ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LOKSOF (LOXOF)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina;

1 compressa rivestita con film contiene levofloxacina emiidrato equivalente a 500 mg di levofloxacina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa, polisorbato 80, crospovidone, stearato di magnesio, Opadry giallo 03B52874 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse allungate, biconvesse, rivestite con film, di colore arancione chiaro, con impresso «500» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Levofloxacina – un agente antibatterico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni, è l’isomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Mecanismo d'azione

Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Mecanismo di resistenza

La resistenza alla levofloxacina si sviluppa a seguito di mutazioni successive nei siti di legame di due tipi di topoisomerasi di tipo II: DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come i meccanismi di impermeabilità della membrana (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i sistemi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

È stata osservata resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d'azione, di solito non esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri classi di agenti antibatterici.

Spettro antibatterico

I valori limite della MIC per la levofloxacina definiti dall’EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica), che distinguono i ceppi sensibili dai ceppi con sensibilità intermedia e i ceppi con sensibilità intermedia dai ceppi resistenti, sono riportati nella tabella seguente.

Valori limite della MIC per la levofloxacina definiti da EUCAST (versione 10.0, 01.01.2020)

Agente patogeno	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤0,5 mg/l	>1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤0,001 mg/l	>1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤0,5 mg/l	>1 mg/l
Staphylococcus aureus Stafilococchi coagulasi negativi	≤0,001 mg/l	>1 mg/l
Enterococcus spp. 1	≤4 mg/l	>4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤0,001 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus gruppi A, B, C e G	≤0,001 mg/l	>2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤0,06 mg/l	>0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤0,125 mg/l	>0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤1 mg/l	>1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae 2	≤2 mg/l	>2 mg/l
Aeromonas spp.	≤0,5 mg/l	>1 mg/l
Valori soglia farmacocinetici/farmacodinamici non legati al tipo	≤0,5 mg/l	>1 mg/l

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La sensibilità può essere determinata in base alla sensibilità alla ciprofloxacina.

La prevalenza della resistenza di determinati microrganismi può variare geograficamente e nel tempo. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l'efficacia del medicinale almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare uno specialista.

Specie solitamente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci dei gruppi C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes

Batteri aerobi Gram-negativi

Burkholderia cepacia, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri

Batteri anaerobi

Peptostreptococcus

Altri

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Specie per cui la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina#, Staphylococcus coagulase spp.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile

Specie resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) è spesso resistente anche alle fluorochinoloni, in particolare alla levofloxacina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la levofloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 99-100%.

Il cibo praticamente non influenza l'assorbimento della levofloxacina.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore dopo l'assunzione di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30-40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 litri dopo dose singola e ripetuta di 500 mg, indicando una marcata distribuzione nei tessuti dell'organismo.

Biocinetica

La levofloxacina è metabolizzata in misura trascurabile; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'ossido N della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta nelle urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della configurazione corale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno in modo relativamente lento (emivita di eliminazione di 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose).

La clearance totale apparente media della levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min.

L'assenza di differenze significative tra la farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale indica che questi due percorsi (orale ed endovenoso) sono intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo da 50 a 1 000 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridotto funzionamento renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre i tempi di emivita aumentano, come mostrato nella tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20–40	50–80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti anziani

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti anziani, eccetto quelle relative alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata dei pazienti ha evidenziato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Loxof è indicato per il trattamento, negli adulti, delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili al levofloxacino:

sinusite batterica acuta*;
riacutizzazione della bronchite cronica batterica*;
polmonite non ospedaliera;
infezioni complesse della cute e dei tessuti molli*.

Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento delle suddette infezioni solo quando non è possibile l’uso di altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento iniziale di tali infezioni:

infezioni complesse del tratto urinario (inclusa la pielonefrite);
prostatite batterica cronica;
cistite non complicata;
forma polmonare del carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento.

Loxof in questa forma farmaceutica (compresse) può essere utilizzato per completare il ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacino in forma di soluzione per infusione.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

*Solo nei casi in cui si sia ritenuto inefficace o inadeguato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento di queste infezioni.

Controindicazioni.

Il levofloxacino non deve essere somministrato nei seguenti casi:

ipersensibilità al levofloxacino o ad altri chinoloni o a qualsiasi altro componente del medicinale;
reazioni avverse ai tendini verificatesi in seguito a precedente trattamento con chinoloni;
epilessia;
età pediatrica (fino a 18 anni);
gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino

Salte di ferro, salte di zinco, antiacidi contenenti magnesio e alluminio, didanosina.

