Metronidazolo-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METRONIDAZOLO-DARNITSA (METRONIDAZOLE-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: metronidazolo;

1 ml di soluzione contiene metronidazolo – 5 mg;

eccipienti: sodio cloruro, fosfato disodico dodecaidrato, acido citrico monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

*Forma farmaceut游戏副本

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La sostanza attiva del medicinale – metronidazolo – appartiene al gruppo dei derivati del nitroimidazolo. Il metronidazolo è in grado di penetrare nei microrganismi e, in condizioni anaerobiche, forma radicali nitrosi attraverso l'ossidazione della ferredossina e della flavodossina, mediata dalla piruvato-ferredoxinossidoriduttasi microbica. I radicali nitrosi formano prodotti di addizione con le basi della coppia di DNA, causando la rottura delle catene del DNA e la morte delle cellule batteriche.

La concentrazione minima inibitoria (MIC) del metronidazolo è stata stabilita dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST); i punti di interruzione che distinguono gli organismi sensibili (S) da quelli resistenti (R) sono i seguenti:

anaerobi gram-positivi (S: ≤ 4 mg/ml, R > 4 mg/ml);

anaerobi gram-negativi (S: ≤ 4 mg/ml, R > 4 mg/ml).

Elenco di microrganismi sensibili e resistenti:

° Nella letteratura primaria sono riportati riferimenti standard probabili e raccomandazioni terapeutiche relative alla sensibilità dei ceppi corrispondenti.

Δ Può essere utilizzato solo in pazienti con allergia alla penicillina.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, il metronidazolo subisce un ampio metabolismo nei tessuti dell'organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è inferiore al 20%, il volume di distribuzione apparente è di 36 litri. Il farmaco è rinvenibile nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei, inclusi bile, ossa, ascesso cerebrale, liquido cerebrospinale, fegato, saliva, liquido seminale e secrezioni vaginali, dove si raggiungono concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno. Inoltre, attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno in concentrazioni equivalenti a quelle presenti nel plasma.

Il metronidazolo viene metabolizzato nel fegato attraverso l'ossidazione delle catene laterali e la formazione di un glucuronide. I suoi metaboliti includono il prodotto dell'ossidazione acida, un derivato idrossilato e un glucuronide. Il metabolita principale nel plasma è il 2-idrossimetilmetronidazolo, mentre il metabolita principale nell'urina è la forma acida.

Circa l'80% del metronidazolo viene eliminato attraverso i reni, di cui fino al 10% in forma inalterata. Una piccola quantità di metronidazolo viene eliminata attraverso il fegato. L'emivita di eliminazione è di 8 (6–10) ore.

L'insufficienza renale ritarda solo in modo lieve l'eliminazione.

In caso di gravi malattie epatiche, ci si deve attendere una riduzione della clearance plasmatica e un prolungamento dell'emivita plasmatica (fino a 30 ore).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e prevenzione delle infezioni causate da microrganismi sensibili al metronidazolo (principalmente batteri anaerobi):

• infezioni del sistema nervoso centrale (inclusi ascesso cerebrale, meningite);
• infezioni polmonari e pleuriche (inclusi polmonite necrotizzante, polmonite da aspirazione, ascesso polmonare);
• endocardite;
• infezioni del tratto gastrointestinale e della cavità addominale (inclusi peritonite, ascesso epatico, infezioni post-operatorie del colon o del retto, infezioni purulente dell’addome o della cavità pelvica);
• infezioni ginecologiche (inclusi endometrite dopo isterectomia o taglio cesareo, febbre puerperale, aborto settico);
• infezioni dell’apparato ORL e della cavità orale (inclusa angina di Simanovsky–Plaut–Vincent);
• infezioni ossee e articolari (inclusa osteomielite);
• gangrena gassosa;
• setticemia con tromboflebite.

L’uso profilattico è sempre indicato prima di interventi chirurgici ad alto rischio di infezioni anaerobiche (prima di interventi ginecologici e intra-addominali).

Nelle infezioni miste aerobiche e anaerobiche, devono essere somministrati contemporaneamente antibiotici appropriati per il trattamento delle infezioni aerobiche.

