Loxidol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LOXIDOL (LOXIDOL)

Composizione:

Principio attivo: meloxicam;

1 fiala (1,5 ml) di soluzione contiene 15 mg di meloxicam;

Eccipienti: meglumina, glicofurol, polossamero 188, glicina, cloruro di sodio, soluzione di idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo con sfumature verdi.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Codice ATC M01AC06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meloxicam è un farmaco non steroideo antinfiammatorio (FANS) appartenente al gruppo degli oxicam, con proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche.

Meloxicam ha dimostrato un'elevata attività antinfiammatoria in tutti i modelli sperimentali standard di infiammazione. Come per gli altri FANS, il meccanismo d'azione esatto rimane sconosciuto. Tuttavia, esiste un meccanismo d'azione comune a tutti i FANS (incluso meloxicam): l'inibizione della biosintesi delle prostaglandine, che sono mediatori dell'infiammazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Meloxicam viene completamente assorbito dopo somministrazione intramuscolare. La biodisponibilità relativa rispetto a quella dopo somministrazione orale è quasi del 100%. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose quando si passa dalla via intramuscolare a quella orale. Dopo iniezione intramuscolare di 15 mg, la concentrazione massima nel plasma è di circa 1,6–1,8 µg/ml e viene raggiunta entro 1–6 ore.

Distribuzione

Meloxicam si lega in misura elevatissima alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99%). Penetra nel liquido sinoviale, dove la sua concentrazione è circa la metà di quella nel plasma. Il volume di distribuzione è basso, mediamente pari a 11 l dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, con deviazioni individuali comprese tra il 7 e il 20%. Il volume di distribuzione dopo somministrazione orale ripetuta di dosi di meloxicam (da 7,5 a 15 mg) è di 16 l, con coefficiente di variazione compreso tra l'11 e il 32%.

Metabolismo

Meloxicam subisce un ampio metabolismo epatico. Nell'urina sono stati identificati quattro diversi metaboliti di meloxicam, farmacodinamicamente inattivi. Il metabolita principale, il 5’-carbossimeloxicam (60% della dose), si forma per ossidazione del metabolita intermedio 5’-idrossimetilmeloxicam, che viene eliminato in misura minore (9% della dose).

Studi in vitro suggeriscono che l'isoenzima CYP 2C9 svolge un ruolo importante nel processo metabolico, mentre gli isoenzimi CYP 3A4 hanno un ruolo minore. L'attività della perossidasi nei pazienti potrebbe essere responsabile della formazione di altri due metaboliti, che rappresentano rispettivamente il 16% e il 4% della dose somministrata.

Eliminazione

L'eliminazione di meloxicam avviene principalmente sotto forma di metaboliti, in parti uguali attraverso urine e feci. Meno del 5% della dose giornaliera viene escreto inalterato nelle feci, mentre una quantità trascurabile viene eliminata con le urine. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è compreso tra 13 e 25 ore, a seconda della via di somministrazione (orale, intramuscolare o endovenosa). Il clearance plasmatico è di circa 7–12 ml/min dopo una singola dose orale, endovenosa o rettale.

Linearità della dose

Meloxicam mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo della dose terapeutica da 7,5 a 15 mg, dopo somministrazione orale e intramuscolare.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza epatica/renale

L'insufficienza epatica e renale di grado lieve-moderato non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica di meloxicam. I pazienti con insufficienza renale moderata hanno mostrato un clearance totale significativamente più elevato. È stata osservata una riduzione del legame alle proteine plasmatiche nei pazienti con insufficienza renale terminale. Nell'insufficienza renale terminale, l'aumento del volume di distribuzione può portare a un incremento della concentrazione di meloxicam libero. La dose giornaliera non deve superare i 7,5 mg (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani di sesso maschile, i parametri farmacocinetici medi sono simili a quelli dei volontari giovani di sesso maschile. Nelle pazienti anziane, i valori di AUC sono più elevati e il tempo di dimezzamento è più lungo rispetto a quelli dei giovani volontari di entrambi i sessi. Il clearance plasmatico medio allo stato stazionario nei pazienti anziani è risultato leggermente inferiore rispetto ai giovani volontari (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico a breve termine delle crisi acute di artrite reumatoide e di spondilite anchilosante, quando non è possibile ricorrere ad altre vie di somministrazione.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva, ad altri componenti del medicinale o ad altre sostanze attive con azione simile, come i FANS, acido acetilsalicilico.

• Anamnesi di sintomi di ipersensibilità (inclusi sintomi di asma, polipi nasali, angioedema, orticaria) all’acido acetilsalicilico o ai FANS.

• Ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale in atto o recidive anamnestiche (due o più episodi evidenti di ulcera peptica o emorragia).

• Emorragia gastrointestinale o perforazione correlata a precedente terapia con FANS in anamnesi.

• Emorragia gastrointestinale, emorragia cerebrovascolare in anamnesi o altri disturbi della coagulazione.

• Insufficienza cardiaca, epatica o renale grave (senza dialisi).

• Trattamento del dolore perioperatorio nell’innesto di bypass coronarico (CABG).

• Disturbi dell’emostasi o contemporanea somministrazione di anticoagulanti (controindicazioni legate alla via di somministrazione).

• Terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

• Età pediatrica inferiore a 18 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Rischi associati all’iperkaliemia.

Alcuni medicinali o gruppi terapeutici possono indurre iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparina (a basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim.

L’insorgenza di iperkaliemia può dipendere dalla presenza di fattori ad essa correlati. Il rischio di iperkaliemia aumenta se i medicinali sopra citati vengono somministrati contemporaneamente al meloxicam.

Interazioni farmacodinamiche.

Altri FANS e acido acetilsalicilico.

