Metilprednisolone-FS

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Metilprednisolone-FS (Methylprednisolone-PS)

Composizione:

sostanza attiva: metilprednisolone;

1 compressa contiene: metilprednisolone 4 mg oppure 8 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di patate; sodio amido glicolato (tipo A); magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie piatta, di forma rotonda con smusso, con croce su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico. Glucocorticoidi. Metilprednisolone. Codice ATC H02AB04.

Proprietà farmacologiche.

Metilprednisolone è un potente steroide antiinfiammatorio. Ha un'attività antiinfiammatoria più marcata e una minore tendenza a trattenere sodio e acqua rispetto alla prednisolone. L'attività relativa del metilprednisolone rispetto all'idrocortisone è di almeno quattro a uno.

Farmacodinamica.

Il metilprednisolone appartiene al gruppo dei glucocorticoidi sintetici. I glucocorticoidi attraversano le membrane cellulari e formano complessi con specifici recettori citoplasmatici; questi complessi penetrano nel nucleo cellulare, si legano al DNA (cromatina), stimolano la trascrizione dell'mRNA e la successiva sintesi proteica di diversi enzimi, spiegando così l'effetto dei glucocorticoidi dopo somministrazione sistemica.

I glucocorticoidi non solo esercitano un notevole effetto sul processo infiammatorio e sulla risposta immunitaria, ma influenzano anche il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei grassi, il sistema cardiovascolare, i muscoli scheletrici e il sistema nervoso centrale.

Effetto sul processo infiammatorio e sulla risposta immunitaria.

La maggior parte delle indicazioni per l'uso dei glucocorticoidi è determinata dalle loro proprietà antiinfiammatorie, immunosoppressive e antiallergiche. Grazie a queste proprietà si ottengono i seguenti effetti terapeutici:

• riduzione del numero di cellule immunologicamente attive nelle aree infiammate;
• riduzione della vasodilatazione;
• stabilizzazione delle membrane lisosomiali;
• inibizione del fagocitosi;
• riduzione della produzione di prostaglandine e composti affini.

Una dose di 4,4 mg di acetato di metilprednisolone (4 mg di metilprednisolone) esercita lo stesso effetto glucocorticosteroideo (antiinfiammatorio) di 20 mg di idrocortisone.

Il metilprednisolone esercita solo un'azione minimale di tipo mineralcorticoidio (200 mg di metilprednisolone sono equivalenti a 1 mg di desossicorticosterone).

Effetto sul metabolismo dei carboidrati e delle proteine.

I glucocorticoidi esercitano un'azione catabolica sulle proteine.

Gli aminoacidi liberati vengono trasformati nel fegato, attraverso il processo di gluconeogenesi, in glucosio e glicogeno.

L'assorbimento del glucosio nei tessuti periferici è ridotto, il che può portare ad iperglicemia e glucosuria, specialmente nei pazienti predisposti al diabete mellito.

Effetto sul metabolismo lipidico.

I glucocorticoidi esercitano un'azione lipolitica, che si manifesta soprattutto nei tessuti degli arti. I glucocorticoidi esercitano anche un'azione lipogenetica, particolarmente evidente a livello del torace, del collo e della testa, determinando una ridistribuzione del tessuto adiposo.

L'attività farmacologica massima dei corticosteroidi si verifica quando le concentrazioni plasmatiche di picco sono già passate; si ritiene quindi che la maggior parte degli effetti terapeutici dei farmaci sia dovuta principalmente alla modifica dell'attività enzimatica piuttosto che all'azione diretta del farmaco.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del metilprednisolone è lineare, indipendentemente dalla via di somministrazione.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta del metilprednisolone nei soggetti sani dopo somministrazione orale è generalmente elevata (82**−**89%).

Dopo somministrazione orale, il metilprednisolone viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta approssimativamente entro 1,5**−**2,3 ore (a seconda della dose) nei soggetti sani.

Distribuzione.

Il metilprednisolone si distribuisce ampiamente nei tessuti, attraversa la barriera ematoencefalica ed entra nel latte materno.

Il legame del metilprednisolone con le proteine plasmatiche negli esseri umani è di circa il 77%.

Il volume di distribuzione apparente del metilprednisolone è di circa 1,4 l/kg.

Metabolismo.

Il metilprednisolone viene metabolizzato principalmente nel fegato in metaboliti inattivi.

I principali metaboliti sono il 20-α-idrossimetilprednisolone e il 20-β-idrossimetilprednisolone.

Il suo metabolismo epatico avviene principalmente tramite l'isoenzima CYP3A4 (per l'elenco delle interazioni farmacologiche basate sul metabolismo mediato dagli isoenzimi CYP3A, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il metilprednisolone, come molti altri substrati del CYP3A4, può essere anche substrato della proteina di trasporto P-glicoproteina della famiglia ATP-binding cassette (ABC), che influenza la sua distribuzione nei tessuti e le interazioni con altri farmaci.

Eliminazione.

Il tempo medio di emivita di eliminazione del metilprednisolone varia da 1,8 a 5,2 ore. La clearance totale è di circa 5**−**6 ml/min/kg.

