Meditan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDITAN (MEDYTAN)

Composizione:

principio attivo: gabapentin;

1 capsula contiene 300 mg di gabapentin, calcolato sul 100% della sostanza anidra;

eccipienti: lattosio anidro, amido di mais, talco.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 300 mg: capsule rigide di gelatina di tipo n. 1 oppure n. 0; corpo e cappuccio della capsula di colore giallo opaco; contenuto della capsula: polvere di aspetto bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X12.

Proprietà farmacodinamiche

Il meccanismo d'azione esatto della gabapentina non è noto.

Strutturalmente, la gabapentina è simile al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-amminobutirrico), tuttavia il suo meccanismo d'azione differisce da quello di altre sostanze che interagiscono con i recettori GABA, come valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA-transferasi, inibitori del reuptake della GABA, agonisti della GABA e precursori della GABA. Negli studi in vitro con gabapentina radioattiva su tessuto cerebrale di ratto, comprensivo di neocorteccia e ippocampo, è stato identificato un nuovo frammento peptidico legante, che potrebbe essere correlato all'attività anticonvulsivante e analgesica della gabapentina e dei suoi derivati strutturali. Il sito di legame della gabapentina è la subunità alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti.

La gabapentina, a concentrazioni terapeutiche, non si lega ai recettori di altri farmaci comuni né ai recettori neurotrasmettitoriali del cervello, inclusi i recettori GABA_A, GABA_B, benzodiazepine, glutammato, glicina o N-metil-D-aspartato.

La gabapentina non interagisce in vitro con i canali del sodio, distinguendosi in tal modo da fenitoina e carbamazepina. In alcuni sistemi sperimentali in vitro, la gabapentina riduce parzialmente gli effetti dell'agonista del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA), ma solo a concentrazioni superiori a 100 µmol, concentrazioni non raggiungibili in vivo. La gabapentina riduce leggermente il rilascio dei neurotrasmettitori monoaminici in vitro. La gabapentina aumenta il turnover della GABA in alcune aree del cervello nei ratti; un effetto simile è descritto per il valproato di sodio, ma in altre regioni cerebrali. L'importanza di questi effetti della gabapentina rispetto all'azione anticonvulsivante non è ancora stata chiarita. Negli animali, la gabapentina attraversa la barriera emato-encefalica e previene le convulsioni massimali indotte da elettroshock, nonché quelle indotte da convulsivanti chimici, compresi gli inibitori della sintesi della GABA, e quelle determinate da fattori genetici.

Studi clinici sulla terapia aggiuntiva delle crisi parziali in bambini di età compresa tra 3 e 12 anni hanno mostrato una differenza numericamente maggiore, ma statisticamente non significativa, nella frequenza di risposta nel 50% dei soggetti a favore della gabapentina rispetto al placebo. Un'analisi post-hoc aggiuntiva sulla frequenza dei responder in funzione dell'età non ha evidenziato un effetto significativo dell'età, sia utilizzando variabili continue che binarie (gruppi d'età 3–5 anni e 6–12 anni). I risultati di questa analisi sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Frequenza di risposta al trattamento (miglioramento ≥ 50%) per categorie di trattamento e fasce di età. Popolazione MITT*.
Fascia di età	Placebo	Gabapentin	Valore P
< 6 anni	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6–12 anni	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

* MITT (popolazione modificata di pazienti che hanno assunto almeno una dose di un farmaco) include tutti i pazienti randomizzati nello studio che sono stati in grado di compilare adeguatamente i diari delle crisi per 28 giorni durante la fase iniziale e la fase in doppio cieco.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di gabapentin, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2–3 ore. Si osserva una tendenza alla riduzione della biodisponibilità del gabapentin (frazione assorbita del farmaco) all'aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta del gabapentin dopo somministrazione di capsule da 300 mg è approssimativamente del 60%. L'assunzione di cibo, compresi alimenti grassi, non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin.

