Memantina Asino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MEMANTINA ASINO (MEMANTINE ACINO)

Composizione:

Principio attivo: memantina;

1 compressa contiene 10 mg di cloridrato di memantina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, talco, stearato di magnesio;

Film coating: Opadry II White 33G28435: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol, triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco, biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, con i logotipi «M» e «10» su un lato, separati da un solco di rottura.

Gruppo farmacoterapico. Psicoanalittici. Altri farmaci utilizzati nella demenza. Memantina.

Codice ATC N06DX01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nell'insorgenza e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina è un antagonista non competitivo di media affinità e dipendente dal potenziale dei recettori NMDA. La memantina regola gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare alla disfunzione neuronale.

Nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di grado moderato a grave, dopo l'assunzione di memantina alla dose di 20 mg per un periodo di sei mesi, sono stati osservati effetti favorevoli come la stabilizzazione o il miglioramento dello stato generale e funzionale, nonché delle capacità cognitive.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma sanguigno (t_max) è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono evidenze di effetti dell’assunzione di cibo sull’assorbimento.

Distribuzione

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol) con notevoli variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra il contenuto del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel plasma è di 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Nell’organismo umano, circa l’80% della memantina circola come principio attivo originario; i principali metaboliti non mostrano attività di antagonismo NMDA. Non è stato rilevato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro.

Dopo somministrazione orale di memantina marcata con 14C, mediamente l’84% della dose viene eliminato entro 20 giorni, con oltre il 99% della dose escreta per via renale.

Eliminazione

La memantina viene eliminata secondo una curva mono-esponenziale con un emivita (t_1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cl_tot) è di 170 ml/min/1,73 m². La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche la riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da un sistema di trasporto cationico.

La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7-9 volte. L’alcalinizzazione dell’urina può verificarsi in seguito a bruschi cambiamenti nell’alimentazione, ad esempio sostituendo una dieta ricca di carne con una vegetariana, oppure a causa di un’intensa assunzione di antiacidi gastrici.

Linearità

La farmacocinetica è di tipo lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica

Alla dose di 20 mg al giorno di memantina, il livello nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol nell’area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario evitare l'assunzione contemporanea di antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) (ad esempio amantadina, chetamina o destrometorfano) a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Queste sostanze agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e, pertanto, gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più intensi. Sono disponibili dati pubblicati sul rischio di interazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d'azione suggerisce un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, degli agonisti dopaminergici e degli agenti anticolinergici quando somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile un'attenuazione dell'effetto di barbiturici e neurolettici. L'associazione di memantina con miorilassanti di tipo centrale come dantrolene o baclofen potrebbe modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico impiegato dall'amantadina, potrebbero interagire anche con la memantina, comportando un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.

L'assunzione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con qualsiasi medicinale combinato contenente idroclorotiazide può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di quest'ultima.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina e contemporaneamente in terapia con warfarin. Sebbene non sia stato dimostrato un nesso causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti di interazione clinicamente significativi tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina in vitro non è inibitore dei CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, della flavina contenente monossigenasi, dell'epossidoidrolasi o della solfotransferasi.

Caratteristiche d'uso.

Nella maggior parte degli studi clinici, i pazienti con recente infarto miocardico, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e pazienti con ipertensione arteriosa non controllata sono stati esclusi dalla partecipazione. Pertanto, i dati disponibili sono limitati e tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Si deve prestare cautela quando si somministra il medicinale a pazienti con epilessia, a pazienti con anamnesi di crisi convulsive e a pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia.

Si deve evitare l'uso contemporaneo di antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), come amantadina, ketamina o destrometorfano (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcuni fattori che possono causare un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono cambiamenti improvvisi nelle abitudini alimentari, ad esempio la sostituzione di una dieta ricca di carne con una dieta vegetariana, o l'uso intensivo di agenti antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare in seguito a acidosi tubulare renale (ATR) o a gravi infezioni delle vie urinarie causate da Proteus bacteria.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono dati clinici sull'effetto della memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni uguali o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. La memantina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia strettamente necessario.