L’assorbimento del levofloxacino è significativamente ridotto quando assunto contemporaneamente a salte di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo per le formulazioni contenenti agenti tampone a base di alluminio o magnesio). L’uso concomitante di fluorochinoloni con multivitaminici contenenti zinco determina una riduzione dell’assorbimento orale. Le compresse devono essere assunte almeno 2 ore dopo l’assunzione di medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come salte di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Il carbonato di calcio ha un effetto minimo sull’assorbimento del levofloxacino per via orale.

Sucralfato

La biodisponibilità del medicinale è significativamente ridotta quando assunto contemporaneamente al sucralfato. Se il paziente deve assumere sia sucralfato che levofloxacino, è preferibile assumere il sucralfato almeno 2 ore dopo il levofloxacino (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili

Non è stata osservata un’interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, è possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva quando i chinoloni vengono assunti contemporaneamente alla teofillina, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei o ad altri agenti che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione del levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% superiore rispetto all’assunzione del solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione del levofloxacino. La clearance renale del levofloxacino è ridotta del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Ciò è dovuto alla capacità di entrambi i farmaci di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, nelle sperimentazioni condotte, le differenze cinetiche statisticamente significative non hanno avuto rilevanza clinica. È necessario usare cautela quando si somministra contemporaneamente levofloxacino con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altri farmaci

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l’assunzione concomitante di levofloxacino con carbonato di calcio, digossina, glibenclamide o ranitidina non ha determinato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino.

Effetto del levofloxacino su altri medicinali

Ciclosporine

L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando assunta contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Durante l’uso concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati segnalati aumenti dei test di coagulazione (PT/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT (ad esempio, farmaci antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego. Prolungamento dell’intervallo QT»).

Altre informazioni significative.

Non si osserva alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (substrato marcatore per l’enzima CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore della CYP1A2.

L’uso concomitante con glucocorticoidi aumenta il rischio di rottura dei tendini.

Alimentazione

Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con gli alimenti. Le compresse di Loxof possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Si deve evitare l'uso del medicinale in pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'assunzione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento con levofloxacina in questi pazienti deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Meticillino-resistente S. aureus

Per il S. aureus meticillino-resistente (MRSA) esiste un'elevata probabilità di corestanza alla resistenza ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni in cui il patogeno noto o sospettato sia MRSA, salvo nei casi in cui i test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (e gli antibiotici solitamente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati inefficaci).

La resistenza ai fluorochinoloni da parte di E. coli (il patogeno più comune nelle infezioni delle vie urinarie) varia nei diversi paesi. Nella prescrizione dei fluorochinoloni si deve tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Antrace. Per la forma polmonare dell'antrace, l'uso si basa su dati di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, su dati sperimentali ottenuti sugli animali e su dati limitati nell'uomo. I medici devono considerare le linee guida nazionali e/o internazionali riguardo al trattamento dell'antrace.

Reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In rari casi, in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio presenti, sono state riportate reazioni avverse gravi, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta contemporaneamente (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e il paziente deve consultare un medico.

Tendinite e rottura dei tendini

Durante il trattamento con chinoloni può verificarsi tendinite, che può portare alla rottura del tendine, compreso il tendine d'Achille. Tendinite e rottura tendinea, talvolta bilaterali, possono manifestarsi entro 48 ore dall'assunzione di levofloxacina e anche mesi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti più suscettibili a tendinite e rottura tendinea sono quelli anziani, i pazienti con alterata funzionalità renale, coloro che assumono una dose giornaliera di 1.000 mg di levofloxacina, i pazienti dopo trapianto d'organo e i pazienti in trattamento con corticosteroidi. È necessario monitorare attentamente i pazienti anziani a cui viene prescritta levofloxacina. In caso di sospetto di tendinite (in particolare se si manifesta gonfiore doloroso, infiammazione), l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato (ad esempio, garantendo l'immobilizzazione del tendine) (vedi sezione «Controindicazioni» e «Reazioni avverse»). Se compaiono segni di tendinopatia, non si devono usare corticosteroidi.

Mioclonus

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base al clearance della creatinina. Alla prima comparsa di mioclonus, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Infezioni da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente nei casi gravi, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con compresse di Loxof, può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, si deve interrompere immediatamente l'assunzione delle compresse di Loxof e i pazienti devono essere trattati tempestivamente con terapie di supporto e terapia specifica (ad esempio, somministrazione orale di vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedi sezione «Controindicazioni»). Come per gli altri chinoloni, deve essere usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni o in trattamento con farmaci che aumentano la predisposizione alle convulsioni (riducono la soglia convulsiva) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In caso di comparsa di crisi convulsive, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Nei pazienti con deficit latenti o conclamati di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi può verificarsi una predisposizione a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle chinoline; pertanto, la levofloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio, angioedema fino a shock anafilattico) dopo la somministrazione della dose iniziale (vedi sezione «Reazioni avverse»). In tal caso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Reazioni cutanee gravi

Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee, compreso il necrolisi epidermica tossica (TEN: noto anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o portare alla morte.

