Metoclopramide-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METOCLOPRAMIDE-DARNITSA (METOCLOPRAMIDE-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: metoclopramide;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di metoclopramide 5 mg;

eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, solfito di sodio anidro (E 221), propilenglicole, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Stimolanti della peristalsi (propulsivi).

Codice ATC A03FA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il metoclopramide è un antagonista dopaminergico centrale che manifesta anche un'attività colinergica periferica.

Si riconoscono due effetti principali del farmaco: antiemetico e stimolazione dello svuotamento gastrico e del transito intestinale.

L'effetto antiemetico è determinato dall'azione sul centro bulbare del vomito (zona chemorecettiva attivatrice del centro del vomito), probabilmente attraverso l'inibizione dei neuroni dopaminergici.

L'aumento della peristalsi è parzialmente controllato dai centri superiori, ma può coinvolgere anche un meccanismo di azione periferica, con attivazione dei recettori colinergici postgangliari e, forse, l'inibizione dei recettori dopaminergici dello stomaco e dell'intestino tenue. Attraverso l'ipotalamo e il sistema nervoso parasimpatico, regola e coordina la motilità della parte superiore del tratto gastrointestinale: aumenta il tono gastrico e intestinale, accelera lo svuotamento gastrico, riduce il gastrostasi, ostacola il reflusso pilorico ed esofageo, stimola la peristalsi intestinale. Normalizza l'escrezione della bile, riduce lo spasmo dello sfintere di Oddi senza alterarne il tono, elimina la discinesia della colecisti.

Gli effetti indesiderati riguardano principalmente i sintomi extrapiramidali, la cui base è il meccanismo di blocco dei recettori della dopamina a livello del sistema nervoso centrale.

Un trattamento prolungato con metoclopramide può causare un aumento della concentrazione di prolattina nel siero ematico, dovuto all'assenza di inibizione dopaminergica della secrezione della prolattina. Nelle donne sono stati descritti casi di galattorrea e alterazioni del ciclo mestruale, negli uomini ginecomastia. Tuttavia, questi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, il metoclopramide si distribuisce rapidamente.

L'inizio dell'azione sul tratto gastrointestinale si osserva entro 1–3 minuti dopo somministrazione endovenosa e entro 10–15 minuti dopo somministrazione intramuscolare. L'effetto antiemetico dura fino a 12 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 13–30%. Il volume di distribuzione è di 2,2–3,4 l/kg di peso corporeo. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato. L'emivita di eliminazione è di 2,6–4,6 ore nei soggetti sani e di circa 14 ore nei pazienti con insufficienza renale. Il metoclopramide attraversa la barriera emato-encefalica e quella placentaria ed è escreto nel latte materno. Una parte della dose (circa il 20%) viene escreta in forma immodificata, mentre il resto (circa l'80%) viene metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni con le urine sotto forma di coniugati con acido glucuronico o solforico.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, la clearance della creatinina si riduce fino al 70% e l'emivita plasmatica aumenta (circa 10 ore con una clearance della creatinina di 10–50 ml/min e 15 ore con clearance della creatinina < 10 ml/min).

Nei pazienti con cirrosi epatica si osserva un accumulo di metoclopramide, accompagnato da una riduzione del 50% della clearance plasmatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per adulti: prevenzione della nausea e vomito postoperatori; nausea e vomito indotti da radioterapia; trattamento sintomatico della nausea e vomito, inclusi quelli associati a emicrania acuta.

Per bambini: come farmaco di seconda linea per la prevenzione della nausea e vomito ritardati indotti da chemioterapia; trattamento della nausea e vomito postoperatori.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metoclopramide o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• emorragia gastrointestinale;
• ostruzione intestinale meccanica;
• perforazione gastrointestinale;
• feocromocitoma confermato o sospettato (a causa del rischio di gravi episodi di ipertensione arteriosa);
• discinesia tardiva indotta da neurolettici o metoclopramide, in anamnesi;
• epilessia (aumento della frequenza e intensità delle crisi);
• malattia di Parkinson;
• trattamento concomitante con levodopa o agonisti dopaminergici;
• metemoglobinemia documentata in seguito all’uso di metoclopramide o deficit di NADH-citocromo-b5-reduttasi in anamnesi;
• tumori dipendenti dalla prolattina;
• maggiore predisposizione alle convulsioni (disturbi motori extrapiramidali);
• età del paziente inferiore a 1 anno (a causa del rischio di sviluppare disturbi extrapiramidali).

A causa della presenza di solfito di sodio, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti affetti da asma bronchiale con ipersensibilità ai solfiti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicati.

Levodopa o agonisti dopaminergici e metoclopramide si caratterizzano per un reciproco antagonismo.

Combinazioni da evitare.