Nell’uso del metronidazolo, si devono seguire le raccomandazioni nazionali e internazionali sull’uso appropriato degli agenti antimicrobici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al metronidazolo, ad altri derivati nitroimidazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti; lesioni organiche del sistema nervoso centrale; malattie del sistema emopoietico; insufficienza epatica (se necessario somministrare alte dosi del farmaco). Pazienti con sindrome di Cockayne (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali, possono verificarsi le seguenti interazioni:

con amiodarone – sono stati segnalati allungamento dell’intervallo QT e torsades de pointes; durante la somministrazione concomitante dei farmaci si raccomanda il monitoraggio dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma e, in caso di comparsa di sintomi che potrebbero indicare torsades de pointes, come vertigini, palpitazioni o perdita di coscienza, si deve consultare immediatamente il medico;

con barbiturici – aumento del metabolismo epatico del metronidazolo e riduzione del suo emivita plasmatico fino a 3 ore;

con busulfano, carbamazepina, litio, fluorouracile – aumento della concentrazione plasmatica di questi ultimi; si deve usare cautela quando si somministra metronidazolo insieme a sali di litio, poiché durante la terapia con metronidazolo sono state osservate concentrazioni sieriche elevate di litio. Si deve evitare l’associazione di metronidazolo con busulfano a causa del potenziale rischio di tossicità grave e di esito letale;

con disulfiram – stato di confusione o addirittura reazioni psicotiche; si deve evitare l’associazione di questi farmaci; il metronidazolo non deve essere somministrato a pazienti che hanno assunto disulfiram nelle ultime due settimane;

con tacrolimus – la somministrazione concomitante con metronidazolo può causare un aumento della concentrazione ematica di tacrolimus. Il meccanismo probabile è l’inibizione del metabolismo epatico di tacrolimus mediato dal CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio frequente dei livelli ematici di tacrolimus e della funzionalità renale, con adeguata modulazione della dose, specialmente dopo l’interruzione della terapia con metronidazolo in pazienti stabilizzati sulla terapia con tacrolimus;

con ciclosporina – esiste un rischio di aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina durante il trattamento concomitante con metronidazolo. È necessario un monitoraggio frequente dei livelli di ciclosporina e della creatinina;

con contraccettivi orali – alcuni antibiotici, in singoli casi, possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali interferendo con l’idrolisi batterica dei coniugati steroidalici nell’intestino, riducendo così il riassorbimento degli steroidi non coniugati e determinando una diminuzione dei livelli plasmatici degli steroidi attivi. Questa interazione insolita può verificarsi in donne con elevata escrezione biliare di coniugati steroidalici. Sono stati riportati casi di fallimento dei contraccettivi orali associati all’uso di diversi antibiotici, tra cui ampicillina, amoxicillina, tetracicline e anche metronidazolo;

con micofenolato mofetile – riduzione della biodisponibilità orale; durante la somministrazione concomitante si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per rilevare una riduzione dell’effetto immunosoppressivo dell’acido micofenolico;

con derivati cumarinici – potenziamento dell’effetto anticoagulante dei derivati cumarinici e aumento del rischio di emorragia a causa della ridotta degradazione epatica. Ove possibile, si deve evitare la somministrazione concomitante. Si raccomanda di aggiustare la dose dell’anticoagulante orale durante il trattamento con metronidazolo e per 8 giorni dopo la sua interruzione. Non sono state osservate interazioni con anticoagulanti di tipo eparinico. Tuttavia, l’attività anticoagulante deve essere costantemente monitorata;

con fenitoina – inibizione del metabolismo epatico della fenitoina e riduzione della sua concentrazione plasmatica, nonché riduzione dell’efficacia del metronidazolo;

con primidone – accelera il metabolismo del metronidazolo, causando una riduzione della sua concentrazione plasmatica;

con cimetidina – aumento della concentrazione plasmatica di metronidazolo dovuto alla riduzione della sua eliminazione;

effetto sui test paraclinici: il metronidazolo può immobilizzare i treponemi, causando un falso positivo nel test di Nelson.

Il metronidazolo inibisce l’alcoldeidrogenasi e altri enzimi che ossidano l’etanolo.

Durante la terapia con metronidazolo, si deve evitare l’assunzione di alcolici e per almeno 48 ore dopo la fine del trattamento, a causa della possibile comparsa di reazioni avverse come vertigini e nausea (effetto simile al disulfiram).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con gravi alterazioni epatiche, alterazioni dell'emopoiesi (inclusa la granulocitopenia) e disturbi gravi attivi o cronici del sistema nervoso centrale o periferico solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio.

Durante il trattamento con il medicinale può manifestarsi crisi convulsive e neuropatia periferica, caratterizzata da intorpidimento o parestesia degli arti.

In caso di comparsa di segni neurologici, è necessario valutare urgentemente il rapporto rischio/beneficio per la prosecuzione della terapia con metronidazolo.

Il trattamento con il medicinale può essere accompagnato da gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico). In caso di comparsa di tali reazioni, il medicinale deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia generale di emergenza.

Una diarrea grave e persistente, che può manifestarsi durante il trattamento o nelle settimane successive, potrebbe essere sintomo di colite pseudomembranosa (in molti casi causata da Clostridium difficile) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Questa patologia intestinale indotta da antibiotici può essere potenzialmente letale e richiede un trattamento immediato. Durante la terapia con metronidazolo non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Una terapia prolungata con metronidazolo può causare alterazioni dell'emopoiesi dovute all'inibizione della funzione del midollo osseo. I sintomi sono riportati nella sezione «Effetti indesiderati». Durante un trattamento prolungato con il medicinale è necessario monitorare attentamente la formula ematica.