Durante il trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio del loro stato.

Alla comparsa dei primi segni di queste reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una grave reazione cutanea come necrolisi epidermica tossica (TEN: noto anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) durante il trattamento con levofloxacina, il medicinale non deve essere mai più somministrato in futuro.

Alterazioni della glicemia

Come per tutti i chinoloni, sono stati riportati disturbi del livello di glucosio nel sangue, compresi episodi di iperglicemia e ipoglicemia, specialmente nei pazienti anziani, nei pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio, glibenclamide) o insulina. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia nei pazienti con diabete mellito (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Se un paziente riferisce alterazioni della glicemia, il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica antibatterica non appartenente ai fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara con levofloxacina, per prevenirla si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione eccessiva alla luce solare o a radiazioni ultraviolette artificiali (ad esempio, lampade UV artificiali, solarium) durante l'assunzione di Loxof e per 48 ore dopo l'interruzione del trattamento.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa della possibile alterazione dei parametri di coagulazione (PT/rapporto normalizzato internazionale) e/o di emorragie in pazienti che assumono Loxof in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio, warfarin), si raccomanda un attento monitoraggio dei test di coagulazione quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rari casi, queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesionistici, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure appropriate. Si deve considerare un'alternativa terapeutica antibatterica non appartenente ai fluorochinoloni. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela in pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, come:

sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
uso concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio, ipokaliemia, ipomagnesemia);
malattie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT; pertanto, si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in queste categorie di pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Pazienti anziani», sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Reazioni avverse», «Sovradosaggio»).

Neuropatia periferica

Sono stati riportati casi di polineuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria rapida, che ha causato parestesie, ipoestesie, disestesie o debolezza muscolare, in pazienti che assumevano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. L'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza muscolare, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato irreversibile.

Disturbi epatobiliari

Durante l'assunzione di levofloxacina sono stati riportati casi di epatite necrotica, fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come la setticemia (vedi sezione «Reazioni avverse»). Ai pazienti si raccomanda di interrompere il trattamento e di consultare un medico se compaiono sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi

In caso di alterazioni della vista o di altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo (vedi sezioni «Reazioni avverse», «Capacità di influire sulla velocità delle reazioni durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari»).

Superinfezione

Durante l'uso di levofloxacina, specialmente prolungato, può svilupparsi infezione opportunistica e crescita di microrganismi resistenti. Se durante il trattamento si verifica una superinfezione, si devono adottare le misure appropriate.

Effetto sugli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un risultato falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto è possibile un risultato falso negativo nell'esame batteriologico in pazienti affetti da tubercolosi.

Aneurisma / dissecazione aortica

I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di sviluppare aneurisma o dissecazione aortica con l'uso di fluorochinoloni, specialmente nei pazienti anziani, nonché rigurgito della valvola aortica e mitrale. In pazienti che hanno assunto fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi esiti letali), e casi di rigurgito/insufficienza di una delle valvole cardiache. Pertanto, gli antibiotici appartenenti alla classe dei fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma/dissecazione aortica o malformazioni congenite delle valvole cardiache; nei pazienti con aneurisma/dissecazione aortica esistente o malattia delle valvole cardiache; e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito della valvola aortica o rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio, sindrome di Marfan, sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, sindrome di Turner, arterite gigantocellulare, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide, aterosclerosi, sindrome di Sjögren, endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma, dissecazione aortica o rottura della valvola aortica aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale acuto, dolore toracico o dorsale, insorgenza improvvisa di dispnea, palpitazioni o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un servizio medico di emergenza.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può verificarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono sottoporsi immediatamente a un esame medico. In caso di sospetto di pancreatite acuta, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta. Se la diagnosi viene confermata, il trattamento con levofloxacina non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Disturbi ematici

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, compresa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di sospetto di uno di questi disturbi, si devono monitorare i parametri ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Periodo di gravidanza. I dati sull'uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati.

A causa della mancanza di studi nell'uomo e del possibile danno al cartilagine articolare in organismi in crescita causato dai chinoloni, la levofloxacina è controindicata in donne in gravidanza e in quelle che allattano al seno. Se durante il trattamento con il medicinale insorge una gravidanza, si deve informare il medico.