L’alcol potenzia l’effetto sedativo del metoclopramide.

Combinazioni che richiedono attenzione.

Quando somministrato contemporaneamente a farmaci per via orale, ad esempio paracetamolo, il metoclopramide può influenzare il loro assorbimento a causa dell’effetto sulla motilità gastrica.

Farmaci anticolinergici e derivati della morfina: gli agenti anticolinergici e i derivati della morfina si caratterizzano per un reciproco antagonismo con il metoclopramide riguardo all’effetto sulla motilità gastrointestinale.

Inibitori del sistema nervoso centrale (derivati della morfina, neurolettici, antistaminici sedativi bloccanti i recettori H1, antidepressivi sedativi, barbiturici, clonidina e farmaci affini): potenziano l’effetto sedativo del metoclopramide.

Neurolettici: l’uso concomitante di metoclopramide con altri neurolettici può causare un effetto cumulativo e l’insorgenza di disturbi extrapiramidali.

Farmaci serotoninergici: l’uso combinato di metoclopramide con farmaci serotoninergici, ad esempio inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica.

Digossina: il metoclopramide può ridurre la biodisponibilità della digossina. È necessario effettuare un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica di digossina.

Ciclosporina: il metoclopramide aumenta la biodisponibilità della ciclosporina (Cmax del 46% e area sotto la curva del 22%). È necessario effettuare un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica di ciclosporina. Le conseguenze cliniche di questo fenomeno non sono ancora pienamente definite.

Mivacurio e succinilcolina: l’iniezione di metoclopramide può prolungare la durata del blocco neuromuscolare (a causa dell’inibizione della colinesterasi plasmatica).

Potenti inibitori del CYP2D6: i livelli di esposizione al metoclopramide aumentano quando somministrato contemporaneamente a forti inibitori del CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina. Sebbene il significato clinico di questo effetto non sia completamente noto, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali reazioni avverse.

Il metoclopramide può prolungare l’effetto della succinilcolina.

A causa della presenza di solfito di sodio nella soluzione iniettabile, la tiamina (vitamina B1), se assunta contemporaneamente al metoclopramide, può degradarsi rapidamente nell’organismo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Metoclopramide-Darnytsia, soluzione iniettabile contiene sodio: in 1 ml di soluzione iniettabile è presente meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, pertanto questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Le fiale rimosse dalla confezione non devono essere esposte al sole per periodi prolungati.

Disturbi neurologici.

Possono verificarsi disturbi extrapiramidali, specialmente nei bambini e/o con l'uso di dosi elevate. Tali reazioni si manifestano generalmente all'inizio del trattamento e possono insorgere anche dopo una singola somministrazione. In caso di comparsa di sintomi extrapiramidali, il metoclopramide deve essere immediatamente sospeso. In generale, questi effetti regrediscono completamente dopo l'interruzione del trattamento, ma possono richiedere un trattamento sintomatico (benzodiazepine nei bambini e/o farmaci antiparkinsoniani anticolinergici negli adulti).

Tra ogni somministrazione di metoclopramide, anche in caso di vomito e rigetto della dose, per evitare un sovradosaggio, deve essere rispettato un intervallo minimo di 6 ore.

Un trattamento prolungato con metoclopramide può portare a discinesia tardiva, potenzialmente irreversibile, specialmente negli anziani. Il trattamento non deve superare i 3 mesi a causa del rischio di sviluppare discinesia tardiva. Il trattamento deve essere interrotto se compaiono segni clinici di discinesia tardiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È stato riportato lo sviluppo del sindrome neurolettico maligno con l'uso di metoclopramide in combinazione con neurolettici, così come con la monoterapia con metoclopramide. In caso di comparsa di sintomi del sindrome neurolettico maligno, l'uso di metoclopramide deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Si deve prestare particolare cautela nel trattamento di pazienti con patologie neurologiche concomitanti e di pazienti che assumono altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale (vedi sezione «Controindicazioni»).

I sintomi della malattia di Parkinson possono anche essere aggravati dal metoclopramide.

Methemoglobinemia.

Sono stati riportati casi di methemoglobinemia, che possono essere associati a carenza di NADH-citocromo-b5-reduttasi. In tali casi, l'assunzione di metoclopramide deve essere immediatamente e definitivamente interrotta e devono essere adottate misure appropriate (ad esempio, trattamento con blu di metilene).

Disturbi cardiaci.

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare, inclusi casi di insufficienza vascolare acuta, grave bradicardia, arresto cardiaco e allungamento dell'intervallo QT, osservati dopo somministrazione di metoclopramide per via iniettabile, più frequentemente per via endovenosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È richiesta particolare cautela quando il metoclopramide viene somministrato per via endovenosa a pazienti anziani, a pazienti con alterazioni della conduzione cardiaca (incluso allungamento dell'intervallo QT), a pazienti con squilibrio elettrolitico, bradicardia e a pazienti che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa mediante iniezione lenta in bolo (almeno per 3 minuti) per ridurre il rischio di effetti indesiderati (ad esempio, ipotensione, akatisia).