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario un aggiustamento della dose.

Il metilprednisolone viene eliminato mediante emodialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie endocrine.

Insufficienza primaria e secondaria della corteccia surrenale (in questi casi i farmaci di prima scelta sono idrocortisone o cortisone; se necessario, gli analoghi sintetici possono essere utilizzati in associazione con mineralcorticoidi; l'uso concomitante di mineralcorticoidi è particolarmente importante nel trattamento dei bambini in età precoce); iperplasia congenita del surrene; tireoidite non purulenta; ipercalcemia associata a tumori maligni.

Malattie non endocrine.

Malattie reumatologiche.

Come terapia aggiuntiva per un uso a breve termine (per portare il paziente fuori da uno stato acuto o durante le riacutizzazioni) nelle seguenti condizioni:

• artrite psoriasica;
• artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile (in alcuni casi può essere necessaria una terapia di mantenimento con dosi basse);
• spondilite anchilosante;
• borsite acuta e subacuta;
• tendosinovite acuta non specifica;
• artrite gottaica acuta;
• osteoartrite post-traumatica;
• sinovite nell’osteoartrite;
• epitrocleite.

Collagenosi.

Durante le fasi di riacutizzazione o, in singoli casi, come terapia di mantenimento nelle seguenti malattie:

• lupus eritematoso sistemico;
• reumatismo cardiaco acuto;
• dermatomiosite sistemica (polimiosite);
• polimialgia reumatica associata ad arterite gigantocellulare.

Malattie della pelle.

• Pemfigo;
• dermatite erpetiforme bollosa;
• eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
• micosi fungoide;
• forme gravi di psoriasi;
• dermatite esfoliativa;
• dermatite seborroica grave.

Stati allergici.

Per il trattamento dei seguenti stati allergici gravi e invalidanti, qualora il trattamento standard non sia efficace:

• asma bronchiale;
• dermatite da contatto;
• dermatite atopica;
• reazioni di ipersensibilità ai farmaci;
• malattia da siero;
• rinite allergica stagionale o perenne.

Malattie degli occhi.

Gravi processi acuti, cronici, allergici e infiammatori con interessamento dell’occhio e degli annessi, come:

• ulcere marginali allergiche della cornea;
• coinvolgimento oculare causato da Herpes zoster;
• infiammazione del segmento anteriore dell’occhio;
• uveite posteriore diffusa e corioidite;
• oftalmia simpatica;
• congiuntivite allergica;
• cheratite;
• corioretinite;
• irite e iridociclite;
• neurite ottica.

Malattie dell’apparato respiratorio.

• Sarcoidosi sintomatica;
• sindrome di Löffler resistente ad altre terapie;
• berilliosi;
• tubercolosi polmonare fulminante o disseminata (da utilizzare in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare);
• polmonite da aspirazione.

Malattie ematologiche.

• Purpura trombocitopenica idiopatica negli adulti;
• trombocitopenia secondaria negli adulti;
• anemia emolitica acquisita (autoimmune);
• eritroblastopenia (anemia eritroide);
• anemia ipoplastica congenita (eritroide).

Malattie oncologiche.

Come terapia palliativa nelle seguenti condizioni:

• leucemie e linfomi negli adulti;
• leucemia acuta nei bambini.

Sindrome da edema.

Per indurre diuresi o trattare la proteinuria nel sindrome nefrotico senza uremia, di tipo idiopatico o causato da lupus eritematoso sistemico.

Malattie del tratto gastrointestinale.

Per portare il paziente fuori da uno stato critico nelle seguenti malattie:

• colite ulcerosa;
• malattia di Crohn.

Malattie del sistema nervoso.

• Sclerosi multipla in fase di riacutizzazione;
• edema cerebrale causato da tumore cerebrale.

Malattie di altri organi e sistemi.

• Meningite tubercolare con blocco subaracnoideo o con rischio di sviluppo di blocco, in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare;
• trichinosi con interessamento del sistema nervoso o del miocardio.

Trapianto di organi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metilprednisolone o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• infezioni sistemiche nei casi in cui non sia stata prescritta una terapia antimicrobica specifica;
• infezioni fungine sistemiche.

L’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati è controindicata nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di corticosteroidi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metilprednisolone è un substrato del citocromo P450 (CYP), metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4, che è l’enzima dominante del sottotipo CYP più comune nel fegato degli adulti.

Questo enzima catalizza l’idrossilazione in posizione 6-β degli steroidi, un passaggio chiave della Fase I del metabolismo sia per i corticosteroidi endogeni che per quelli sintetici.

Molte altre sostanze sono anch’esse substrati del CYP3A4, e alcune di queste (come altri farmaci) alterano il metabolismo dei glucocorticoidi, inducendo (potenziando l’attività) o inibendo l’isoenzima CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4 – I farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A4 generalmente riducono la clearance epatica e aumentano le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4, come il metilprednisolone. In presenza di un inibitore del CYP3A4, potrebbe essere necessario titolare la dose di metilprednisolone per evitare tossicità da steroidi. Tra gli inibitori del CYP3A4 rientrano: succo di pompelmo, antibiotici macrolidi (troleandomicina), il potenziatore farmacocinetico cobicistat.