Periodo di allattamento. La levofloxacina è controindicata durante l'allattamento. Le informazioni sulla escrezione di levofloxacina nel latte materno sono insufficienti, sebbene altri fluorochinoloni vengano escreti nel latte materno. A causa della mancanza di studi nell'uomo e del possibile danno al cartilagine articolare in organismi in crescita causato dai fluorochinoloni, la levofloxacina non deve essere somministrata a donne che allattano.

Fertilità. La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità e della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influire sulla velocità delle reazioni durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

I pazienti che guidano veicoli o lavorano con macchinari devono essere cauti durante l'assunzione del medicinale a causa delle possibili reazioni avverse neurologiche indesiderate (vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) che possono compromettere la capacità di concentrazione e reazione, creando un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse di Loxof devono essere assunte 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dal tipo e dalla gravità dell'infezione e dalla sensibilità del microrganismo presumibilmente responsabile. Si raccomanda di continuare il trattamento con Loxof almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell'assenza di microrganismi.

Il medicinale può essere utilizzato per completare il ciclo terapeutico nei pazienti che hanno mostrato miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina in soluzione per infusione, utilizzando lo stesso dosaggio.

Le compresse di Loxof devono essere deglutite intere, senza masticarle, accompagnandole con un'adeguata quantità di liquido. Possono essere assunte sia durante i pasti che tra un pasto e l'altro.

Il medicinale deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina (solo per le formulazioni contenenti alluminio o magnesio nei tamponi) e sucralfato (vedere il paragrafo "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Qualora sia necessario un dosaggio inferiore a 500 mg, si deve utilizzare il medicinale in un'altra forma farmaceutica o con un diverso contenuto del principio attivo.

Posologia nei pazienti adulti con funzionalità renale normale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min

Tabella 3

Indicazioni	Dose giornaliera	Numero di somministrazioni al giorno	Durata del trattamento
Sinusite batterica acuta	500 mg	1 volta	10–14 giorni
Riacutizzazione della bronchite batterica cronica	500 mg	1 volta	7–10 giorni
Pneumonie non ospedaliere	500 mg	1–2 volte	7–14 giorni
Pielonefrite	500 mg	1 volta	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie, compresa la pielonefrite	500 mg	1 volta	10–14 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg	1 volta	28 giorni
Infezioni della pelle e dei tessuti molli	500 mg	1–2 volte	7–14 giorni
Antrace polmonare	500 mg	1 volta	8 settimane

Dosaggio per pazienti con compromissione della funzionalità renale, il cui clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min

Tabella 4

	Regime di dosaggio (in base alla gravità dell'infezione e alla forma nosologica)
	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
Clearance della creatinina	prima dose – 250 mg;	prima dose – 500 mg;	prima dose – 500 mg;
50–20 ml/min	successive – 125 mg/24 ore	successive – 250 mg/24 ore	successive – 250 mg/12 ore
19–10 ml/min	successive – 125 mg/48 ore	successive – 125 mg/24 ore	successive – 125 mg/12 ore
<10 ml/min (nonché durante emodialisi e PDCA 1)	successive – 125 mg/48 ore	successive – 125 mg/24 ore	successive – 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non è richiesta alcuna correzione del dosaggio, poiché la levofloxacina viene minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»: Tendinite e rotture tendinee. Prolungamento dell’intervallo QT).

Pediatria. L’uso di Loxof è controindicato nei bambini, poiché non può essere escluso un danno alla cartilagine articolare (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi più importanti del sovradosaggio sono alterazioni del sistema nervoso centrale (confusione, capogiri, alterazione della coscienza e crisi convulsive, mioclonus, allucinazioni e tremore); reazioni a carico del sistema gastrointestinale, come nausea ed erosione delle mucose; possibile prolungamento dell’intervallo QT.