Alterazioni della funzione renale ed epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o grave compromissione della funzione epatica si raccomanda una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di malattie croniche, come gastroparesi, dispepsia e malattia da reflusso gastroesofageo, né come terapia aggiuntiva durante procedure chirurgiche o radiologiche.

Il prodotto contiene solfito di sodio, che in alcuni casi può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Un gran numero di dati riguardanti donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di trattamento con il medicinale) indica l'assenza di qualsiasi tossicità teratogena o fetale/neonatale. Il metoclopramide può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario. A causa delle proprietà farmacologiche (come per altri neurolettici), non può essere esclusa la comparsa di sindrome extrapiramidale nel neonato in caso di somministrazione di metoclopramide nei periodi finali della gravidanza. È necessario evitare l'uso di metoclopramide negli ultimi stadi della gravidanza. Quando si utilizza metoclopramide, è necessario monitorare il neonato.

Allattamento. Il metoclopramide passa in minima quantità nel latte materno. È possibile un effetto del metoclopramide sui neonati allattati al seno. Pertanto, non è raccomandato l'uso di metoclopramide durante l'allattamento. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con metoclopramide nelle donne che allattano.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Il metoclopramide può causare sonnolenza, capogiri, discinesia e distonie, che possono influire sulla vista e sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con altre macchine automatizzate.

Modalità e posologia di somministrazione.

La soluzione iniettabile deve essere somministrata per via intramuscolare o per via endovenosa sotto forma di iniezione lenta in bolo per almeno 3 minuti.

Come solvente utilizzare soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro o soluzione al 5% di glucosio.

Adulti.

Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori, la dose raccomandata di metoclopramide è di 10 mg come dose singola.

Per il trattamento sintomatico di nausea e vomito, compresi quelli associati a emicrania acuta, nonché per la prevenzione di nausea e vomito indotti da radioterapia, la dose raccomandata di metoclopramide è di 10 mg fino a 3 volte al giorno.

La dose massima giornaliera raccomandata è di 30 mg oppure 0,5 mg/kg di peso corporeo.

La somministrazione di forme iniettabili deve essere effettuata per il periodo di tempo più breve possibile, passando il più rapidamente possibile alle forme orali o rettali di metoclopramide.

Bambini.

Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori, il metoclopramide deve essere somministrato dopo il termine dell'intervento chirurgico.

La dose raccomandata di metoclopramide è di 0,1–0,15 mg/kg di peso corporeo fino a 3 volte al giorno. La dose massima giornaliera è di 0,5 mg/kg di peso corporeo. Se necessario continuare il trattamento, si deve rispettare un intervallo di almeno 6 ore tra le somministrazioni.

Schema posologico

La durata massima di utilizzo della metoclopramide per il trattamento delle nausee e dei vomiti postoperatori accertati è di 48 ore.

La durata massima di utilizzo della metoclopramide per la prevenzione delle nausee e dei vomiti ritardati indotti dalla chemioterapia è di 5 giorni.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina ≤ 15 ml/min) la dose di metoclopramide deve essere ridotta del 75%.

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina 15–60 ml/min) la dose di metoclopramide deve essere ridotta del 50%.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, la dose di metoclopramide deve essere ridotta del 50%.

Pazienti anziani

Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose nei pazienti anziani a causa della ridotta funzionalità renale ed epatica legata all'età.

Popolazione pediatrica

La metoclopramide è controindicata nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Sovradosaggio

Sintomi: sonnolenza, abbassamento del livello di coscienza, confusione mentale, irritabilità, agitazione e peggioramento dell'agitazione, convulsioni, disturbi extrapiramidali-motori, alterazioni della funzione cardiovascolare con bradicardia e aumento o diminuzione della pressione arteriosa, allucinazioni, arresto respiratorio e cardiaco, reazioni distoniche. Sono stati segnalati casi isolati di metemoglobinemia.

Trattamento: in caso di comparsa di sintomi extrapiramidali, correlati o meno a un sovradosaggio, si procede solo con un trattamento sintomatico (benzodiazepine nei bambini e/o farmaci antiparkinsoniani anticolinergici negli adulti).

In base allo stato clinico, è necessario procedere con un trattamento sintomatico e un monitoraggio costante delle funzioni cardiovascolari e respiratorie.

Effetti indesiderati.

Apparato gastrointestinale: nausea, dispepsia, secchezza orale, stitichezza. Con l’uso di metoclopramide in dosi superiori alla dose giornaliera raccomandata, nei pazienti può manifestarsi diarrea.

