Membral

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEMBRAL (MEMBRAL)

Composizione:

principio attivo: memantina;

1 compressa contiene 10 mg di cloridrato di memantina;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; talco; stearato di magnesio;

rivestimento: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II White (lattosio monoidrato; ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); polietilenglicole; biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, con superficie biconvessa e riga su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinale per il trattamento della demenza. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nelle manifestazioni dei sintomi e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Membral è un antagonista non competitivo di media affinità e dipendente dal potenziale dei recettori NMDA. Membral modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzione neuronale.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità assoluta di memantina è di circa il 100%; il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è da 3 a 8 ore. Non vi sono evidenze di influenza dell'assunzione di cibo sull'assorbimento.

Distribuzione. Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol), con ampie variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è di 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biocinetica. Nell'organismo umano, circa l'80% della memantina circola sotto forma di principio attivo; i metaboliti principali non possiedono proprietà di antagonismo NMDA. Non è stata rilevata partecipazione del citocromo P450 nel metabolismo in vitro. I principali metaboliti sono la N-3,5-dimetil-gludantana, una miscela isomerica di 4- e 6-idrossimemantina e il 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano.

Eliminazione. La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con normale funzionalità renale, la clearance totale è pari a 170 ml/min/1,73 m². La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche il riassorbimento tubulare.

La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di reazione urinaria alcalina può ridursi di 7-9 volte. L'alcalinizzazione urinaria può verificarsi a seguito di significativi cambiamenti nella dieta, ad esempio passando da un regime alimentare ricco di carne a uno vegetariano, oppure in seguito all'assunzione intensiva di agenti antiacidi gastrici.

Linearità. La farmacocinetica è lineare nell'intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

Con una dose di memantina di 20 mg al giorno, il livello nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol nell'area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Demenza di tipo Alzheimer, dal grado lieve a forme gravi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente del medicinale.

Gravi alterazioni della funzionalità renale.

Età pediatrica (al di sotto dei 18 anni).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È opportuno evitare l'uso concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per chetamina e destrometorfano. È stato segnalato un possibile rischio nell'associazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d'azione prevede un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando vengono somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile un effetto ridotto di barbiturici e neurolettici. L'associazione di memantina con miorilassanti, dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico impiegato dall'amantadina, potrebbero anch'essi interagire con la memantina, comportando un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.

Quando la memantina viene assunta contemporaneamente a idroclorotiazide (HCT) o a qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina e contemporaneamente in terapia con warfarin. Sebbene non sia stato stabilito un legame causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti significativi di interazione tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina in vitro non è inibitore dei CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin-containing monossigenasi, epoxido idrolasi o solfotransferasi.

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, a coloro che hanno avuto episodi convulsivi in anamnesi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell'epilessia.

Si deve evitare l'uso contemporaneo con altri antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), come amantadina, ketamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e, pertanto, gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati.

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono profondi cambiamenti nella dieta, come il passaggio da un regime alimentare ricco di carne a uno vegetariano, oppure un'intensa assunzione di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare in caso di acidosi tubulare renale (ATR) o in seguito a gravi infezioni delle vie urinarie causate da Proteus bacteria.

Durante la maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi pazienti con recente infarto del miocardio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (stadio III-IV) e con ipertensione arteriosa non controllata. Per questo motivo, i dati disponibili su tali condizioni sono limitati e i pazienti affetti da queste patologie richiedono un attento monitoraggio.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sull'uso di memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni pari o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Memantal non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità.

Periodo dell’allattamento. Non è noto se memantina passi nel latte materno, anche se ciò è possibile considerando la lipofilicità della sostanza. Alle donne che assumono memantina si raccomanda di evitare l’allattamento al seno.

Fertilità. Non sono stati osservati effetti negativi della memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

I pazienti affetti da malattia di Alzheimer in stadio di demenza moderata o grave hanno generalmente compromessa la capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Inoltre, memantina può alterare la velocità di reazione; pertanto, i pazienti in trattamento ambulatoriale devono prestare particolare cautela nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per via orale. Il dosaggio viene stabilito dal medico in modo individuale.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere iniziata solo se è presente un caregiver che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Le compresse devono essere assunte 1 volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Adulti.