Induttori del CYP3A4 – I farmaci che stimolano l’attività del CYP3A4 generalmente aumentano la clearance epatica e riducono le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4. Quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente, potrebbe essere necessario aumentare la dose di metilprednisolone per ottenere l’effetto desiderato.

Tra questi farmaci rientrano il farmaco antibatterico e antitubercolare rifampicina e i farmaci anticonvulsivanti fenitoina e fenobarbital.

Substrati del CYP3A4 – La presenza di un altro substrato del CYP3A4 può influenzare la clearance epatica del metilprednisolone, richiedendo un adeguato aggiustamento della dose. Inoltre, gli effetti collaterali associati all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia potrebbero essere più probabili quando vengono somministrati contemporaneamente. Tra questi rientrano gli immunosoppressori: ciclofosfamide, tacrolimus.

Risultati dell’interazione con altri farmaci (non substrati del CYP3A4).

Farmaco antibatterico: isoniazide.

Inibitore del CYP3A4. Inoltre, il metilprednisolone potenzia l’aumento della velocità di acetilazione e della clearance dell’isoniazide.

Anticoagulanti orali: l’effetto del metilprednisolone sugli anticoagulanti orali è variabile. Sono stati riportati casi sia di potenziamento che di riduzione dell’effetto degli anticoagulanti quando somministrati contemporaneamente ai corticosteroidi. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione per mantenere il livello desiderato di attività anticoagulante.

Farmaco anticonvulsivante: carbamazepina. Induttore e substrato del CYP3A4.

Farmaci anticolinergici (bloccanti della trasmissione neuromuscolare).

I corticosteroidi possono influenzare gli effetti dei farmaci anticolinergici:

• sono stati riportati casi di miopatia acuta in seguito alla somministrazione concomitante di corticosteroidi ad alte dosi e farmaci anticolinergici che bloccano la trasmissione neuromuscolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• sono stati riportati casi di antagonismo agli effetti del blocco neuromuscolare di pancuronio e vecuronio in pazienti in trattamento con corticosteroidi. Questa interazione può essere prevista per tutti i bloccanti competitivi della trasmissione neuromuscolare.

Farmaci anticolinesterasici.

I corticosteroidi possono ridurre l’effetto terapeutico dei farmaci anticolinesterasici nel trattamento della miastenia grave.

Farmaci antidiabetici.

Poiché i corticosteroidi possono aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici.

Farmaci antiemetici: aprepitant, fosaprepitant. Inibitori e substrati del CYP3A4.

Farmaci antimicotici: itraconazolo, chetoconazolo. Inibitori e substrati del CYP3A4.

Antagonisti del canale del calcio: diltiazem. Inibitori e substrati del CYP3A4.

Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina. Inibitori e substrati del CYP3A4.

Farmaci contraccettivi orali: etinilestradiolo/noretindrone. Inibitori e substrati del CYP3A4.

Farmaci antivirali – inibitori della proteasi dell’HIV. Inibitori e substrati del CYP3A4:

• inibitori della proteasi come indinavir e ritonavir possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi;
• i corticosteroidi possono indurre il metabolismo degli inibitori della proteasi dell’HIV, riducendone così le concentrazioni plasmatiche.

Inibitori dell’aromatasi – aminoglutetimide.

L’inibizione della corteccia surrenale causata dall’aminoglutetimide può aggravare le alterazioni endocrine indotte da un trattamento prolungato con glucocorticoidi.

Immunosoppressori: ciclosporina.

Inibitori e substrati del CYP3A4:

• sono stati riportati casi di convulsioni con l’uso concomitante di metilprednisolone e ciclosporina;
• con l’uso concomitante di questi farmaci si verifica un’inibizione reciproca del metabolismo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di uno o di entrambi i farmaci. Per questo motivo, gli effetti collaterali associati all’uso di ciascuno di questi farmaci come monoterapia potrebbero essere più probabili quando somministrati contemporaneamente.

Farmaco antiinfiammatorio non steroideo: acido acetilsalicilico (aspirina) ad alte dosi.

L’uso concomitante di metilprednisolone con farmaci antiinfiammatori non steroidei può aumentare il rischio di lesioni ulcerative della mucosa gastrica e di emorragie gastrointestinali.

Il metilprednisolone può aumentare la clearance dell’acido acetilsalicilico somministrato ad alte dosi, causando una riduzione dei livelli di salicilato nel siero. L’interruzione del metilprednisolone può portare a un aumento dei livelli di salicilato nel siero, aumentando il rischio di tossicità da salicilato.

Farmaci che determinano escrezione di potassio.

Nei pazienti in trattamento con corticosteroidi e farmaci che determinano escrezione di potassio (come i diuretici), è necessario un monitoraggio attento per prevenire lo sviluppo di ipokaliemia. Il rischio di ipokaliemia è ulteriormente aumentato con l’uso concomitante di corticosteroidi e amfotericina B, xantine o β2-antagonisti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti immunosoppressivi/sensibilità aumentata alle infezioni.