La somministrazione ripetuta non influenza la farmacocinetica del gabapentin. Sebbene la concentrazione plasmatica del farmaco negli studi clinici sia variata da 2 mcg/ml a 20 mcg/ml, tale valore non ha determinato l'efficacia e la sicurezza del farmaco. I parametri farmacocinetici sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (% CV) a stato stazionario dopo somministrazione del farmaco ogni 8 ore

Parametro farmacocinetico	300 mg (N = 7)		400 mg (N = 14)		800 mg (N=14)
	Media	% CV	Media	% CV	Media	% CV
Cmax (µg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (h)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (h)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) (µg•h/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	ND	ND	47,2	(25)	34,4	(37)

Cmax – concentrazione plasmatica massima allo steady-state

tmax – tempo necessario per raggiungere la Cmax

T1/2 – emivita di eliminazione

AUC (0-8) – area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo allo steady-state, misurata dal tempo 0 fino a 8 ore dopo la somministrazione del farmaco

Ae% – percentuale della dose somministrata recuperata invariata nelle urine dal tempo 0 fino a 8 ore dopo la somministrazione del farmaco

ND – non disponibile

Distribuzione.

Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione del farmaco è di 57,7 l. La concentrazione di gabapentin nel liquido cerebrospinale dei pazienti con epilessia corrisponde approssimativamente al 20% della concentrazione plasmatica minima allo steady-state. Gabapentin passa nel latte materno.

Metabolismo.

Non sono disponibili dati riguardo al metabolismo del gabapentin nell'uomo. Il farmaco non induce gli enzimi epatici ossidativi coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Eliminazione.

Gabapentin viene eliminato esclusivamente attraverso i reni in forma invariata. L’emivita di eliminazione del gabapentin non dipende dalla dose ed è mediamente di 5–7 ore.

Nei pazienti adulti e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il clearanci plasmatico del gabapentin è ridotto. La costante di velocità di eliminazione, il clearanci plasmatico e il clearanci renale sono direttamente proporzionali al clearanci della creatinina.

Gabapentin viene rimosso dal plasma durante l’emodialisi. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi si raccomanda un aggiustamento della dose del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata valutata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Nel complesso, calcolando la dose per kg di peso corporeo (mg/kg), la concentrazione plasmatica di gabapentin nei bambini di età superiore ai 5 anni non differisce da quella osservata negli adulti.

Linearità/non linearità.

La biodisponibilità del gabapentin (la frazione assorbita del farmaco) diminuisce all’aumentare della dose, indicando una farmacocinetica non lineare, in particolare per i parametri di biodisponibilità (F): Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica dell’eliminazione (parametri farmacocinetici che non includono F, come CLr e T1/2) segue un andamento lineare. La concentrazione plasmatica allo steady-state di gabapentin è prevedibile in base ai dati ottenuti dopo una singola somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Il gabapentin viene utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il gabapentin viene utilizzato come monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Dolore neuropatico.

Il gabapentin è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, ad esempio nel dolore neuropatico diabetico e nella nevralgia post-erpetica negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali antiepilettici. Negli studi farmacocinetici condotti dopo la somministrazione di gabapentin, non sono state osservate variazioni significative delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, carbamazepina, acido valproico e fenobarbital, utilizzati come terapia di base. In questi stessi studi non sono state osservate variazioni della farmacocinetica del gabapentin.

Contraccettivi orali. La somministrazione contemporanea di gabapentin e di contraccettivi orali contenenti noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza i livelli di concentrazione di equilibrio di tali farmaci.

Antiulcera (antiacidi). La somministrazione contemporanea di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio o magnesio riduce la biodisponibilità del gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere il gabapentin non prima di 2 ore dopo l’assunzione degli antiacidi.

Cimetidina. Quando il gabapentin viene somministrato contemporaneamente alla cimetidina, si osserva una lieve riduzione dell’eliminazione renale del gabapentin; non si prevede che tale effetto abbia rilevanza clinica.