Sistema nervoso:

• disturbi extrapiramidali, che possono manifestarsi anche dopo una singola dose, soprattutto nei bambini e negli adolescenti e/o in caso di superamento della dose raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»);
• parkinsonismo (tremore, rigidità muscolare, akinèsia);
• sindrome discinetica (movimenti spasmodici involontari, in particolare a livello della testa, del collo e delle spalle, blefarospasmo tonico, spasmo dei muscoli facciali e masticatori, protrusione della lingua, spasmo dei muscoli faringei e della lingua, posizione anomala della testa e del collo, iperestensione della colonna vertebrale, flessione spasmodica delle braccia, estensione spasmodica delle gambe);
• sindrome neurolettica maligna (sintomi caratteristici: febbre, rigidità muscolare, perdita di coscienza, fluttuazioni della pressione arteriosa), convulsioni (soprattutto nei pazienti con epilessia), cefalea, vertigini, sonnolenza, depressione del livello di coscienza;
• distonia acuta, distonia (inclusi disturbi della vista e crisi oculogira);
• discinesia tardiva (può essere persistente durante o dopo un trattamento prolungato, specialmente negli anziani);
• acatisia.

Psiche: depressione, allucinazioni, confusione mentale, ansia, irrequietezza.

Apparato cardiocircolatorio: bradicardia, in particolare con somministrazione endovenosa, arresto cardiaco di breve durata dopo iniezione, che può essere conseguenza della bradicardia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»), blocco atrioventricolare, blocco del nodo senoatriale, in particolare con somministrazione endovenosa, prolungamento dell’intervallo QT, extrasistolia sopraventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare tipo «torsione di punta», ipotensione arteriosa (soprattutto con somministrazione endovenosa), shock, sincope con somministrazione parenterale, ipertensione arteriosa acuta in pazienti con feocromocitoma, aumento transitorio della pressione arteriosa.

Apparato endocrino*: amenorrea, iperprolattinemia, galattorrea, ginecomastia, alterazioni del ciclo mestruale.

Apparato emopoietico e sistema linfatico: metemoglobinemia, che può essere associata a deficit di NADH-citocromo-b5-reduttasi, in particolare nei neonati; sulfemoglobinemia, principalmente associata all’uso concomitante di farmaci ad alto dosaggio che liberano zolfo.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso shock anafilattico, specialmente con somministrazione endovenosa).

Pelle e tessuto sottocutaneo: reazioni di ipersensibilità, in particolare: eruzioni cutanee, iperemia e prurito cutaneo, angioedema.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Disturbi generali: astenia, facile affaticabilità.

* I disturbi endocrini durante un trattamento prolungato sono associati all’iperprolattinemia (amenorrea, galattorrea, ginecomastia). In tali casi, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Negli adolescenti e nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (insufficienza renale), in cui l’eliminazione del metoclopramide è ridotta, è necessario monitorare attentamente l’insorgenza di effetti indesiderati. In caso di comparsa di tali effetti, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Sono stati riportati gravi effetti cardiovascolari associati alla somministrazione endovenosa di metoclopramide (aritmie, ad esempio extrasistolia sopraventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia, dalla bradicardia fino all’arresto cardiaco).

Il rischio di disturbi neurologici acuti (a breve termine) è maggiore nei bambini, mentre il rischio di discinesia tardiva è maggiore negli anziani. Il rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso aumenta con l’uso di dosi elevate e con un trattamento prolungato.

Con l’uso di dosi elevate, le reazioni elencate di seguito si verificano più frequentemente (a volte contemporaneamente):

− sintomi extrapiramidali: distonia acuta e discinesia, sindrome di Parkinson, acatisia, anche dopo una singola dose del medicinale, in particolare nei bambini e negli adolescenti;

− sonnolenza, depressione del livello di coscienza, confusione mentale, allucinazioni.

A causa della presenza di solfito di sodio nel medicinale, in alcuni casi, specialmente in pazienti con asma bronchiale, può manifestarsi ipersensibilità, con sintomi quali nausea, diarrea, difficoltà respiratorie, attacco acuto di asma, confusione mentale o shock. Tali reazioni possono manifestarsi in forme diverse e possono essere potenzialmente letali.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità. La soluzione iniettabile di metoclopramide non deve essere mescolata con soluzioni infusionali alcaline.

Metoclopramide-Darnytsia, soluzione per iniezione, è incompatibile con i seguenti medicinali: cloramfenicolo, cisplatino, eritromicina, furosemide, calcio gliconato, metotrexato, idrocarbonato di sodio, penicillina G.

Confezione.

2 ml in una fiala; 5 fiale in un blister, 1 o 2 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutichna firma «Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.