I corticosteroidi possono aumentare la suscettibilità alle infezioni; possono mascherare alcuni sintomi di infezione; inoltre, durante la terapia corticosteroidea possono svilupparsi nuove infezioni. L'uso di corticosteroidi può ridurre la resistenza alle infezioni e determinare l'incapacità dell'organismo di localizzare un'infezione.

Infezioni causate da qualsiasi agente patogeno, inclusi batteri, funghi, virus, protozoi o elminti, in qualsiasi sede corporea, possono manifestarsi durante il trattamento con corticosteroidi come monoterapia o in combinazione con altri agenti immunosoppressori che influenzano l'immunità cellulare ed umorale e la funzione dei neutrofili.

Le infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e, in alcuni casi, letali.

L'incidenza di complicanze infettive aumenta con l'aumento della dose di corticosteroidi.

I pazienti che assumono medicinali che sopprimono il sistema immunitario sono più suscettibili alle infezioni rispetto alle persone sane.

Ad esempio, la varicella e il morbillo possono avere conseguenze più gravi o addirittura letali nei bambini o negli adulti non immunizzati che assumono corticosteroidi.

L'uso di vaccini vivi o vivi attenuati è controindicato nei pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive.

Ai pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive può essere somministrata la vaccinazione con vaccini inattivati o uccisi, anche se la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Tali procedure di immunizzazione possono essere effettuate nei pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi non immunosoppressive.

L'uso di corticosteroidi in caso di tubercolosi attiva deve essere prescritto solo in caso di tubercolosi fulminante o disseminata, quando i corticosteroidi devono essere utilizzati in combinazione con un'adeguata terapia antitubercolare.

Se i corticosteroidi sono indicati nei pazienti con tubercolosi latente o con recente conversione del test tubercolinico, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica, poiché è possibile una riattivazione del processo. Durante un trattamento corticosteroideo prolungato, tali pazienti devono ricevere un trattamento chemioprofilattico.

Sono stati riportati casi di sarcoma di Kaposi in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi. In tali casi, l'interruzione della terapia con corticosteroidi può portare a una remissione clinica.

Non esiste un consenso unanime sul ruolo dei corticosteroidi nel trattamento dei pazienti con shock settico.

Negli studi precedenti sono stati riportati sia effetti positivi che negativi dell'uso di corticosteroidi in questa situazione clinica. I risultati di studi più recenti hanno indicato che i corticosteroidi, come terapia aggiuntiva, hanno avuto un effetto favorevole nei pazienti con shock settico confermato e con insufficienza surrenalica.

Tuttavia, l'uso routinario di questi medicinali nei pazienti con shock settico non è raccomandato. Secondo una revisione sistematica dei dati, dopo brevi cicli di alte dosi di corticosteroidi, non sono emerse evidenze a sostegno di tale impiego di questi medicinali.

Tuttavia, secondo i dati di un'analisi metanalitica e di una revisione, cicli più lunghi (5-11 giorni) di trattamento con corticosteroidi a basse dosi possono ridurre la mortalità, specialmente nei pazienti con shock settico dipendente da terapia vasopressoria.

Effetti sul sistema immunitario.

Possono verificarsi reazioni allergiche (ad esempio angioedema).

Poiché raramente sono state osservate reazioni cutanee e reazioni anafilattiche/anafilattoidi in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi, prima dell'uso si devono adottare adeguate precauzioni, specialmente se il paziente ha anamnesi di allergia a qualsiasi medicinale.

Il medicinale contiene lattosio, ottenuto dal latte vaccino. I pazienti con ipersensibilità nota o sospetta alla proteina del latte vaccino, ai suoi componenti o ad altri prodotti lattiero-caseari devono essere cauti, poiché il medicinale può contenere tracce di componenti del latte.

Effetti sul sistema endocrino.

Ai pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi e che sono esposti a situazioni di stress insolite, è indicato un aumento della dose di corticosteroidi ad azione rapida prima, durante e dopo la situazione di stress.

L'uso prolungato di glucocorticoidi a dosi farmacologiche può inibire il sistema ipotalamo-ipofisario-surrenalico (insufficienza surrenalica secondaria). Il grado e la durata dell'insufficienza surrenalica variano tra i pazienti e dipendono dalla dose, frequenza, momento e durata della terapia con glucocorticoidi.

Questo effetto può essere minimizzato mediante l'uso di una terapia alternata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'interruzione improvvisa dei glucocorticoidi può causare insufficienza surrenalica acuta, che può portare a esito letale.

L'insufficienza surrenalica indotta dal medicinale può essere minimizzata riducendo gradualmente la dose.

Questo tipo di insufficienza relativa può persistere per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia; pertanto, in caso di qualsiasi situazione di stress durante questo periodo, la terapia ormonale deve essere ripristinata.

Poiché può essere alterata la secrezione di mineralcorticoidi, si deve somministrare contemporaneamente un mineralcorticoide e/o assumere sale.

Dopo un'interruzione brusca dei glucocorticoidi può anche svilupparsi una sindrome da astinenza steroidea, apparentemente non correlata all'insufficienza della corteccia surrenale.