In caso di comparsa di leucopenia, il trattamento deve essere proseguito solo se il beneficio atteso supera chiaramente il potenziale rischio.

La durata del trattamento con metronidazolo o con altri farmaci contenenti nitroimidazoli non deve superare i 10 giorni.

Solo in casi eccezionali e in caso di necessità urgente, il periodo di trattamento può essere prolungato, purché accompagnato da un adeguato monitoraggio clinico e di laboratorio. La terapia ripetuta deve essere limitata al minimo e riservata a casi eccezionali. È fondamentale rispettare rigorosamente questi limiti, poiché non può essere esclusa un'eventuale attività mutagenica del metronidazolo, considerato l'aumento dell'incidenza di alcuni tumori osservato negli studi sugli animali.

Il metronidazolo può influenzare i risultati della determinazione enzimatica spettrofotometrica di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, lattato deidrogenasi, trigliceridi e glucocinasi, riducendone i valori (fino eventualmente a zero).

Il metronidazolo può interferire con la determinazione degli enzimi epatici quando si utilizza il metodo del flusso continuo basato sulla misurazione del punto finale di riduzione del NADH ridotto. Possono essere osservate concentrazioni insolitamente basse degli enzimi epatici, compresi valori pari a zero.

Il medicinale è adatto solo per uso monouso. I residui non utilizzati devono essere smaltiti.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene composti di sodio. È necessario prestare cautela nella somministrazione ai pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso del metronidazolo durante la gravidanza non è stato sufficientemente studiato. In particolare, le segnalazioni riguardo al suo impiego sono contrastanti. Alcuni studi hanno evidenziato un aumento della frequenza di malformazioni congenite. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni del metronidazolo.

Durante il I trimestre di gravidanza, il metronidazolo deve essere somministrato solo per il trattamento di infezioni gravi potenzialmente letali, in assenza di alternative più sicure.

Durante il II e il III trimestre di gravidanza, il metronidazolo può essere utilizzato anche per il trattamento di altre infezioni (ad esempio, tricomoniasi), se il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il potenziale rischio per il feto; tuttavia, in tali situazioni non devono essere utilizzati regimi terapeutici brevi con dosi elevate.

Poiché il metronidazolo passa nel latte materno, durante il trattamento l'allattamento deve essere sospeso. L'allattamento può essere ripreso non prima di 2-3 giorni dopo la fine della terapia, poiché il metronidazolo ha un'emivita prolungata.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di sonnolenza, capogiri, confusione mentale, allucinazioni, convulsioni o disturbi visivi transitori, che possono compromettere la capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. Questi effetti si manifestano generalmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato mediante infusione endovenosa lenta (ossia al massimo 100 ml per almeno 20 minuti, generalmente nell'arco di 1 ora).

Il medicinale può essere diluito prima della somministrazione, aggiungendo altri medicinali o soluzioni per diluizione, come soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% o soluzione per infusione di glucosio 5%.

Gli antibiotici da somministrare contemporaneamente devono essere iniettati separatamente.

La dose deve essere adattata in base alla risposta individuale del paziente al trattamento, all'età e al peso corporeo, nonché al tipo e alla gravità della malattia.

Si devono seguire le indicazioni seguenti riguardo al dosaggio del medicinale.

Trattamento.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni.

La dose abituale del medicinale è di 500 mg ogni 8 ore. All'inizio del trattamento, in caso di necessità clinica, può essere somministrata una dose di carico pari a 15 mg/kg di peso corporeo.

Bambini tra i 2 e i 12 anni.

La dose abituale del medicinale è di 7-10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore, corrispondente a una dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo.

Pazienti con insufficienza renale.

Non è necessario adattare la dose del medicinale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con grave insufficienza epatica può essere necessario adattare la dose del medicinale a causa del prolungamento della sua emivita e della riduzione del clearance plasmatico (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La durata del trattamento dipende dall'efficacia terapeutica. Nella maggior parte dei casi, un ciclo di 7 giorni è sufficiente. Se le condizioni cliniche lo richiedono, il trattamento può essere prolungato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Profilassi pre- e post-operatoria.

Adulti e bambini a partire dagli 11 anni.

La dose abituale del medicinale è di 500 mg. L'infusione di metronidazolo deve essere completata circa 1 ora prima dell'intervento chirurgico. Il medicinale deve essere somministrato nuovamente alla stessa dose dopo 8 e 16 ore.

Bambini tra i 2 e gli 11 anni.

