Meropenem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEROPENEM

Composizione:

Principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene: meropenem triidrato 1140,8 mg, equivalente a meropenem 1000 mg;

Eccipiente: sodio carbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per altri agenti antibatterici beta-lattamici, i parametri temporali durante i quali le concentrazioni di meropenem superavano le concentrazioni inibitorie minime (CIM) (T>CIM) hanno mostrato un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, il meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla CIM per i microrganismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di somministrazione. Questo valore bersaglio non è stato stabilito clinicamente.

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a causa di: (1) ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (in relazione alla diminuzione della produzione di porine), (2) ridotta affinità per le PBP bersaglio, (3) aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso e (4) produzione di beta-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati segnalati focolai di infezione causati da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono sviluppare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto comprende l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(i) di efflusso.

I valori limite di CIM stabiliti dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST) negli studi clinici sono riportati di seguito.

1I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai limiti S/R sono molto rari o non sono stati riportati fino ad ora. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo devono essere ripetuti e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio esperto. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con valori di MIC superiori agli attuali limiti di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla cefoxitina.

4I valori limite si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non legati a specie microbiche sono stati definiti principalmente sulla base dei dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione della MIC per singole specie. Sono destinati all'uso per specie non elencate nella tabella e nelle note. I valori limite non legati a specie si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem alla dose più bassa di 1000 mg 3 volte al giorno per via endovenosa per 30 minuti. Sono state considerate dosi di 2 g 3 volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6La sensibilità beta-lattamica dei gruppi streptococcici A, B, C e G è predetta sulla base della sensibilità alla penicillina.

«–» Non è raccomandato effettuare test di sensibilità poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il trattamento con questo farmaco. Gli isolati possono essere classificati come resistenti senza test preliminari.

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello locale di resistenza microbica è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso del farmaco, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono riportati i microrganismi patogeni sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie solitamente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis 7

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)8

Specie di Staphylococcus (sensibili alla meticillina), inclusa Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium 7,9

Aerobi Gram-negativi

Specie di Acinetobacter Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Specie di Legionella

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

7Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale.

8Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem.

9Tasso di resistenza > 50 % in uno o più paesi dell'UE.

Sap e melioidosi: l'uso di meropenem si basa su dati di sensibilità in vitro per B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali di consenso riguardanti il trattamento del sap e della melioidosi.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, l'emivita media plasmatica è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, che diminuisce a 205 ml/min con una dose di 2 g. Con somministrazione di 500, 1000 e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi di Cmax sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 mcg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono 39,3, 62,3 e 153 mcg×h/ml. Dopo un'infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 mcg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Non si osserva accumulo di meropenem dopo somministrazione ripetuta ogni 8 ore in pazienti con funzione renale normale.

In uno studio su 12 pazienti che hanno ricevuto meropenem 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, i valori di Cmax e dell'emivita erano simili a quelli di soggetti sani, ma con un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione

Il legame medio di meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è biesponenziale, ma questo è molto meno evidente dopo un'infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che meropenem penetra bene in alcuni fluidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed esudati peritoneali.

Metabolismo

Meropenem viene metabolizzato tramite idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem e non richiede l'uso contemporaneo di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Meropenem viene principalmente eliminato in forma invariata dai reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreta in forma invariata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene eliminato come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione con le feci rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che meropenem subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

Il deterioramento della funzione renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e un'emivita più prolungata per meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a soggetti sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto sono anch'essi significativamente aumentati nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a quella di pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio su pazienti con cirrosi epatica alcolica ha mostrato l'assenza di effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica di meropenem dopo somministrazione di dosi ripetute.

Pazienti adulti

Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a soggetti sani con funzione renale analoga. Un modello popolazionale, sviluppato sulla base dei dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

Studi di farmacocinetica su neonati e bambini con infezione, con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di Cmax simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha evidenziato caratteristiche farmacocinetiche tra le dosi e i tempi di emivita simili a quelle osservate negli adulti, in tutti tranne i pazienti più giovani (< 6 mesi, t1/2 1,6 ore). I valori medi di clearance di meropenem sono stati di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene eliminato nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite rappresentano circa il 20% dei livelli plasmatici contemporanei, sebbene vi sia una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica di meropenem in neonati sottoposti a trattamento antibiotico ha mostrato una clearance maggiore nei neonati con età cronologica o gestazionale più elevata, con un'emivita media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello PK popolazionale ha mostrato che con uno schema di dosaggio di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60% rispetto a P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei neonati a termine.