Questa sindrome comprende sintomi come anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, aumento della temperatura corporea, dolore articolare, desquamazione, mialgia, perdita di peso e/o ipotensione arteriosa. Si ritiene che questi effetti siano conseguenza di un brusco cambiamento della concentrazione di glucocorticoidi, piuttosto che di bassi livelli di corticosteroidi.

Poiché i glucocorticoidi possono causare o aggravare la sindrome di Cushing, i pazienti con malattia di Cushing devono evitare il loro uso.

L'effetto dei corticosteroidi è più marcato nei pazienti con ipotiroidismo.

Paralisi tirotoossica periodica (PTP).

La PTP può manifestarsi in pazienti con ipertiroidismo e ipokaliemia indotta dall'uso di metilprednisolone.

La PTP deve essere sospettata in pazienti che assumono metilprednisolone e presentano segni o sintomi di debolezza muscolare, specialmente se affetti da ipertiroidismo.

In caso di sospetto di PTP, è necessario monitorare immediatamente il livello ematico di potassio e avviare un'adeguata terapia per ripristinare i livelli normali di potassio nel sangue.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

I corticosteroidi, inclusi il metilprednisolone, possono aumentare la glicemia, peggiorare lo stato di pazienti con diabete mellito esistente e favorire lo sviluppo di diabete mellito in pazienti che assumono corticosteroidi a lungo termine.

Disturbi psichici.

Con l'uso di corticosteroidi possono verificarsi vari disturbi psichici: dall'euforia, insonnia, alterazioni dell'umore e della personalità fino a depressione grave con manifestazioni psicotiche.

Inoltre, durante l'assunzione di corticosteroidi può aggravarsi un'instabilità emotiva preesistente e la predisposizione a reazioni psicotiche.

Con l'uso di steroidi sistemici possono svilupparsi disturbi psichici potenzialmente gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I sintomi di solito compaiono entro pochi giorni o settimane dall'inizio della terapia.

La maggior parte delle reazioni scompare con la riduzione della dose o l'interruzione del medicinale, anche se può essere necessario un trattamento specifico.

Sono state riportate reazioni psichiche in seguito all'interruzione dei corticosteroidi; la loro frequenza è sconosciuta.

Ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura si raccomanda di consultare il medico se si manifestano disturbi psichici, specialmente se si sospetta depressione o pensieri suicidi.

Ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura si raccomanda di prestare attenzione ai possibili disturbi psichici che possono manifestarsi durante il trattamento o subito dopo la riduzione graduale della dose o l'interruzione degli steroidi sistemici.

Se un paziente in terapia steroidea è esposto a una situazione di stress insolita, si deve aumentare la dose di steroidi ad azione rapida prima, durante e dopo la situazione di stress.

Disturbi del sistema nervoso.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con convulsioni e miastenia grave (vedi informazioni sulla miopatia nel sottosezione «Disturbi del sistema muscolo-scheletrico» di questa sezione).

Sebbene studi clinici controllati abbiano dimostrato l'efficacia dei corticosteroidi nel velocizzare la risoluzione delle riacutizzazioni della sclerosi multipla, questi non hanno mostrato alcun effetto sul risultato finale o sul decorso naturale della malattia.

Secondo i risultati di questi studi, per dimostrare un effetto significativo è necessario utilizzare dosi relativamente elevate di corticosteroidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati casi di lipomatosi epidurale in pazienti che assumono corticosteroidi, di solito con un uso prolungato di alte dosi.

Disturbi della vista.

Con l'uso sistemico e locale di corticosteroidi sono stati riportati disturbi visivi. In caso di sintomi come annebbiamento della vista o altri disturbi visivi, si deve considerare la possibilità di indirizzare il paziente a un oculista per identificare possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, la cui comparsa è stata riportata dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali. La corioretinopatia sierosa centrale può portare al distacco della retina.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela in caso di coinvolgimento oculare da virus dell'herpes simplex, poiché può verificarsi perforazione della cornea. Con l'uso prolungato di corticosteroidi possono svilupparsi cataratta subcapsulare posteriore e cataratta nucleare (soprattutto nei bambini), esoftalmo o aumento della pressione intraoculare, che può portare a glaucoma con possibile danno al nervo ottico. Nei pazienti che assumono glucocorticoidi aumenta la probabilità di sviluppare infezioni secondarie dell'occhio causate da funghi e virus. L'uso di corticosteroidi è stato associato allo sviluppo di coriopatia sierosa centrale, che può portare a distacco della retina.

Disturbi cardiaci.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare, come lo sviluppo di dislipidemia e ipertensione arteriosa, associate all'uso di glucocorticoidi, possono favorire l'insorgenza di effetti cardiovascolari aggiuntivi nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare preesistenti, specialmente se usati a dosi elevate e per periodi prolungati. Per questo motivo, i corticosteroidi devono essere usati con cautela in questi pazienti, considerando la modifica dei fattori di rischio e, se necessario, un monitoraggio aggiuntivo della funzione cardiaca. Dosaggi bassi e terapia alternata possono ridurre la frequenza delle complicanze durante la terapia con corticosteroidi.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i corticosteroidi sistemici devono essere usati con cautela e solo in caso di necessità urgente.