La dose abituale del medicinale è di 15 mg/kg di peso corporeo. L'infusione di metronidazolo deve essere completata circa 1 ora prima dell'intervento chirurgico. Il medicinale deve essere somministrato nuovamente in dosi di 7,5 mg/kg di peso corporeo dopo 8 e 16 ore.

Modalità di somministrazione

Non inserire aghi in punti del flacone in polimero non previsti a tale scopo, ma solo nei porti sterili!

Per la somministrazione per infusione, seguire il seguente algoritmo:

1. Rimuovere il tappo protettivo in plastica con sistema di controllo dell'apertura (se presente).
2. Aprire il tappo(i) protettivo(i) n. 1, come indicato nelle figure 1 e 2 (il produttore può utilizzare diversi tipi e materiali per i tappi protettivi).
3. Rimuovere il cappuccio dall'ago e inserirlo in uno qualsiasi dei porti speciali n. 2 del flacone con il medicinale per infusione (vedere figura 1 e figura 2).
4. L'altro porto sterile può essere utilizzato per l'aggiunta di altri medicinali nel flacone per infusione (n. 4, vedere figura 3), oppure, in caso di flusso insufficiente, come ago di spurgo dell'aria (n. 4, vedere figura 3).
5. Appendere il flacone con la soluzione, utilizzando l'anello speciale n. 3 situato sul fondo del flacone (vedere figura 3).

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 2 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi: comparsa di reazioni avverse descritte in seguito.

Trattamento: in caso di necessità, il metronidazolo può essere efficacemente rimosso mediante emodialisi. Non esiste un trattamento specifico né un antidoto. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono principalmente associati all'uso prolungato di dosi elevate. I più comuni sono nausea, alterazioni del gusto e rischio di neuropatia in caso di trattamento prolungato.

Disturbi dell'occhio: disturbi visivi, diplopia, miopia, crisi oculogena (casi isolati).

Disturbi del sistema respiratorio: sinusite, faringite, asma.

Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, glossite e stomatite, eruttazioni con sapore amaro, dolore e sensazione di pesantezza nell'area epigastrica, perdita di appetito, gusto metallico in bocca, lingua patinata, pancreatite (casi isolati), mucosite orale, spasmo addominale, stitichezza.

Disturbi epatici e delle vie biliari: disturbi epatobiliari, alterazioni degli enzimi epatici e della bilirubina, anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite, ittero. Tali manifestazioni sono di carattere reversibile e di solito scompaiono al termine del trattamento o dopo l'interruzione del medicinale. Frequenza sconosciuta: in pazienti con sindrome di Cockayne sono stati osservati casi di epatotossicità grave e irreversibile o insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale ad andamento molto rapido dopo l'uso sistemico di metronidazolo (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Disturbi renali e del sistema urinario: colore scuro delle urine (dovuto all'escrezione di un metabolita del metronidazolo), disuria, cistite e incontinenza urinaria.

Disturbi del sistema nervoso: irritabilità, cefalea, vertigini, sonnolenza o insonnia, convulsioni, neuropatia periferica (i cui sintomi includono parestesie, dolore, sensazione di pesantezza e formicolio agli arti), encefalopatia, sviluppo di sindrome cerebellare subacuta (i cui sintomi includono atassia, disartria, alterazione della deambulazione, nistagmo, tremore).

In caso di comparsa di convulsioni o segni di neuropatia periferica, è necessario informare immediatamente il medico.

Disturbi psichici: stato di confusione mentale, irritabilità, depressione, disturbi psicotici, inclusi allucinazioni, umore depresso, riduzione del libido.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: alterazioni dell'elettrocardiogramma, simili all'appiattimento dell'onda T, ipotensione.

Disturbi ematici e del sistema linfatico: leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente controlli ematici.

Disturbi del sistema immunitario, della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni di ipersensibilità da lieve a moderata, inclusi disturbi cutanei (prurito, orticaria, eritema multiforme), angioedema, febbre da farmaco, gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità (anafilassi fino allo shock anafilattico); sindrome di Stevens-Johnson (segnalazioni isolate), sindrome di Lyell (segnalazioni isolate).

Le reazioni gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell, richiedono un intervento terapeutico immediato.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia.

Disturbi del sistema riproduttivo: dismenorrea.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: arrossamento, irritazione venosa (fino a tromboflebite) dopo somministrazione endovenosa, prurito, dolore, eruzione pustolosa; debolezza.

Infezioni e infestazioni: superinfezioni genitali (causate da Candida), colite pseudomembranosa, che può manifestarsi durante o dopo la terapia e si presenta come diarrea grave e persistente.

La descrizione del trattamento di emergenza è riportata nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso».

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

100 ml in flacone; 1 flacone in confezione; 100 ml in flaconi.

Categoria di dispensazione. Con ricetta medica.

Produttore. Società Farmaceutica «Darnytsia» SRL.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.