Pazienti anziani

Studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, e una lieve riduzione della clearance non renale. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani, tranne nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Meropenem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 mesi:

• polmonite, inclusa polmonite comunitaria e nosocomiale;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni durante il parto e infezioni post-parto;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Meropenem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni di questo medicinale con altri farmaci, tranne che con il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l'escrezione tubulare attiva, inibendo così l'escrezione renale del meropenem, con conseguente aumento della sua emivita e della concentrazione plasmatica. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non sono stati studiati gli effetti potenziali del meropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame proteico è estremamente ridotto, non si prevedono interazioni con altri composti attraverso questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici di acido valproico quando somministrato in concomitanza con i carbapenemi, con una riduzione dei livelli di acido valproico entro circa 2 giorni pari al 60-100%. A causa della rapidità di insorgenza e dell'entità della riduzione, la somministrazione concomitante di acido valproico/valproato di sodio/valpromide e carbapenemi è considerata non modificabile e pertanto deve essere evitata (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di antibiotici e warfarin può potenziare l'effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'effetto anticoagulante di farmaci anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che assumevano contemporaneamente antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione di base, all'età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il contributo specifico degli antibiotici all'aumento dei valori di INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dei livelli di INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

Bambini

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta del meropenem come trattamento terapeutico, si deve considerare l’opportunità di utilizzare un antibiotico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell’infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter

Nell’Unione Europea, la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter è variabile. Nella prescrizione del farmaco si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o altri antibiotici beta-lattamici possono presentare un’ipersensibilità anche al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, è necessario effettuare un’accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere adottate le misure appropriate.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione allergica da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata, in pazienti trattati con meropenem (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni o sintomi suggerenti tali reazioni, il meropenem deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare un trattamento alternativo.

Con l’uso di altri antibiotici beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità che hanno evoluto verso il sindrome di Kounis (vasospasmo coronarico allergico acuto), che può portare all’infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Colite associata all’uso di antibiotici

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all’uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l’interruzione della terapia con meropenem e l’impiego di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono stati raramente segnalati episodi di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Controllo della funzionalità epatica

Durante il trattamento con meropenem, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di danno epatico indotto da farmaci (DILI) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sviluppo di un DILI grave, si deve valutare l’interruzione del trattamento, qualora clinicamente appropriato. La ri-somministrazione del meropenem deve essere considerata solo se il suo utilizzo è ritenuto clinicamente necessario.

Uso del farmaco in pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologie epatiche preesistenti, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sieroconversione del test diretto dell’antiglobulina (reazione di Coombs)

Il trattamento con meropenem può causare una reazione positiva diretta/indiretta di Coombs.

Uso concomitante di meropenem e acido valproico/valproato di sodio/valpromide non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale Meropenem contiene 90 mg di sodio per flaconcino da 1000 mg, corrispondente al 4,5% della dose giornaliera massima di sodio per un adulto (2 g), raccomandata dall’OMS.

Il flaconcino è destinato all’uso monouso.

Durante la preparazione e la somministrazione della soluzione, si devono seguire le normali procedure asettiche.

Prima dell’uso, la soluzione deve essere agitata.

Eventuali prodotti non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

È stato segnalato che piccole quantità di meropenem passano nel latte materno umano. Il meropenem può essere utilizzato durante l’allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Si raccomanda di prestare particolare cautela nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, che sono state segnalate con l’uso del meropenem.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Le tabelle seguenti riportano raccomandazioni generali sul dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di microrganismo responsabile dell'infezione, dalla gravità della malattia e dalla risposta al trattamento.

L'uso di meropenem in dosi fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può essere particolarmente indicato nel trattamento di alcune infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni particolarmente gravi.