Disturbi vascolari.

Sono stati riportati casi di trombosi, inclusa tromboembolia venosa, con l'uso di corticosteroidi. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrivono corticosteroidi a pazienti con disturbi tromboembolici o che possono essere predisposti a tali disturbi.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela in pazienti con ipertensione arteriosa.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite acuta.

Non esiste un consenso unanime sul fatto che i corticosteroidi causino direttamente lo sviluppo di ulcera peptica durante la terapia.

I corticosteroidi possono mascherare i sintomi di ulcera peptica, quindi è possibile la comparsa di perforazione o emorragia senza sintomi dolorosi evidenti. La terapia con glucocorticoidi può mascherare il peritonite o altri segni o sintomi associati a disturbi del tratto gastrointestinale, come perforazione, ostruzione o pancreatite.

In combinazione con FANS, il rischio di sviluppare ulcere gastrointestinale aumenta.

I corticosteroidi devono essere prescritti con cautela in caso di colite ulcerosa non specifica, se esiste rischio di perforazione, formazione di ascessi o altre infezioni purulente; in caso di diverticolite; in caso di anastomosi intestinali recentemente eseguite; in caso di ulcera peptica attiva o latente.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Sono stati riportati rari disturbi epatobiliari, la maggior parte dei quali si sono risolti in modo reversibile dopo l'interruzione del medicinale. Pertanto, un adeguato monitoraggio è necessario.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia acuta con l'uso di corticosteroidi a dosi elevate, che si verificano più frequentemente in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave) o in pazienti che ricevono terapia concomitante con agenti anticolinergici, come quelli che bloccano la trasmissione neuromuscolare (ad esempio pancuronio).

Questa miopatia acuta è generalizzata, può coinvolgere i muscoli oculari e i muscoli respiratori e portare a tetraparesi. Può verificarsi un aumento del livello di creatinchinasi. Il miglioramento clinico o la guarigione dopo l'interruzione dei corticosteroidi possono richiedere da alcune settimane a diversi anni.

L'osteoporosi è una reazione avversa frequente ma raramente diagnosticata, che si sviluppa con l'uso prolungato di alte dosi di glucocorticoidi.

Disturbi renali e del sistema urinario.

Usare con cautela nei pazienti con sclerodermia sistemica, poiché è stato osservato un aumento dei casi di crisi renale sclerodermica con l'uso di corticosteroidi, incluso il metilprednisolone. I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Esami di laboratorio.

Con l'uso di idrocortisone o cortisone a dosi medie e alte è possibile un aumento della pressione arteriosa, ritenzione di acqua e sale e aumento dell'escrezione di potassio.

Questi effetti si osservano più raramente con derivati sintetici di questi medicinali, tranne che con dosi elevate.

Durante un trattamento prolungato con metilprednisolone, per prevenire l'ipokaliemia è necessaria una dieta adeguata con limitazione del sale e l'assunzione di integratori di potassio. Tutti i corticosteroidi aumentano l'escrezione di calcio.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure.

I corticosteroidi sistemici non sono indicati e quindi non devono essere utilizzati nel trattamento dei traumi cranici. Uno studio multicentrico ha rilevato un aumento della mortalità a 2 settimane e a 6 mesi dopo il trauma nei pazienti che assumevano metilprednisolone rispetto a quelli che assumevano placebo. Non è stato stabilito un rapporto causale con il trattamento con metilprednisolone.

Altri.

Poiché le complicanze del trattamento con glucocorticoidi dipendono dalla dose del medicinale e dalla durata della terapia, in ogni caso si deve valutare il rapporto beneficio/rischio rispetto alla dose e alla durata del trattamento, nonché alla scelta del regime di somministrazione (quotidiano o intermittente).

Nel trattamento con corticosteroidi si deve prescrivere la dose più bassa in grado di garantire un effetto terapeutico sufficiente e, quando possibile, la riduzione della dose deve essere effettuata gradualmente.

Si ritiene che l'uso concomitante di inibitori del CYP3A, inclusi medicinali contenenti cobicitastat, aumenti il rischio di effetti sistemici indesiderati. Tale combinazione deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di effetti sistemici indesiderati con l'uso di corticosteroidi; in questi casi è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali reazioni avverse sistemici legate all'uso di corticosteroidi.

L'acido acetilsalicilico e i farmaci antiinfiammatori non steroidei devono essere usati con cautela in combinazione con corticosteroidi.

Dopo l'uso di corticosteroidi sistemici sono stati riportati casi di crisi da feocromocitoma, che possono portare a esito letale.

I corticosteroidi devono essere prescritti ai pazienti con sospetto o confermato feocromocitoma solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Durante studi post-marketing sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS) in pazienti con neoplasie maligne, inclusi tumori ematologici e tumori solidi, dopo l'uso di corticosteroidi sistemici, singolarmente o in combinazione con altri agenti chemioterapici. È necessario monitorare attentamente i pazienti ad alto rischio di sviluppare TLS, come pazienti con tumori ad alta velocità di proliferazione, elevato carico tumorale e alta sensibilità agli agenti citotossici, e adottare adeguate misure preventive.

