prurito, orticaria, gonfiore, ematomi e infiammazione. Il cambiamento regolare del sito di iniezione all’interno di una stessa area può ridurre o prevenire tali reazioni. Le reazioni di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane. Raramente, le reazioni nel sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con Mixtard® 30 NM.

Le sospensioni di insulina non devono essere utilizzate con pompe per insulina destinate alla somministrazione sottocutanea prolungata.

Combinazione di Mixtard® 30 NM con pioglitazone

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia con l’uso di pioglitazone in combinazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio corrispondenti. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive una combinazione di pioglitazone con insulina. I pazienti devono essere monitorati dal medico per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso corporeo e comparsa di edemi. In caso di peggioramento della funzione cardiaca, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni).

Mixtard® 30 NM può essere utilizzato nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, è necessario intensificare il monitoraggio della glicemia e personalizzare la dose di insulina.

Insufficienza renale ed epatica.

L’insufficienza renale ed epatica può ridurre il fabbisogno di insulina. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica, è necessario intensificare il monitoraggio della glicemia e personalizzare la dose di insulina.

Mixtard® 30 NM contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può considerarsi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Poiché l’insulina non attraversa la barriera placentare, non ci sono limitazioni al trattamento del diabete mellito con insulina durante la gravidanza.

Sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia, che possono verificarsi con un trattamento inadeguato del diabete mellito, aumentano il rischio di malformazioni congenite o di morte fetale. Pertanto, durante l’intero periodo di gravidanza e in caso di sospetta gravidanza, si raccomanda un controllo più rigoroso della glicemia e un’osservazione attenta del trattamento delle donne diabete in stato di gravidanza.

Il fabbisogno di insulina di solito diminuisce nel primo trimestre di gravidanza e aumenta significativamente nel secondo e terzo trimestre.

Dopo il parto, il fabbisogno di insulina ritorna rapidamente ai livelli precedenti.

Non ci sono limitazioni al trattamento del diabete mellito con insulina durante l’allattamento al seno, poiché il trattamento della madre non comporta alcun rischio per il bambino. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose e/o della dieta della madre.

Fertilità

Studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali con insulina umana non hanno evidenziato alcun effetto negativo sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La reazione del paziente e la sua capacità di concentrazione possono essere compromesse in caso di ipoglicemia, il che può rappresentare un fattore di rischio in situazioni in cui tale capacità assume particolare importanza (ad esempio nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari).

Si deve raccomandare ai pazienti di adottare misure preventive contro l’ipoglicemia prima di mettersi alla guida. Ciò è particolarmente importante per i pazienti con sintomi premonitori di ipoglicemia attenuati o assenti o con episodi frequenti di ipoglicemia. In tali circostanze, si deve valutare l’opportunità di guidare un veicolo.

Modalità e dosi di somministrazione.

Mixtard® 30 NM è un'insulina umana bifasica. Contiene insulina ad azione rapida e insulina ad azione prolungata. I preparati di insulina bifasica vengono generalmente somministrati 1 o 2 volte al giorno, quando è necessario ottenere un effetto iniziale rapido seguito da un effetto più prolungato.

Dosi.

L'attività dell'insulina umana è espressa in unità internazionali (UI).

Il dosaggio dell'insulina è individuale e viene stabilito dal medico in base alle esigenze del paziente.

Il fabbisogno individuale di insulina è generalmente compreso tra 0,3 e 1,0 UI/kg/die. Il fabbisogno giornaliero di insulina può aumentare in pazienti con resistenza all'insulina (ad esempio, durante la pubertà o in caso di obesità) e può diminuire in pazienti con residua produzione endogena di insulina.

L'iniezione deve essere effettuata 30 minuti prima del pasto principale o di un pasto supplementare contenente carboidrati.

Aggiustamento del dosaggio.

Le malattie concomitanti, in particolare infezioni e stati febbrili, aumentano generalmente il fabbisogno di insulina del paziente. Le malattie concomitanti renali, epatiche o che coinvolgono le ghiandole surrenali, l'ipofisi o la tiroide richiedono modifiche del dosaggio dell'insulina.

Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio anche in caso di aumento dell'attività fisica del paziente, di cambiamenti nella dieta abituale o di malattie concomitanti. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio anche quando si passa ad altri preparati di insulina.

Somministrazione.

Mixtard® 30 NM è indicato solo per somministrazione per via sottocutanea. La sospensione di insulina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Mixtard® 30 NM viene generalmente somministrato mediante iniezione sottocutanea nella coscia, nell'area della parete addominale anteriore, nell'area dei glutei o nel muscolo deltoide della spalla. Per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea, il sito di iniezione deve essere sempre variato all'interno della stessa area.

L'iniezione in una piega cutanea sollevata riduce notevolmente il rischio di iniettare nel muscolo.

Le iniezioni sottocutanee nell'area della parete addominale anteriore determinano un assorbimento dell'insulina più rapido rispetto all'iniezione in altre aree del corpo.

La durata dell'effetto dipende dalla dose, dal sito di somministrazione, dalla temperatura e dal livello di attività fisica.

Dopo l'iniezione, l'ago deve rimanere sotto la pelle per almeno 6 secondi. Ciò garantisce la somministrazione della dose completa.

Mixtard® 30 NM in flaconi deve essere somministrato con siringhe specifiche per insulina, dotate di opportuna graduazione.

Si raccomanda ai pazienti di smaltire ago e siringa dopo ogni iniezione.

Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento.

All'uso iniziale, dopo che Mixtard® 30 NM è stato rimosso dal frigorifero, si raccomanda di riscaldare il flacone alla temperatura ambiente prima di agitare la sospensione.

Non utilizzare il medicinale se, dopo l'agitazione, la sospensione non appare uniformemente bianca e opalescente.

Non utilizzare dopo il congelamento.

Si raccomanda al paziente di smaltire ago e siringa dopo ogni iniezione.

Ogni medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Aghi e siringhe contenenti Mixtard® 30 NM sono destinati esclusivamente all'uso individuale.

Bambini.

Il medicinale Mixtard® 30 NM può essere utilizzato in bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Sebbene non esista un concetto specifico di sovradosaggio per l'insulina, dopo la sua somministrazione può svilupparsi ipoglicemia in stadi successivi, se vengono somministrate dosi eccessive rispetto alle esigenze del paziente.

• L'ipoglicemia lieve può essere trattata assumendo glucosio o prodotti dolci per via orale. Pertanto, ai pazienti con diabete mellito si raccomanda di portare sempre con sé alcuni alimenti contenenti zuccheri.
• In caso di ipoglicemia grave, quando il paziente è incosciente, persone opportunamente istruite devono somministrare glucagone per via sottocutanea o intramuscolare (da 0,5 a 1,0 mg). Un operatore sanitario può somministrare glucosio per via endovenosa. Il glucosio deve essere somministrato anche per via endovenosa se il paziente non risponde all'assunzione di glucagone entro 10-15 minuti.

Dopo che il paziente ha ripreso conoscenza, deve assumere alimenti contenenti carboidrati per prevenire recidive.

Effetti indesiderati.

L’effetto indesiderato più comune della terapia è l’ipoglicemia. Secondo i dati degli studi clinici e dell’esperienza post-commercializzazione, l’incidenza dell’ipoglicemia varia nei diversi gruppi di pazienti, nei diversi regimi posologici e nei diversi livelli di controllo glicemico (vedere informazioni riportate di seguito).

All’inizio della terapia insulinica possono verificarsi disturbi della rifrazione, edema e reazioni nel sito di iniezione (dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, ematomi, gonfiore e prurito nel sito di iniezione). Queste reazioni sono di solito transitorie. Un rapido miglioramento del controllo della glicemia può causare uno stato di neuropatia dolorosa acuta, generalmente reversibile.

Un rapido miglioramento del controllo glicemico in seguito all’intensificazione della terapia insulinica può essere accompagnato da un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, mentre un controllo glicemico prolungato e ben regolato riduce il rischio di progressione della retinopatia diabetica.

Sulla base dei dati degli studi clinici, di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per frequenza e per classi di sistemi e organi secondo MedDRA.