Morfina. In uno studio condotto su volontari sani (N = 12), che assumevano capsule a rilascio controllato contenenti 60 mg di morfina, 2 ore prima dell’assunzione di gabapentin (capsula da 600 mg), si è osservato un aumento medio dell’AUC del gabapentin del 44% rispetto ai casi in cui la morfina non era stata somministrata. Pertanto, quando si utilizzano contemporaneamente morfina e gabapentin, è necessario un attento monitoraggio del paziente per riconoscere precocemente sintomi di depressione del SNC, come sonnolenza, e ridurre adeguatamente la dose di gabapentin o morfina.

La somministrazione di probenecid non altera l’eliminazione renale del gabapentin.

Alcol e uso improprio di altri farmaci che agiscono sul SNC. È possibile un potenziamento degli effetti collaterali del gabapentin sul SNC (come sonnolenza, atassia, ecc.).

Farmaci mielotossici. Potenziamento della ematotossicità (leucopenia).

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di pancreatite acuta insorta durante il trattamento con gabapentin, è indicata la sospensione del gabapentin (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nonostante l'assenza di evidenze di crisi epilettiche reattive con l'uso di gabapentin, la sospensione brusca di farmaci antiepilettici nei pazienti con epilessia può favorire lo sviluppo di uno stato epilettico (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La dose deve essere ridotta, il farmaco deve essere sospeso o sostituito con un altro (alternativo) gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana.

Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di crisi epilettiche durante il trattamento con gabapentin.

Pensieri e comportamenti suicidi sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi meta di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi, il cui meccanismo è sconosciuto. I dati disponibili non escludono un rischio aumentato anche per il gabapentin.

Pertanto, è necessario monitorare segni di pensieri e comportamenti suicidi e considerare la possibilità di un trattamento appropriato. I pazienti (e chi se ne prende cura) devono essere istruiti a cercare assistenza medica in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi.

Come con altri farmaci antiepilettici, i tentativi di interrompere farmaci antiepilettici concomitanti nel trattamento di pazienti refrattari che assumono più di un farmaco antiepilettico, al fine di raggiungere una monoterapia con Meditan, hanno un basso tasso di successo.

Il gabapentin non è considerato un farmaco efficace per il trattamento delle crisi generalizzate primarie, come gli assenze, e può aggravare tali crisi in alcuni pazienti. Pertanto, il gabapentin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con crisi miste, comprese le assenze.

L'effetto di un trattamento prolungato (oltre 36 settimane) con gabapentin sulla capacità di apprendimento, intelligenza e sviluppo nei bambini e negli adolescenti non è stato adeguatamente studiato. Per questo motivo, nella decisione sulla necessità di una terapia a lungo termine, devono essere considerati i potenziali rischi. Uso improprio, abuso e dipendenza

Il gabapentin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati riportati casi di abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio aumentato di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin e pertanto devono essere trattati con cautela. Prima di prescrivere gabapentin, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con gabapentin devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin, come lo sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti orientati alla ricerca di farmaci.

Sintomi da sospensione

Sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione sia del trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin. I sintomi da sospensione possono manifestarsi poco dopo l'interruzione del trattamento, di solito entro 48 ore. I sintomi più frequentemente riportati includono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, malessere generale, capogiri e malessere. L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza dal farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all'inizio del trattamento. Se è necessario sospendere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso nei pazienti anziani. Non sono stati condotti studi sistematici sull'uso di gabapentin nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. In uno studio in doppio cieco che ha coinvolto pazienti con dolore neuropatico, nei pazienti di età superiore a 65 anni si sono verificati più frequentemente sonnolenza, edema periferico e debolezza rispetto ai pazienti più giovani. A parte questi dati, gli studi clinici in questo gruppo di età non hanno evidenziato differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto alla popolazione più giovane.

Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza, che potenzialmente possono aumentare il rischio di incidenti e lesioni nei pazienti anziani.