Questo medicinale contiene 5,3 o 1,3 mg di sodio starch glycolate (a seconda della concentrazione del medicinale Metilprednisolone-FS 4 mg o 8 mg). Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, il metilprednisolone non è raccomandato nei pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lactasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato che l'amministrazione di corticosteroidi a dosi elevate alle femmine può causare malformazioni fetali. Sebbene non ci siano prove che i corticosteroidi causino malformazioni congenite quando somministrati a donne in gravidanza, i risultati degli studi nei pazienti gravidi non escludono completamente il rischio di danni fetali.

Poiché non sono stati condotti studi adeguati sull'effetto del metilprednisolone sulla funzione riproduttiva umana, questo medicinale deve essere prescritto durante la gravidanza solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio per madre e feto.

Alcuni corticosteroidi attraversano facilmente la barriera placentare.

È noto che in uno studio retrospettivo, nelle madri che assumevano corticosteroidi, si è osservato un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita. È stato dimostrato che negli esseri umani il rischio di nascita con basso peso è dose-dipendente e può essere minimizzato usando dosi più basse di corticosteroidi. I neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di insufficienza surrenalica, anche se tale insufficienza nei neonati esposti in utero ai corticosteroidi è rara.

L'effetto dei corticosteroidi sul decorso e gli esiti del parto è sconosciuto.

Nei neonati di madri che hanno ricevuto un trattamento prolungato con corticosteroidi durante la gravidanza è stata osservata cataratta.

Periodo di allattamento.

I corticosteroidi passano nel latte materno e possono inibire la crescita e influenzare la produzione endogena di glucocorticoidi nei neonati allattati al seno. Questo medicinale deve essere usato nelle donne che allattano solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio per madre e neonato.

Fertilità.

È stato dimostrato che i corticosteroidi riducono la fertilità nei ratti, ma i dati di questi studi sono insufficienti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto dei corticosteroidi sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli e/o nell'uso di macchinari non è stato valutato sistematicamente. Tuttavia, durante il trattamento con corticosteroidi esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse come vertigini, capogiri, disturbi visivi e affaticamento. In tali casi, i pazienti non devono guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

L'incisione a croce sulla compressa non ha funzione pratica e non è destinata alla suddivisione della compressa.

La dose iniziale del medicinale negli adulti può variare in base all'indicazione.

Nei disturbi meno gravi, spesso sono sufficienti dosi basse, anche se alcuni pazienti possono richiedere dosi iniziali più elevate.

Dosi elevate possono essere utilizzate in condizioni come sclerosi multipla (200 mg al giorno), edema cerebrale (200-1000 mg al giorno), trapianto d'organo (fino a 7 mg/kg al giorno) e sclerosi multipla. Nel trattamento della sclerosi multipla in fase di esacerbazione, la somministrazione orale di metilprednisolone a 500 mg/giorno per 5 giorni o a 1000 mg/giorno per 3 giorni risulta efficace. Se entro un tempo appropriato non si ottiene un effetto clinico soddisfacente, la terapia con compresse di metilprednisolone deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa. Se il medicinale deve essere sospeso dopo un trattamento prolungato, si raccomanda di farlo gradualmente e non bruscamente. Una volta ottenuto un effetto soddisfacente, si dovrà determinare per il paziente una dose di mantenimento individuale, riducendo gradualmente la dose iniziale a intervalli regolari, fino a individuare la dose più bassa in grado di mantenere l'effetto clinico raggiunto.

Si deve ricordare che è necessario un controllo costante della dose del medicinale. Tra le situazioni che possono richiedere un aggiustamento della dose vi sono: variazioni dello stato clinico dovute all'insorgenza di remissione o di esacerbazione della malattia; risposta individuale del paziente al medicinale; effetti di situazioni di stress sul paziente, non direttamente correlate alla patologia principale trattata. In quest'ultimo caso, può rendersi necessario aumentare temporaneamente la dose di metilprednisolone, per un periodo dipendente dallo stato del paziente. Si sottolinea che la dose necessaria può variare e deve essere stabilita individualmente in base alla natura della malattia e alla risposta del paziente alla terapia.

TERAPIA ALTERNA (TA)

La terapia alterna è un regime di somministrazione di corticosteroidi in cui il doppio della dose giornaliera di corticosteroide deve essere somministrato ogni due giorni, al mattino. Lo scopo di questo tipo di terapia è ottenere, nei pazienti che richiedono un trattamento prolungato, i massimi benefici dall'uso dei corticosteroidi riducendo al minimo alcuni effetti indesiderati, come l'inibizione del sistema ipotalamo-ipofisario-surrenalico, lo stato cushingoide, la sindrome da sospensione dei corticosteroidi e l'inibizione della crescita nei bambini.

Pediatria

Il medicinale può essere utilizzato nella pratica pediatrica.

È necessario monitorare attentamente lo sviluppo e la crescita di neonati e bambini durante un trattamento prolungato con corticosteroidi.

Nei bambini, l'uso prolungato del medicinale più volte al giorno può causare un rallentamento della crescita.