È necessario seguire raccomandazioni aggiuntive per il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (vedere più avanti).

Tabella 1

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Meropenem deve generalmente essere somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso della dose di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzionalità renale

Tabella 2

Dosi raccomandate del medicinale per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando la clearance della creatinina nei pazienti è inferiore a 51 ml/min

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione; pertanto la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Informazioni farmacologiche»).

Dose nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani con normale funzione renale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi e il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Tabella 3

Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per i pazienti adulti.

Non vi è esperienza nell'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Meropenem deve generalmente essere somministrato come infusione endovenosa della durata da
15 a 30 minuti. In alternativa, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso di meropenem a dosi di 40 mg/kg nei bambini sono limitati.

Somministrazione dell'iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata solubilizzando il medicinale Meropenem in acqua per preparazioni iniettabili fino ad ottenere una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, destinata alle iniezioni in bolo, è dimostrata per 1 ora a 25 °C o per 12 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale una volta aperto deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l'uso è sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Somministrazione dell'infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata solubilizzando il medicinale Meropenem in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione oppure in soluzione glucosata al 5 % (destrosio) per infusione, fino ad ottenere una concentrazione compresa tra 1 e 20 mg/ml.

La stabilità fisico-chimica della soluzione del medicinale per infusione, preparata diluendo in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione, si mantiene per 1 ora a 25 °C oppure per 15 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita o diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l'uso è sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

La soluzione ricostituita con soluzione glucosata al 5 % (destrosio) destinata alla somministrazione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Bambini

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio relativo è possibile nei pazienti con compromissione della funzionalità renale qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». L'esperienza limitata derivante dall'uso post-marketing del medicinale indica che, qualora si verifichino reazioni avverse in seguito a un sovradosaggio, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse indicate nella sezione «Effetti indesiderati», sono generalmente di lieve entità e regrediscono dopo l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Nell’analisi dei dati di 4872 su 5026 pazienti riguardo all’impatto del trattamento con meropenem, le reazioni avverse più comuni associate all’uso di meropenem sono state diarrea (2,3%), eruzione cutanea (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Le alterazioni di laboratorio più comuni associate all’uso di meropenem segnalate sono state trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5–4,3%).

Nella tabella seguente tutte le reazioni avverse sono elencate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni – non comune: candidosi orale e vaginale.

Patologie del sangue e del sistema linfatico – comune: trombocitemia; non comune: agranulocitosi, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Patologie del sistema immunitario – non comune: reazione anafilattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»), angioedema.

Disturbi psichiatrici – raro: delirio.

Patologie del sistema nervoso – comune: cefalea; non comune: parestesia; raro: convulsioni (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie gastrointestinali – comune: diarrea, dolore addominale, vomito, nausea; non comune: colite associata all’uso di antibiotici (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie epatiche e della colecisti – comune: aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue; non comune: aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, danno epatico indotto da farmaci (DILI)*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo – comune: eruzione cutanea, prurito; non comune: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, orticaria; frequenza non nota: ipersensibilità da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie renali e urinarie – non comune: aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue.

Patologie generali e condizioni nel sito di somministrazione – comune: infiammazione, dolore; non comune: tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione – non comune: ipokaliemia.

*DILI comprende epatite e insufficienza epatica.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sindrome di Koerner

Sono stati segnalati casi di sindrome coronarica acuta associata a reazione allergica (sindrome di Koerner) con l’uso di altri antibiotici beta-lattamici (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati che indichino un aumento del rischio di effetti indesiderati nei bambini sulla base del limitato numero di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate negli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni (dalla data di produzione della forma bulk).

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Meropenem non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Meropenem destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Meropenem in flaconcini per infusioni endovenose può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio per infusione.

Confezionamento.

Polvere in flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo a strappo (flip-off) per il controllo della prima apertura.

1 flacone con foglietto illustrativo in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ISTFARM» (confezionamento della forma bulk di Chilu Antibiotics Pharmaceutical Co., Ltd.).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 02099, Kiev, via Remontna, 13.