Sono stati inoltre riportati, in fase post-marketing, casi di perdita di coscienza, confusione mentale e sviluppo di disturbi psichici con l'uso di gabapentin.

Pertanto, ai pazienti deve essere raccomandata cautela finché non sarà nota la loro reazione individuale al gabapentin.

I pazienti che assumono contemporaneamente oppioidi e gabapentin richiedono un monitoraggio attento per rilevare tempestivamente sintomi di depressione del SNC, come sonnolenza e depressione respiratoria.

L'uso concomitante di morfina e gabapentin può determinare un aumento della concentrazione di gabapentin. La dose di gabapentin o degli oppioidi deve essere ridotta.

Reazioni cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), compreso il sindromo di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la sindrome da eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti fatali, in relazione al trattamento con gabapentin. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e monitorati attentamente per la comparsa di reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi che indichino queste reazioni, il gabapentin deve essere immediatamente sospeso e deve essere considerata un'alternativa terapeutica (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ, NET o sindrome DRESS, durante il trattamento con gabapentin, il trattamento con gabapentin non deve mai essere ripreso.

Il gabapentin può causare shock anafilattico o angioedema di Quincke, che può manifestarsi immediatamente dopo l'assunzione della prima dose o in qualsiasi momento durante il trattamento. I sintomi riportati nei casi segnalati includono difficoltà respiratorie, gonfiore di labbra, gola e lingua, ipotensione che richiede un intervento immediato. I pazienti devono interrompere immediatamente l'assunzione di gabapentin e cercare assistenza medica in caso di comparsa di qualsiasi segno di anafilassi o angioedema di Quincke.

Test di laboratorio.

Nella determinazione semiquantitativa delle proteine totali nelle urine mediante test rapidi, possono verificarsi risultati falsamente positivi. Pertanto, si raccomanda di confermare tali risultati con metodi basati su un principio analitico diverso, come il test della biuret, il metodo turbidimetrico o il metodo di legame del colorante, oppure di utilizzare tali metodi fin dall'inizio.

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di disturbi psicotici.

Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con intolleranza al lattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischi generali dell’epilessia e della terapia antiepilettica.

Il rischio di malformazioni congenite nei figli di madri che hanno assunto farmaci antiepilettici è aumentato da 2 a 3 volte. Più frequentemente sono stati riportati labbro leporino, anomalie cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La terapia antiepilettica combinata, rispetto alla monoterapia, può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni, pertanto si raccomanda, se possibile, l’uso della monoterapia. Tutte le donne in gravidanza e le donne in età fertile che necessitano di una terapia antiepilettica devono consultare uno specialista prima dell’inizio del trattamento. Nella pianificazione della gravidanza, è necessario rivedere nuovamente la necessità della terapia antiepilettica. L’interruzione improvvisa dei farmaci antiepilettici è inaccettabile poiché può causare crisi e peggiorare significativamente le condizioni della madre e del bambino. Nei figli di madri con epilessia, il ritardo dello sviluppo è raro. Non è possibile differenziare se il ritardo dello sviluppo sia conseguenza di alterazioni genetiche, fattori sociali, epilessia materna o assunzione di farmaci antiepilettici da parte della madre.

Rischi associati al trattamento con gabapentin.

Non esistono dati adeguati sull’uso di gabapentin in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Il gabapentin non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Non è stato possibile stabilire se l’uso di gabapentin durante la gravidanza aumenti il rischio di malformazioni congenite nei bambini a causa dell’epilessia materna stessa e dell’uso di gabapentin, o a causa dell’uso combinato di altri farmaci antiepilettici.

È stato riportato lo sviluppo di un sindromo neonatale da sospensione nei neonati esposti al gabapentin in utero.

L’uso concomitante di gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sviluppare un sindromo neonatale da sospensione nei neonati. Lo stato dei neonati deve essere attentamente monitorato.

Il gabapentin passa nel latte materno. Poiché l’effetto del farmaco sui neonati non è stato studiato, la prescrizione di gabapentin durante l’allattamento deve essere effettuata con cautela. L’uso di gabapentin durante l’allattamento è giustificato solo quando il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità.