In base alla frequenza di comparsa, tali reazioni sono state suddivise in: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 fino a <1/10), non frequenti (≥1/1000 fino a <1/100), rari (≥1/10000 fino a <1/1000), molto rari (<1/10000) e frequenza non nota (non determinabile sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario.

Non frequenti – orticaria, eruzioni cutanee.

Molto rari – reazioni anafilattiche*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequenti – ipoglicemia*.

Disturbi del sistema nervoso.

Non frequenti – neuropatie periferiche (neuropatie dolorose).

Disturbi della vista.

Molto rari – disturbi della rifrazione.

Non frequenti – retinopatia diabetica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non frequenti – lipodistrofia*.

Frequenza non nota – amiloidosi cutanea*†

Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione.

Non frequenti – reazioni nel sito di iniezione.

Non frequenti – edema.

* Vedere informazioni riportate di seguito.

† Informazioni sugli effetti indesiderati derivanti dall’esperienza post-marketing sono riportate nella sezione «Descrizione di singoli effetti indesiderati».

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Reazioni anafilattiche.

I sintomi di ipersensibilità generalizzata (inclusi eruzioni cutanee generalizzate, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, angioedema, difficoltà respiratorie, tachicardia, abbassamento della pressione arteriosa e capogiri/perdita di coscienza) si verificano molto raramente, ma possono essere potenzialmente letali.

Ipoglicemia.

L’effetto indesiderato più comune è l’ipoglicemia. Può manifestarsi quando la dose supera notevolmente le esigenze del paziente in termini di insulina. L’ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza e/o convulsioni, con conseguenti alterazioni temporanee o permanenti della funzione cerebrale e, nei casi più gravi, anche a esito letale. I sintomi dell’ipoglicemia compaiono generalmente improvvisamente. Possono includere sudorazione fredda, pallore, pelle fredda al tatto, stanchezza, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza insolita o debolezza, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, cefalea, nausea e tachicardia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

La lipodistrofia (inclusa lipoghiiperplasia e lipatrofia) e l’amiloidosi cutanea possono svilupparsi nei siti di iniezione del prodotto e ritardare l’assorbimento dell’insulina dal sito di iniezione.

Un regolare cambio del sito di iniezione all’interno di una determinata area può ridurre l’insorgenza o prevenire lo sviluppo di questa reazione.

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing, gli effetti indesiderati nei bambini non differiscono per frequenza, tipo e gravità da quelli osservati nella popolazione generale.

Altri gruppi di pazienti particolari

Sulla base dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti anziani e nei soggetti con compromissione renale o epatica non differiscono per frequenza, tipo e gravità da quelli osservati nella popolazione generale.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospettati

Dopo la commercializzazione del medicinale, è importante segnalare gli effetti indesiderati sospettati. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospettato alle autorità locali di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 30 mesi.

Condizioni di conservazione.

I flaconi non utilizzati di Mixtard® 30 NM devono essere conservati in frigorifero a una temperatura compresa tra 2–8 °C (lontano dal congelatore). Non congelare.

Conservare nella confezione originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non esporre a fonti di calore o alla luce diretta del sole.

Ogni flacone è dotato di un tappo protettivo in plastica codificato a colori. Se il tappo protettivo in plastica non aderisce correttamente al flacone o è assente, il flacone deve essere restituito alla farmacia.

I flaconi di Mixtard® 30 NM in uso non devono essere conservati in frigorifero. Possono essere conservati a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un massimo di 6 settimane dopo la prima apertura oppure per 5 settimane a una temperatura non superiore a 30 °C.

Non utilizzare insulina che è stata congelata.

Non utilizzare l’insulina dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Non utilizzare Mixtard® 30 NM se, dopo aver mescolato il contenuto del flacone, il liquido non risulta bianco e uniformemente opaco.

Incompatibilità.

Le sospensioni di insulina non devono essere miscelate con soluzioni per infusione.

Confezione. 10 ml in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A/T Novo Nordisk.

Novo Nordisk Production SAS.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danimarca.

45, avenue d’Orléans, 28000, Chartres, Francia.