Non è noto se la memantina venga escreta nel latte materno, sebbene ciò possa verificarsi, considerando la lipofilicità della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall'allattamento al seno.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti negativi della memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a grave, di per sé comporta generalmente un deterioramento della capacità di guidare un veicolo o di utilizzare macchinari complessi. Inoltre, la memantina può avere un effetto lieve o moderato sulla rapidità delle reazioni; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti della necessità di prestare particolare cautela quando guidano veicoli o utilizzano macchinari complessi.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere avviata solo in presenza di un caregiver che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Le compresse devono essere assunte 1 volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Adulti.

La dose massima giornaliera è di 20 mg. Per ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere raggiunta gradualmente, aumentando la dose di 5 mg ogni settimana per le prime 3 settimane, nel modo seguente:

1ª settimana (giorni 1-7):

assumere ½ compressa (5 mg al giorno) per una settimana;

2ª settimana (giorni 8-14):

assumere 1 compressa (10 mg al giorno) per una settimana;

3ª settimana (giorni 15-21):

assumere 1½ compressa (15 mg al giorno) per una settimana;

a partire dalla 4ª settimana:

assumere 2 compresse (20 mg al giorno) ogni giorno.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

La durata del trattamento è stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e il dosaggio di memantina, preferibilmente ogni tre mesi dall’inizio della terapia. Successivamente, l’effetto clinico della memantina e la risposta del paziente al trattamento devono essere valutati regolarmente secondo le raccomandazioni cliniche in vigore. Il trattamento di mantenimento può proseguire fintanto che l’effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con memantina qualora scompaiano i segni di efficacia terapeutica o peggiori la tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Pazienti anziani. Sulla base dei risultati degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg 1 volta al giorno), come indicato sopra.

Compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg. La dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard, se non si verificano reazioni avverse almeno dopo 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5-29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg.

Compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della memantina nei pazienti con compromissione epatica grave. L’uso della memantina nei pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandato.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (al di sotto dei 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

L’esperienza relativa al sovradosaggio è limitata.

Sintomi

Sovradosaggi relativamente elevati (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni rispettivamente) sono stati associati a sintomi di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure si sono manifestati in forma asintomatica. In caso di sovradosaggio fino a 140 mg o con dose non specificata, sono stati osservati sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni, disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso di sovradosaggio più elevato dopo assunzione orale di 2000 mg di memantina, si è sviluppata coma (durato 10 giorni), diplopia laterale e agitazione. Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze.

In un altro caso di sovradosaggio significativo dopo assunzione orale di 400 mg di memantina, si sono manifestati disturbi del sistema nervoso centrale come agitazione, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione alle convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. Il paziente è guarito senza conseguenze.

Trattamento

Trattamento sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall’organismo, ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, metodi di acidificazione delle urine, diuresi forzata.

In caso di eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, le misure terapeutiche sintomatiche devono essere applicate con cautela.

Effetti indesiderati.

La frequenza complessiva degli eventi avversi con l'uso di memantina non differiva da quella osservata con placebo, e gli effetti negativi erano generalmente di grado lieve o moderato.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati più frequentemente nel gruppo trattato con memantina rispetto al gruppo placebo erano: capogiri, cefalea, costipazione, sonnolenza e ipertensione arteriosa.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per frequenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 a < 1/100), rari (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).

Infezioni:

non frequenti – infezioni micotiche.

Sistema immunitario:

frequenti – ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso e del comportamento:

frequenti – sonnolenza;

non frequenti – confusione mentale, allucinazioni (osservate principalmente in pazienti con forma grave di malattia di Alzheimer);

non noti – reazioni psicotiche (segnalazioni isolate in uso clinico).

Sistema nervoso:

frequenti – capogiri, alterazioni dell'equilibrio;

non frequenti – alterazioni della deambulazione;

molto rari – crisi convulsive.

Cuore:

non frequenti – insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari:

frequenti – ipertensione arteriosa;

non frequenti – trombosi venosa/tromboembolismo.

Apparato respiratorio:

frequenti – dispnea.

Apparato gastrointestinale:

frequenti – costipazione;

non frequenti – vomito;

non noti – pancreatite.

Sistema epatobiliare:

frequenti – aumento degli indici di funzionalità epatica;

non noti – epatite.

Disturbi generali:

frequenti – cefalea;

non frequenti – affaticamento.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono stati segnalati anche durante il trattamento con memantina.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Actavis Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

BLB 015-016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN 3000, Malta.