Negli studi sugli animali, il gabapentin non ha influenzato la fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi simili. Questi effetti indesiderati, anche di grado lieve o moderato, possono essere potenzialmente pericolosi durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, specialmente all’inizio della terapia e dopo un aumento della dose.

Modalità e dosi di somministrazione.

Destinato all'assunzione orale.

Gabapentin può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il medicinale deve essere assunto con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua).

Tabella 3

Schemi di dosaggio per l'aggiustamento iniziale del dosaggio negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni
Giorno 1	Giorno 2	Giorno 3
300 mg una volta al giorno	300 mg due volte al giorno	300 mg tre volte al giorno

Sospensione di gabapentin.

Secondo le attuali raccomandazioni cliniche, si raccomanda di sospendere il gabapentin gradualmente per un periodo minimo di 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione.

Epilessia.

Nell’epilessia di solito è necessaria una terapia prolungata. Il medico stabilisce la dose in base alla tollerabilità ed efficacia individuale.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni: le dosi efficaci nell’epilessia vanno da 900 a 3600 mg/die. Il trattamento inizia con una titolazione della dose del farmaco, come descritto nella tabella 3, oppure con una dose iniziale di 300 mg 3 volte al giorno nel primo giorno. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/die ogni 2–3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/die. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/die è di 1 settimana, 2400 mg/die di 2 settimane, 3600 mg/die di 3 settimane.

In studi clinici aperti a lungo termine, la dose di 4800 mg/die è stata ben tollerata dai pazienti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. L’intervallo massimo tra le somministrazioni del farmaco non deve superare le 12 ore, per evitare interruzioni della terapia anticonvulsivante e prevenire l’insorgenza di crisi epilettiche.

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni.

La dose iniziale del farmaco deve essere di 10–15 mg/kg di peso corporeo/die. La dose efficace deve essere raggiunta mediante titolazione entro circa 3 giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 25–35 mg/kg di peso corporeo/die. È stato dimostrato che la dose di 50 mg/kg di peso corporeo/die è stata ben tollerata dai pazienti negli studi clinici a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in porzioni uguali (3 somministrazioni al giorno); l’intervallo massimo tra le somministrazioni del farmaco non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare la concentrazione di gabapentin nel siero. Inoltre, il gabapentin può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici, poiché non si verificano variazioni della concentrazione plasmatica del gabapentin né delle concentrazioni nel siero degli altri farmaci antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico.

Adulti.

Il trattamento inizia con una titolazione della dose del farmaco, come descritto nella tabella 3, oppure con una dose iniziale di 900 mg/die suddivisa in 3 somministrazioni. Successivamente, in base alla tollerabilità ed efficacia individuale, la dose può essere aumentata di 300 mg/die ogni 2–3 giorni fino alla dose massima di 3600 mg/die. Per alcuni pazienti può essere necessaria una titolazione più lenta del gabapentin. Il tempo minimo per raggiungere la dose di 1800 mg/die è di 1 settimana, 2400 mg/die di 2 settimane, 3600 mg/die di 3 settimane.

L’efficacia e la sicurezza del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico periferico (ad esempio, neuropatia diabetica dolorosa o nevralgia post-erpetica) non sono state studiate in studi clinici a lungo termine di durata superiore a 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento con gabapentin per il dolore neuropatico di durata superiore a 5 mesi, il medico deve valutare lo stato clinico del paziente e determinare la necessità di una terapia aggiuntiva prima di proseguire il trattamento.

Nei pazienti con condizioni cliniche gravi o con specifici fattori di rischio, come basso peso corporeo o stato post-trapianto, la titolazione deve essere effettuata più lentamente, riducendo l’incremento di dose o allungando gli intervalli tra gli aumenti di dose.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Ai pazienti anziani talvolta è necessaria una personalizzazione della dose a causa del possibile ridotto funzionamento renale (vedi tabella 4). Nei pazienti anziani si osserva più frequentemente sonnolenza, edemi periferici e debolezza.