La dose massima giornaliera è di 20 mg. Al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere stabilita aumentando gradualmente la dose di 5 mg a settimana durante le prime 3 settimane, nel seguente modo:

1^ settimana (giorni 1–7): assumere ½ compressa (5 mg al giorno) per una settimana;

2^ settimana (giorni 8–14): assumere 1 compressa (10 mg al giorno) per una settimana;

3^ settimana (giorni 15–21): assumere 1½ compressa (15 mg al giorno) per una settimana;

a partire dalla 4^ settimana: assumere 2 compresse (20 mg al giorno) ogni giorno.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

La durata del trattamento viene stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza nella malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e il dosaggio di memantina, preferibilmente entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Successivamente, l’effetto clinico della memantina e la risposta del paziente alla terapia devono essere valutati regolarmente in base alle raccomandazioni cliniche vigenti.

Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché l’effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento con memantina se scompaiono i segni di efficacia terapeutica o se peggiora la tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Pazienti anziani.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg 1 volta al giorno), come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio del medicinale. Ai pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg. La dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno seguendo lo schema standard, se non si verificano reazioni avverse per almeno 7 giorni di trattamento. Ai pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A, B) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. L’uso di memantina nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

Bambini.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I dati relativi al sovradosaggio sono limitati.

Sintomi. Sovradosaggi in quantità relativamente elevate (200 mg e 105 mg/giorno per 3 giorni) sono stati associati o solo a sintomi come aumento dell’affaticamento, debolezza e/o diarrea, o all’assenza completa di sintomi. Con dosi inferiori a 140 mg o dosi sconosciute, nei pazienti sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e alterazioni della deambulazione) e/o disturbi del tratto gastrointestinale (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto di memantina (2000 mg), il paziente ha presentato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo un trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze.

In un altro caso di sovradosaggio con una dose elevata di memantina (400 mg) sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, tendenza alle convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. Il paziente è guarito.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, deve essere effettuato un trattamento sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, devono essere effettuate procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall’organismo, come lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (per interferire con una possibile ricircolazione enteroepatica), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di segni o sintomi clinici che indicano una eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, le misure terapeutiche sintomatiche devono essere adottate con cautela.

Effetti indesiderati.

Durante studi condotti su pazienti affetti da demenza da lieve a grave trattati con memantina, è stato osservato che la frequenza complessiva degli effetti indesiderati con memantina non differiva da quella riscontrata nei pazienti trattati con placebo; gli effetti indesiderati osservati erano di intensità da lieve a moderata. Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati capogiri, cefalea, costipazione, sonnolenza e ipertensione arteriosa.

Infezioni e infestazioni: infezioni micotiche.

Sistema immunitario: ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici: sonnolenza, confusione mentale, allucinazioni (osservate principalmente in pazienti con forma grave di morbo di Alzheimer), reazioni psicotiche (segnalazioni isolate).

Sistema cardiaco: ipertensione arteriosa, trombosi venosa/tromboembolia, scompenso cardiaco.

Sistema respiratorio: dispnea.

Apparato gastrointestinale: costipazione, nausea, vomito, pancreatite (segnalazioni isolate).

Sistema nervoso centrale: capogiri, alterazioni della deambulazione, alterazioni dell'equilibrio, convulsioni.

Apparato epatobiliare: aumento degli indici di funzionalità epatica, epatite.

Disturbi generali: cefalea, affaticamento.

Può verificarsi disfunzione epatica e/o ittero con aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (glutammato ossalacetato transaminasi), alanina aminotransferasi (glutammato piruvato transaminasi), fosfatasi alcalina e bilirubina. È necessario effettuare un accurato monitoraggio dello stato di salute del paziente. In caso di comparsa di qualsiasi anomalia, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure.

Il morbo di Alzheimer è associato a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono stati riportati anche durante l'uso di memantina.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

È importante segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato durante l'uso del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3 blister nella confezione.

10 compresse in blister; 6 blister nella confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «FABBRICA VITAMINE DI KIEV».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua