Medexol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDEXOL (MEDEXOL)

Composizione:

principio attivo: dexamethasone;

1 ml di sospensione contiene 1 mg di desametasone;

eccipienti: polisorbato 80; ipromellosa; fosfato disodico, dodecaidrato; acido citrico, monoidrato; cloruro di benzalconio; cloruro di sodio; edetato disodico; acqua purificata.

Forma farmaceutica. Collirio in sospensione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione di colore bianco o quasi bianco; può essere presente un sedimento che si ridispone rapidamente in sospensione con agitazione.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antinfiammatori usati in oftalmologia. Corticosteroidi. Desametasone. Codice ATC S01BA01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'efficacia dei corticosteroidi nel trattamento delle manifestazioni infiammatorie dell'occhio è ben nota. I corticosteroidi esercitano un'azione antinfiammatoria inibendo l'adesione delle molecole alle cellule endoteliali vascolari, la cicloossigenasi I o II e il rilascio di citochine. Di conseguenza, si riduce la formazione di mediatori dell'infiammazione e si inibisce l'adesione dei leucociti all'endotelio vascolare, prevenendo così il loro passaggio nei tessuti oculari infiammati.

Il desametasone ha un'azione antinfiammatoria marcata con effetti mineralcorticoidi ridotti rispetto ad altri steroidi ed è uno dei corticosteroidi più potenti.

L'elevato grado di attività è il risultato dell'aggiunta di un gruppo metilico e di fluoro alla molecola della prednisolone. Questo glucocorticoide sintetico inibisce le reazioni infiammatorie indotte da fattori meccanici, chimici o immunologici.

Attualmente non è disponibile una spiegazione di questa proprietà.

Il meccanismo esatto dell'azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce numerose citochine infiammatorie e possiede numerosi effetti glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Il desametasone è uno dei corticosteroidi più potenti; è da 5 a 10 volte più potente della prednisolone e 25 volte più potente del cortisone e dell'idrocortisone.

La tossicità sistemica della sostanza attiva è ben studiata. L'effetto sistemico del desametasone può essere associato a effetti legati allo squilibrio glucocorticosteroideo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità oftalmologica del desametasone dopo applicazione locale nell'occhio è stata studiata in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cataratta. La concentrazione massima di desametasone nel liquido intraoculare, pari a circa 30 ng/ml, è stata raggiunta entro 90-120 minuti. Successivamente si è verificata una riduzione della concentrazione con un'emivita di eliminazione di 3 ore. L'assorbimento sistemico dopo applicazione locale è basso.

Distribuzione.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione osservato è stato di 0,58 l/kg. In vitro, non sono state osservate variazioni nel legame con le proteine plasmatiche umane per concentrazioni di desametasone comprese tra 0,04 e 4 µg/ml, con un legame medio alle proteine plasmatiche pari al 77,4%.

Metabolismo.

Il desametasone viene metabolizzato principalmente nel fegato, soprattutto dal CYP3A4. Dopo applicazione locale, concentrazioni basse sono state rilevate nel liquido intraoculare dopo 12 ore, indicando che il desametasone è stabile al metabolismo dopo il passaggio nel liquido intraoculare.

Eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa, il 2,6% della sostanza attiva invariata è stato ritrovato nelle urine. In seguito a somministrazione orale (≤ 4 mg/die) per diverse settimane, il 60% della dose è stato recuperato come 6β-idrossidesametasone e il 5-10% come ulteriore metabolita, 6β-idrossi-20-diidrodesametasone. Il desametasone invariato non è stato rilevato nelle urine. L'emivita sistemica plasmatica è relativamente breve, pari a 3-4 ore, ma negli uomini può essere leggermente più lunga. Tale differenza è stata associata non a variazioni nel clearance sistemico, ma a diversi volumi di distribuzione e massa corporea. Il desametasone si lega all'albumina plasmatica per circa il 77-84%. Il clearance varia da 0,10 a 0,25 l/ora/kg, il volume di distribuzione da 0,576 a 1,15 l/kg. La biodisponibilità del desametasone dopo somministrazione orale è di circa il 70%.

Linearità/non linearità.

L'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo dopo somministrazione orale di desametasone aumenta linearmente con il dosaggio nell'intervallo da 0,5 mg a 1,5 mg.

Categorie speciali di pazienti.

La farmacocinetica sistemica del desametasone non differisce in modo significativo nei pazienti con compromissione della funzione renale rispetto ai soggetti sani.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Gli studi sulla tossicità delle gocce oculari di desametasone con dosi ripetute nei conigli hanno evidenziato effetti sistemici correlati ai corticosteroidi, ma anche a dosi significativamente superiori a quelle umane, tale effetto non ha rilevanza clinica. L'insorgenza di questi effetti con l'uso delle gocce oculari di desametasone alle dosi raccomandate è improbabile.

Il desametasone ha mostrato proprietà clastogeniche nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nel test micronucleo nei topi in vivo.

Non sono stati condotti studi standard sulla cancerogenicità con l'uso di desametasone.

Non sono stati condotti studi standard sulla fertilità con l'uso di desametasone.

È stato dimostrato che, per via orale, il desametasone è teratogeno negli animali: il desametasone ha causato malformazioni dello sviluppo intrauterino, inclusa la palatoschisi, rallentamento della crescita intrauterina, retrognazia, ernia ombelicale, ipoplasia del timo, deformità scheletriche, compresi disturbi dello sviluppo delle ossa lunghe, nonché effetti sulla crescita e sullo sviluppo del cervello.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di stati infiammatori e allergici non infettivi sensibili ai corticosteroidi della congiuntiva, della cornea e del segmento anteriore dell'occhio, inclusi i fenomeni infiammatori nel periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezioni batteriche acute non trattate.
• Vaiolo e varicella, e altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva (ad eccezione del cheratite da Herpes zoster).
• Malattie fungine delle strutture oculari.
• Infezioni oculari parassitarie non trattate.
• Infezioni micobatteriche dell'occhio.
• Cheratite epiteliale acuta causata da Herpes zoster (cheratite dendritica).
• Infezioni batteriche purulente acute non trattate dell'occhio.
• Infezioni o traumi limitati all'epitelio superficiale della cornea.
• Uso dopo rimozione di un corpo estraneo dalla cornea senza complicazioni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni con altri medicinali.

L'uso concomitante di corticosteroidi per uso oftalmico topico e di farmaci antiinfiammatori non steroidei topici (FANS) può aumentare il rischio di complicanze nel processo di guarigione delle ferite corneali.

Nei pazienti che assumono ritonavir o altri potenti inibitori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di desametasone può aumentare (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze»). Gli inibitori del CYP3A4 (inclusi ritonavir e cobicistat) possono ridurre il clearance del desametasone, portando ad un potenziamento degli effetti e ad un'inibizione della funzione surrenalica/sindrome di Cushing. Tali interazioni devono essere evitate, salvo quando il beneficio superi il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici legati all'uso di corticosteroidi. In tal caso, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi.

L'applicazione oftalmica topica di desametasone può causare un ulteriore aumento della pressione intraoculare quando somministrata contemporaneamente a colliri midriatici (atropina o altri agenti anticolinergici), che possono anch'essi provocare un aumento della pressione intraoculare.

Quando si utilizzano contemporaneamente diversi medicinali per uso topico oculare, l'intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti. I pomati oftalmici devono essere applicati per ultimi.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso oftalmologico. Non è indicato per iniezioni né per somministrazione orale.

Il medicinale non deve essere utilizzato senza un controllo medico. Deve essere prescritto solo dopo un esame biomicroscopico effettuato con lampada a fessura e un test con fluoresceina.

Questo medicinale non è efficace nel trattamento della cheratocongiuntivite di Sjögren.

L'uso eccessivo e/o prolungato di corticosteroidi oftalmologici aumenta il rischio di complicanze oculari e può causare effetti sistemici indesiderati. Se l'infiammazione non si riduce durante il trattamento, è necessario ricorrere ad altre terapie per ridurre tali rischi.

Un trattamento prolungato con corticosteroidi per uso oftalmologico locale può causare ipertensione oculare e/o glaucoma, con conseguente danno al nervo ottico, riduzione dell'acuità visiva, restringimento del campo visivo, nonché formazione di cataratta subcapsulare nella camera posteriore dell'occhio. Nei pazienti sottoposti a trattamento locale prolungato con corticosteroidi oftalmici, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei bambini, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da corticosteroidi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini. I pazienti con anamnesi familiare o personale di glaucoma presentano un rischio maggiore di sviluppare pressione intraoculare indotta da corticosteroidi. Nei pazienti con glaucoma, il controllo oculare deve essere effettuato settimanalmente.

Nei casi di malattie oculari acute purulente, i corticosteroidi possono mascherare infezioni o favorire la diffusione di infezioni già presenti. Se il trattamento dura più di 10 giorni, è necessario monitorare la pressione intraoculare.

L'uso sistemico e locale di corticosteroidi può causare disturbi visivi. Se il paziente manifesta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato a un oftalmologo per valutare possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la retinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state osservate dopo somministrazione sistemica e locale di corticosteroidi.

La sindrome di Cushing e/o l'inibizione della funzione corticosurrenale, correlate all'assorbimento sistemico di formulazioni oftalmiche di desametasone, possono verificarsi dopo terapie intensive o a lungo termine in pazienti predisposti, inclusi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (in particolare ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento deve essere sospeso gradualmente.

I corticosteroidi possono ridurre la resistenza a infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e mascherare i segni clinici di infezione, ostacolando l'individuazione dell'inefficacia degli antibiotici.

La possibilità di infezione fungina deve essere considerata nei pazienti con ulcere corneali persistenti che ricevono o hanno ricevuto questi farmaci. In caso di sviluppo di infezione fungina, il trattamento con corticosteroidi deve essere interrotto.

I corticosteroidi per uso oftalmologico possono rallentare la guarigione delle ferite corneali. È noto che anche i FANS per uso locale possono ritardare o ostacolare la guarigione delle ferite. L'uso contemporaneo di FANS per uso locale e corticosteroidi per uso locale può aumentare il rischio di complicanze nella guarigione delle ferite (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È noto che, in presenza di malattie che causano assottigliamento della cornea o della sclera, l'uso locale di corticosteroidi può causare perforazioni.

Il trattamento non deve essere interrotto prematuramente a causa del rischio di recidiva dello stato infiammatorio in caso di sospensione improvvisa di corticosteroidi a dosi elevate.

Il medicinale deve essere usato con particolare cautela e solo in combinazione con terapia antivirale nel trattamento del cheratite stromale o dell'uveite causata da Herpes simplex; è necessario effettuare periodicamente una microscopia con lampada a fessura.

Non è raccomandato indossare lenti a contatto durante il trattamento delle infiammazioni oculari.

Il medicinale contiene cloruro di benzalconio, che può causare irritazione oculare ed è noto per decolorare le lenti a contatto morbide. È necessario evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Tuttavia, se il medico ritiene accettabile l'uso delle lenti a contatto, il paziente deve essere avvisato di rimuovere le lenti a contatto prima dell'applicazione delle gocce oculari e di attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti. Il cloruro di benzalconio può causare irritazione oculare, specialmente in caso di sintomi di secchezza oculare o malattie della cornea (lo strato trasparente anteriore dell'occhio).

Dopo l'applicazione delle gocce oculari, si raccomandano le seguenti misure per ridurre l'assorbimento sistemico:

• mantenere le palpebre chiuse per 2 minuti;
• premere con il dito sul dotto lacrimale per 2 minuti.

Il medicinale contiene fosfato disodico dodecaidrato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Periodo di gravidanza.

Non esistono studi adeguati o ben controllati che consentano di valutare l'effetto dell'uso oftalmologico locale di desametasone sulle donne in gravidanza. Un aumento del rischio di ritardo della crescita intrauterina è stato associato all'uso prolungato o ripetuto di corticosteroidi durante la gravidanza. I neonati le cui madri hanno assunto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di ridotta funzionalità surrenale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). La tossicità riproduttiva è stata dimostrata negli studi sugli animali con somministrazione sistemica. L'applicazione oftalmologica di una soluzione di desametasone allo 0,1% ha causato anomalie fetali nei conigli. Il medicinale non è raccomandato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento.

La somministrazione sistemica di corticosteroidi determina la loro comparsa nel latte materno umano in quantità che possono influire sul neonato allattato. Tuttavia, con l'uso locale di desametasone, l'effetto sistemico è trascurabile. Non è noto se il desametasone passi nel latte materno. Non esistono dati sul meccanismo di passaggio del desametasone nel latte materno. È improbabile che, dopo l'applicazione del medicinale da parte della madre, il desametasone sia presente nel latte materno o possa causare effetti clinici nei neonati. Tuttavia, non si può escludere un rischio per il neonato allattato. Si deve valutare la possibilità di sospendere temporaneamente l'allattamento durante l'uso del medicinale o di interrompere/sospendere il trattamento, considerando il beneficio potenziale derivante dall'uso del medicinale per la madre e il beneficio dell'allattamento per il neonato.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del desametasone sulla funzione riproduttiva con uso oftalmologico locale. I dati clinici disponibili sull'effetto del desametasone sulla funzione riproduttiva negli uomini e nelle donne sono limitati.

Nei modelli di ratti trattati con gonadotropina corionica, non sono stati osservati effetti indesiderati del desametasone sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Il desametasone per uso oftalmologico locale non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Come per l'uso di altri medicinali oftalmologici, un offuscamento temporaneo della vista o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Se si verifica offuscamento della vista dopo l'instillazione, il paziente deve attendere finché la vista non si chiarisce prima di guidare veicoli o macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato esclusivamente all’applicazione locale (nel sacco congiuntivale).

Posologia.

Adulti (inclusi gli anziani).

In caso di infiammazione grave o acuta, instillare 1–2 gocce del medicinale nel sacco congiuntivale dell’occhio (occhi) interessato ogni 30–60 minuti (terapia iniziale).

In caso di risposta positiva, ridurre la dose a 1–2 gocce nel sacco congiuntivale dell’occhio (occhi) interessato ogni 2–4 ore.

Successivamente, la dose può essere ulteriormente ridotta a 1 goccia 3–4 volte al giorno, qualora tale dose sia sufficiente a controllare l’infiammazione.

Se l’effetto desiderato non si ottiene entro 3–4 giorni, può essere indicata una terapia aggiuntiva sistemica o subcongiuntivale.

Nelle infiammazioni croniche, la dose è di 1–2 gocce nel sacco congiuntivale dell’occhio (occhi) interessato ogni 3–6 ore, o più frequentemente se necessario.

In caso di allergia o infiammazione lieve, la dose è di 1–2 gocce nel sacco congiuntivale dell’occhio (occhi) interessato ogni 3–4 ore fino al raggiungimento dell’effetto desiderato.

Non interrompere prematuramente il trattamento (vedere la sezione «Speciali avvertenze per l’uso»).

Durante il trattamento con questo medicinale si raccomanda un controllo regolare della pressione intraoculare.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale.

La sicurezza ed efficacia in questi pazienti non sono state stabilite. Tuttavia, a causa dell’assorbimento sistemico molto basso del desametasone dopo l’applicazione oftalmica topica di questo medicinale, non è necessaria alcuna correzione della posologia.

Modalità di somministrazione.

1. Lavarsi le mani prima dell’instillazione.
2. Agitare bene il flacone.
3. Per comodità, sedersi di fronte a uno specchio.
4. Svitate il tappo. Fare attenzione a non toccare nulla con il contagocce. Ciò potrebbe causare contaminazione del contenuto del flacone.
5. Tenere il flacone tra il pollice e l’indice di una mano, capovolto.
6. Inclinare la testa all’indietro.
7. Con l’altra mano, tirare delicatamente la palpebra inferiore con un dito.
8. Avvicinare l’estremità del flacone all’occhio senza toccarlo e premere leggermente sul fondo del flacone con il dito indice in modo che 1–2 gocce cadano nello spazio tra l’occhio e la palpebra.
9. Chiudere l’occhio e premere delicatamente con un dito nell’angolo interno dell’occhio, vicino al naso, per 2 minuti. Questo riduce la quantità di medicinale che entra nel circolo sanguigno.
10. Se necessario, ripetere la stessa procedura per l’altro occhio. Subito dopo l’instillazione, richiudere bene il tappo sul flacone.

Se si instilla una dose maggiore del necessario, risciacquare l’occhio con acqua tiepida e non instillare ulteriori gocce fino al momento della successiva dose programmata.

Se si dimentica una dose, instillare immediatamente la dose singola non appena ci si ricorda. Tuttavia, se è già quasi l’ora della dose successiva, si deve saltare quella dimenticata e riprendere il normale schema terapeutico. Non instillare una dose doppia.

Per prevenire la contaminazione dell’estremità del contagocce e del contenuto del flacone, non toccare mai le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con l’estremità del flacone contagocce. Durante la conservazione, il flacone deve essere mantenuto ben chiuso.

Dopo l’instillazione delle gocce oftalmiche, si raccomanda l’occlusione nasolacrimale o la chiusura delicata delle palpebre. Ciò riduce l’assorbimento sistemico del medicinale instillato nell’occhio, diminuendo la probabilità di reazioni avverse sistemiche.

Se si utilizzano più medicinali oftalmici topici, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti. I pomati oftalmici devono essere applicati per ultimi.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio acuto in seguito a somministrazione oftalmica o in caso di ingestione accidentale del contenuto del flacone, considerate le proprietà/caratteristiche di questo medicinale, non ci si aspettano effetti tossici aggiuntivi.

In caso di sovradosaggio locale, rimuovere l’eccesso di medicinale dall’occhio (occhi) con acqua tiepida. In caso di ingestione accidentale, è indicata una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comune osservato durante gli studi clinici è stata la sensazione di disagio oculare.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e <1/10), non comune (≥ 1/1000 e <1/100), raro (≥ 1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti durante studi clinici e nel periodo post-marketing relativo all'uso di desametasone, collirio e/o unguento oculare.

Infezioni e infestazioni:

raro – infezioni oculari (peggioramento delle infezioni preesistenti o sviluppo di infezioni secondarie).

Sistema immunitario:

frequenza non nota – reazioni di ipersensibilità.

Sistema endocrino:

frequenza non nota – sindrome di Cushing, soppressione della funzione surrenale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze»).

Sistema nervoso:

non comune – disgeusia; frequenza non nota – capogiri, cefalea.

Organi della vista:

comune – sensazione di disagio oculare; non comune – cheratite, congiuntivite, cheratocongiuntivite secca, colorazione della cornea, fotofobia, annebbiamento della vista (vedere paragrafo «Speciali avvertenze»), prurito oculare, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, aumento della lacrimazione, sensazione insolita nell'occhio, formazione di squame ai margini delle palpebre, irritazione oculare, iperemia oculare; raro – cataratta subcapsulare, glaucoma, restringimento del campo visivo; frequenza non nota – cheratite ulcerativa, aumento della pressione intraoculare, riduzione dell'acuità visiva, erosione della cornea, ptosi palpebrale, dolore oculare, midriasi.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze correlate alle procedure:

molto raro – perforazione della cornea.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati.

Un trattamento prolungato con corticosteroidi per uso oftalmico topico può portare a ipertensione oculare e/o glaucoma, con conseguente danno al nervo ottico, riduzione dell'acuità visiva e del campo visivo, nonché alla formazione di cataratta subcapsulare posteriore (vedere paragrafo «Speciali avvertenze»).

Poiché il medicinale contiene un corticosteroide, nei pazienti con malattie che causano assottigliamento della cornea o della sclera, il rischio di perforazione è aumentato, specialmente dopo un uso prolungato (vedere paragrafo «Speciali avvertenze»).

I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni e aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo «Speciali avvertenze»).

Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea in seguito all'uso di colliri contenenti fosfato in pazienti con cornea gravemente danneggiata.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'immissione in commercio del medicinale è di estrema importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo l'apertura del flacone, il medicinale deve essere utilizzato entro 4 settimane.

Confezionamento.

Sospensione da 10 ml in un flacone contagocce in plastica. Un flacone contagocce in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.O. Rompharm Company S.R.L./
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

città di Otopeni, str. Eroilor n. 1A, 075100, giud. Ilfov, Romania /
Otopeni city, Eroilor str. n. 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.