Pazienti con insufficienza renale.

Ai pazienti con grave insufficienza renale e/o ai pazienti in emodialisi è necessaria una personalizzazione della dose del farmaco (vedi tabella 4). A questi pazienti si raccomanda l’uso di capsule di gabapentin da 100 mg.

Tabella 4

Dosi di gabapentin in caso di alterata funzionalità renale.

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di gabapentin* (mg/giorno)
>80 (valori normali del clearance della creatinina)	900–3600
50–79	600–1800
30–49	300–900
15–29	150**–600
<15***	150**–300

* La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Ridurre le dosi nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 79 ml/min).

** Somministrare 100 mg 3 volte al giorno a giorni alterni.

*** Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in base al valore del clearance della creatinina (ad esempio, i pazienti con clearance della creatinina di 7,5 ml/min devono ricevere metà della dose giornaliera prevista per pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Dosi per i pazienti sottoposti a emodialisi.

Per i pazienti con anuria sottoposti a emodialisi e che non hanno mai ricevuto precedentemente gabapentin, la dose di carico raccomandata è di 300–400 mg, seguita da 200–300 mg di gabapentin dopo ogni sessione di emodialisi di 4 ore. Nei giorni senza emodialisi, non assumere gabapentin.

La dose di mantenimento di gabapentin nei pazienti in emodialisi deve essere stabilita in base alle raccomandazioni indicate nella tabella 4. Oltre alla dose di mantenimento, ai pazienti in emodialisi si raccomanda l’assunzione di 200–300 mg del farmaco dopo ogni sessione di emodialisi di 4 ore.

Ragazzi.

Gabapentin è indicato nel trattamento dell’epilessia nei bambini: come terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 6 anni di età, come monoterapia nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Anche in caso di assunzione fino a 49 g/giorno, non sono stati osservati effetti tossici acuti pericolosi per la vita.

I sintomi da sovradosaggio comprendevano vertigini, visione doppia, parlato confuso, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono completamente ripresi con terapia di supporto. La ridotta assorbimento di gabapentin a dosi elevate può limitare l’assorbimento del farmaco e ridurre gli effetti tossici da sovradosaggio.

Con la terapia di supporto, le condizioni dei pazienti si sono completamente normalizzate.

Sebbene gabapentin possa essere rimosso mediante emodialisi, in base all’esperienza precedente ciò di solito non è necessario. Tuttavia, l’emodialisi può essere indicata nei pazienti con grave insufficienza renale.

Negli studi condotti su topi e ratti, non è stata possibile determinare una dose letale di gabapentin, nonostante l’uso di dosi fino a 8000 mg/kg. I sintomi di tossicità acuta negli animali includevano atassia, difficoltà respiratorie, ptosi, riduzione dell’attività o, al contrario, aumento dell’eccitabilità.

Il sovradosaggio di gabapentin, specialmente in associazione con l’assunzione di altri farmaci depressivi del SNC, può portare allo sviluppo di coma.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi sull'uso di medicinali contenenti gabapentin come principio attivo, utilizzati nel trattamento dell'epilessia (terapia aggiuntiva o monoterapia) e del dolore neuropatico, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, riportati in base alla loro frequenza: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 – < 1/10), non comune (> 1/1000 – <1/100) e raro (> 1/10000 – <1/1000). Se la frequenza degli effetti indesiderati variava tra diversi studi, nel rapporto sono stati inclusi i dati relativi alla frequenza più elevata.
Ulteriori effetti indesiderati osservati durante gli studi post-marketing sono stati inseriti nella categoria «non noto» (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e parassitosi.

Molto comune: infezione virale.

Comune: polmonite, infezione delle vie respiratorie, infezione del tratto urinario, otite media, infezione.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico.

Comune: leucopenia.

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario.