Pertanto, questo regime di somministrazione deve essere utilizzato solo in caso di assoluta necessità.

L'uso della terapia alterna generalmente consente di evitare tale effetto indesiderato o di ridurlo al minimo (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi. Terapia alterna»).

Neonati e bambini sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi presentano un rischio particolare di aumento della pressione intracranica.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite nei bambini.

Sovradosaggio

Non è stato riportato alcun quadro clinico di sovradosaggio acuto da corticosteroidi. Raramente sono stati segnalati casi di tossicità acuta e/o esito letale dopo sovradosaggio di corticosteroidi.

In caso di sovradosaggio non esiste un antidoto specifico; si effettua un trattamento di supporto e sintomatico. Il metilprednisolone è dializzabile.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati al trattamento, elencati per classe di organi/sistemi secondo MedDRA e frequenza. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di incidenza. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni parassitarie: comune – infezioni (incluso aumento della suscettibilità alle infezioni e gravità delle stesse, con mascheramento dei sintomi e segni); non noto – peritonite+, recidiva di tubercolosi latente, infezioni opportunistiche.

Neoplasie benigne, maligne e di grado non specificato (inclusi cisti e polipi): non noto – sarcoma di Kaposi.

Sistema emolinfopoietico: non noto – leucocitosi.

Sistema immunitario: non noto – ipersensibilità al medicinale (inclusi reazioni anafilattiche e anafilattoidi).

Sistema endocrino: comune – sindrome cushingoide; non noto – soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ritenzione di sodio, ritenzione idrica; non noto – alcalosi ipocaliemica, acidosi metabolica, dislipidemia, alterazione della tolleranza al glucosio, aumento del fabbisogno di insulina e di farmaci ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito, lipomatosi, aumento dell'appetito (che può portare ad aumento del peso corporeo), lipomatosi epidurale.

Disturbi psichici: comune – disturbo affettivo (incluso umore depressivo ed euforico); non noto – psicosi (inclusi mania, delirio, allucinazioni, schizofrenia), comportamento psicotico, disturbi affettivi (inclusa labilità affettiva, dipendenza psicologica, tendenza al suicidio), alterazione psichica, cambiamenti della personalità, sbalzi d'umore, confusione mentale, comportamento patologico, ansia, insonnia, irritabilità.

Sistema nervoso: non noto – convulsioni, aumento della pressione intracranica (con edema della papilla del nervo ottico (ipertensione intracranica benigna)), disfunzione cognitiva (inclusa amnesia), vertigini, cefalea.

Organi della vista: comune – cataratta; raro – offuscamento della vista (vedi sezione «Avvertenze speciali»); non noto – glaucoma, esoftalmo, assottigliamento della cornea e della sclera, corioretinopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: non noto – vertigini.

Cuore: non noto – scompenso cardiaco congestizio (in pazienti predisposti), rottura del miocardio in sede di infarto miocardico pregresso.

Vasi sanguigni: comune – ipertensione arteriosa; non noto – ipotensione arteriosa, embolia arteriosa, fenomeni trombotici, vampate di calore.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non noto – embolia polmonare, singhiozzo.

Apparato gastrointestinale: comune – ulcere peptiche (con possibile perforazione e sanguinamento); non noto – perforazione intestinale, emorragia gastrica, pancreatite, esofagite ulcerosa, meteorismo, esofagite, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea.

Sistema epatobiliare: non noto – aumento dei livelli degli enzimi epatici (ad esempio alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi).

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – atrofia cutanea, acne; non noto – eritema, angioedema, prurito, orticaria, ecchimosi, petecchie, eruzioni cutanee, irsutismo, iperidrosi, teleangectasie, ritardo nella rigenerazione, strie cutanee.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – debolezza muscolare, ritardo della crescita; non noto – fratture patologiche, osteonecrosi, atrofia muscolare, artropatia neurogena, miopatia, osteoporosi, artralgia, mialgia.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non noto – irregolarità mestruali.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – alterazione della cicatrizzazione delle ferite; non noto – edema periferico, affaticamento aumentato, malessere generale, sintomi da sospensione dello steroide (una riduzione troppo rapida della dose di corticosteroidi dopo un uso prolungato può portare a insufficienza acuta della corteccia surrenale, ipotensione e esito letale) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Esami di laboratorio: comune – ipokaliemia; non noto – aumento della pressione intraoculare, ridotta tolleranza ai carboidrati, aumento del calcio urinario, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'azotemia, soppressione delle reazioni nei test cutanei*.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: non noto – rottura del tendine (soprattutto del tendine d'Achille), frattura da compressione della colonna vertebrale.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati prevedibili associati all'uso di corticosteroidi, inclusa la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, è correlata all'attività relativa del principio attivo, alla dose, alla durata e alla modalità di somministrazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

• La peritonite può essere il sintomo principale o un segno iniziale di disturbi gastrointestinali come perforazione, ostruzione o pancreatite (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

* Il termine non appartiene alla classificazione MedDRA.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società a responsabilità limitata «Farma Start», Ucraina.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03124, Kiev, bulvar Vatslava Havela, 8.