Trattamento. Il trattamento è sintomatico. Si raccomanda un monitoraggio ECG, poiché potrebbe verificarsi un prolungamento dell’intervallo QT. Per proteggere la mucosa gastrica si utilizzano agenti antacidi. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale o la CAPD, non è efficace nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella tabella 5 è stata determinata secondo i seguenti criteri: molto comune (>1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da >1/1000 a <1/100), raro (da >1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), sconosciuto (non può essere determinato dai dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Classe di sistema organo	comune	non comune	raro	sconosciuto
Infezioni e infestazioni		infezioni fungine, comprese quelle da funghi del genere Candida, proliferazione di altri microrganismi resistenti
Apparato emolinfopoietico		leucopenia, eosinofilia	trombocitopenia, neutropenia	insufficienza del midollo osseo, compresa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica
Sistema immunitario			angioedema, ipersensibilità (vedere sezione «Avvertenze particolari»)	shock anafilattico/ anafilattoide1 (vedere sezione «Avvertenze particolari»)
Sistema endocrino		anoressia	ipoglicemia, soprattutto nei pazienti diabetici, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (vedere sezione «Avvertenze particolari»)	iperglicemia, coma ipoglicemico (vedere sezione «Avvertenze particolari»)
Psichiatrici*	insonnia	ansia, irrequietezza, stati di paura, confusione mentale, nervosismo	reazioni psicotiche (inclusi allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni insoliti, incubi notturni	mania, reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri o azioni suicidarie (vedere sezione «Avvertenze particolari»)
Sistema nervoso*	cefalea, capogiri	sonnolenza, tremore, disgeusia (disturbo soggettivo del gusto)	convulsioni (vedere sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»), parestesia	mioclono, neuropatia sensoriale o sensorimotoria periferica (vedere sezione «Avvertenze particolari»), alterazione dell'olfatto (parosmia), inclusa anosmia (perdita dell'olfatto), discinesia (disturbo della coordinazione motoria), disturbi extrapiramidali, ageusia, sincope (perdita di coscienza), ipertensione endocranica benigna
Organi della vista*			disturbi visivi, come offuscamento della vista, visione sfocata (vedere sezione «Avvertenze particolari»)	perdita temporanea della vista (vedere sezione «Avvertenze particolari»), uveite
Organi dell'udito e dell'equilibrio*		vertigini	acufeni	perdita dell'udito, disturbi dell'udito
Apparato cardiaco			tachicardia, sensazione di palpitazioni	tachicardia ventricolare, che può portare all'arresto cardiaco, aritmia ventricolare tipo torsione di punta (soprattutto in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT), allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (vedere sezioni «Avvertenze particolari»: Allungamento dell'intervallo QT e «Sovradosaggio»)
Apparato vascolare**			ipotensione arteriosa
Apparato respiratorio		dispnea (affanno)		broncospasmo, pneumonite allergica
Apparato gastrointestinale	diarrea, vomito, nausea	dolore addominale, dispepsia, meteorismo / gonfiore addominale, stipsi		diarrea emorragica, che può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa (vedere sezione «Avvertenze particolari»), pancreatite
Disturbi epatobiliari	aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)	aumento della bilirubina nel sangue		itterizia e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta (a volte letali), soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (vedere sezione «Avvertenze particolari»), epatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo2		eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi	Reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eritema fisso da farmaco	iperpigmentazione cutanea, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilità (vedere sezione «Avvertenze particolari»), vasculite leucocitoclastica, stomatite
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*		artralgia mialgia	lesioni tendinee (vedere sezione «Avvertenze particolari»), compresa infiammazione (tendinite) (ad esempio, del tendine d'Achille); debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante nei pazienti con miastenia grave (vedere sezione «Avvertenze particolari»)	rabdomiolisi, rottura del tendine (ad esempio, del tendine d'Achille; vedere sezione «Avvertenze particolari»), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite
Apparato renale e urinario		aumento della creatinina nel siero	insufficienza renale acuta (ad esempio, da nefrite interstiziale)
Disturbi generali		astenia	aumento della temperatura corporea (piressia)	dolore (inclusi dolore alla schiena, al torace e agli arti)

1 Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose.

2 Reazioni a carico della cute e delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose.

* In rari casi, in pazienti trattati con chinolonici e fluorochinolonici, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state riportate reazioni avverse gravi, potenzialmente irreversibili e invalidanti, di durata prolungata (mesi o anni), che interessano diversi sistemi, talvolta contemporaneamente, e gli organi di senso (inclusi eventi come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, nonché alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto).

** In pazienti trattati con fluorochinolonici sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi esiti letali), nonché rigurgito/insufficienza di una delle valvole cardiache (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Descrizione di singole reazioni avverse

Durante il periodo successivo all'immissione in commercio dei fluorochinolonici, nei pazienti sono comparsi sintomi neuro-psichiatrici, come ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, nevralgia e disturbi della concentrazione. Tali manifestazioni possono rappresentare l'espressione di reazioni avverse gravi, prolungate e invalidanti indotte dai fluorochinolonici, che possono portare alla perdita della capacità lavorativa.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Essa consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo protetto dalla luce e dall'umidità e al riparo dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

5 compresse in un blister; 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.