Raro: reazioni allergiche (ad esempio orticaria).

Non noto: sindrome da ipersensibilità (sindrome DRESS), reazioni sistemiche con manifestazioni diverse, comprese febbre, eruzione cutanea, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia e altri sintomi e manifestazioni.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: aumento dell'appetito, anoressia.

Non comune: iperglicemia (più frequente nei pazienti diabetici).

Raro: ipoglicemia (più frequente nei pazienti diabetici).

Non noto: iponatriemia.

Disturbi psichici.

Comune: aggressività, confusione mentale e labilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, pensiero anomalo.

Raro: allucinazioni.

Non noto: dipendenza dal farmaco.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto comune: vertigini, sonnolenza, atassia.

Comune: convulsioni, ipercinesi, disartria, tremore, insonnia, cefalea, disturbi della sensibilità (parestesia, ipoestesia), disturbi della coordinazione, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi, amnesia, riduzione della memoria.

Raro: disturbi del movimento (inclusi coreoatetosi, discinesia, distonia), perdita di coscienza.

Non comune: ipocinesia, disturbi cognitivi.

Disturbi della vista.

Comune: disturbi visivi (ad esempio ambliopia, diplopia).

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.

Comune: vertigini.

Raro: acufene.

Disturbi cardiaci.

Raro: palpitazioni.

Disturbi vascolari.

Comune: ipertensione arteriosa, vasodilatazione.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Comune: dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite.

Disturbi gastrointestinali.

Comune: vomito, nausea, patologia dentale, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, secchezza orale o faringea, meteorismo.

Non comune: disfagia.

Raro: pancreatite.

Disturbi epatici e biliari.

Raro: epatite, ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: edema facciale, porpora (descritta più frequentemente come ecchimosi dopo traumi), eruzione cutanea, prurito, acne.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia con sintomi sistemici (vedere sezione «Avvertenze speciali»), eritema multiforme, angioedema, alopecia.

Disturbi del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: artralgia, mialgia, dolore alla schiena, scatti muscolari.

Non noto: rabdomiolisi, crampi mioclonici.

Disturbi renali e urinari.

Comune: incontinenza urinaria.

Raro: insufficienza renale acuta.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: impotenza.

Non noto: ipertrofia delle ghiandole mammarie, ginecomastia, disfunzione sessuale (inclusi cambiamenti nel desiderio sessuale, disturbi dell'eiaculazione e anorgasmia).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto comune: affaticamento, febbre.

Comune: edema periferico, alterazione della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome simil-influenzale.

Non comune: edema generalizzato.

Non noto: reazioni da sospensione.

Esami di laboratorio.

Comune: riduzione del numero di leucociti, aumento del peso corporeo.

Non comune: aumento degli indici di funzionalità epatica (AST, ALT) e della bilirubina.

Non noto: aumento del livello di creatinfosfochinasi, fluttuazioni del livello glicemico nei pazienti diabetici.

Traumi e avvelenamenti.

Comune: lesioni accidentali, fratture, escoriazioni.

Sono stati descritti casi di pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin. Non è stata stabilita una relazione causale con il gabapentin (vedere sezione «Avvertenze speciali»).
Nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, sono stati segnalati casi di miopatia con aumento del livello di CPK.
Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchiti sono stati descritti solo negli studi clinici condotti su bambini. Inoltre, negli studi effettuati su bambini sono stati osservati con frequenza significativa comportamento aggressivo e ipercinesi.

Dopo l'interruzione sia di un trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da sospensione. Tali sintomi possono manifestarsi poco dopo l'interruzione del trattamento, generalmente entro 48 ore. I sintomi più frequentemente riportati includono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di malessere, vertigini e indisposizione (vedere sezione «Avvertenze speciali»). L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza farmacologica (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all'inizio del trattamento. Se è necessario interrompere il trattamento con gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Durata della validità.

2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 capsule in un blister. 3 o 6 blister confezionati in un astuccio.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.P. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.