Possibile potenziamento della tossicità dei FANS. Non è raccomandata la somministrazione concomitante con altri FANS (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»), inclusi l’acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie ≥500 mg per dose singola o ≥3 g di dose giornaliera totale.

Corticosteroidi (ad esempio, glucocorticoidi).

Possibile aumento del rischio di emorragia o di ulcere gastrointestinali. La somministrazione concomitante di questi farmaci deve essere effettuata con cautela.

Anticoagulanti o eparina.

Significativo aumento del rischio di emorragia dovuto all’inibizione della funzione piastrinica e al danno della mucosa gastroduodenale. I FANS possono potenziare l’effetto di anticoagulanti come il warfarin (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di FANS con anticoagulanti o eparina nella pratica geriatrica o a dosi terapeutiche (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). A causa della somministrazione intramuscolare della soluzione iniettabile di meloxicam, questo medicinale è controindicato nei pazienti in trattamento con anticoagulanti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). In altri casi (ad esempio, dosi profilattiche), l’uso di eparina richiede cautela a causa del rischio aumentato di emorragia.

Farmaci trombolitici e antiaggreganti.

Possibile aumento del rischio di emorragia dovuto all’inibizione della funzione piastrinica e al danno della mucosa gastroduodenale.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

Possibile aumento del rischio di emorragia gastrointestinale.

Diuretici, inibitori dell’ACE e ARA II.

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterata funzionalità renale (ad esempio, pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE o ARA II e medicinali inibitori della cicloossigenasi può portare a un ulteriore peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. La somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e la funzionalità renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Altri farmaci antipertensivi (ad esempio, beta-bloccanti).

Possibile riduzione dell’effetto antipertensivo (dovuta all’inibizione dei prostaglandini con effetto vasodilatatore).

Inibitori della calcineurina (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus).

Possibile potenziamento della nefrotossicità (mediata dagli effetti dei prostaglandini renali). In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani.

Deferasirox.

Possibile aumento del rischio di reazioni avverse gastrointestinali. La somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Interazioni farmacocinetiche.

Litio.

È stato riportato che i FANS aumentano la concentrazione plasmatica di litio (a causa della ridotta escrezione renale del litio), che può raggiungere livelli tossici. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di litio e FANS (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Se necessario, durante l’uso di questa combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio all’inizio del trattamento, durante l’aggiustamento della dose e alla sua interruzione.

Metotrexato.

I FANS possono ridurre la secrezione tubulare del metotrexato, aumentandone così la concentrazione plasmatica. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di FANS a pazienti che assumono alte dosi di metotrexato (oltre 15 mg/settimana) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Il rischio di interazione tra FANS e metotrexato deve essere considerato anche nei pazienti che assumono basse dosi di metotrexato, in particolare in presenza di compromissione renale. Se necessario, durante l’uso di questa combinazione, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici e della funzionalità renale. È necessaria cautela se l’assunzione concomitante di FANS e metotrexato dura per 3 giorni consecutivi, poiché il livello plasmatico di metotrexato può aumentare e potenziare la tossicità. Sebbene la farmacocinetica del metotrexato (15 mg/settimana) non sia influenzata dalla somministrazione concomitante di meloxicam, si ritiene che la tossicità ematologica del metotrexato possa aumentare con il trattamento con FANS (vedi informazioni sopra riportate) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pemetrexed.

Possibile riduzione dell’eliminazione del pemetrexed e aumento della frequenza di reazioni avverse correlate al pemetrexed. Nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min), la somministrazione concomitante di questa combinazione (meloxicam a dose di 15 mg) deve essere effettuata con cautela. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min), l’assunzione di meloxicam deve essere sospesa 5 giorni prima dell’infusione di pemetrexed, nel giorno dell’infusione e per 2 giorni successivi. Se necessario, durante l’uso di questa combinazione, i pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente per quanto riguarda l’insorgenza di mielosoppressione e reazioni avverse gastrointestinali. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <45 ml/min), la somministrazione concomitante di meloxicam con pemetrexed non è raccomandata.

Colestiramina.

Possibile accelerazione dell’eliminazione del meloxicam (a causa dell’interruzione del circolo entericoepatico), con conseguente aumento del 50% del clearance del meloxicam e riduzione della sua emivita a 13±3 ore. Questa interazione è clinicamente rilevante.

Farmaci antidiabetici orali (derivati delle sulfoniluree, nateglinide).

Il meloxicam viene eliminato quasi completamente attraverso il metabolismo epatico, mediato per circa due terzi dagli enzimi del citocromo P450 (principalmente CYP 2C9 e secondariamente CYP 3A4) e per un terzo attraverso altri percorsi, come l’ossidazione perossidasica. Va considerata la possibilità di interazioni farmacocinetiche quando si somministra meloxicam contemporaneamente a medicinali che inibiscono o sono metabolizzati da CYP 2C9 e/o CYP 3A4. Interazioni mediate da CYP 2C9 possono verificarsi in combinazione con medicinali come gli antidiabetici orali (derivati delle sulfoniluree, nateglinide). Poiché tale interazione può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di questi medicinali e del meloxicam, in caso di somministrazione concomitante si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per la comparsa di ipoglicemia.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra meloxicam e antiacidi, cimetidina o digossina.

Bambini.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche di impiego.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario al controllo della malattia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e le informazioni sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportate di seguito).

Non deve essere superata la dose giornaliera massima raccomandata. In caso di insufficiente effetto terapeutico, non deve essere utilizzato un ulteriore FANS, poiché ciò potrebbe aumentare la tossicità senza che siano dimostrati vantaggi terapeutici. È inoltre necessario evitare la somministrazione contemporanea di meloxicam con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.

Il meloxicam non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti che necessitano di sollievo dal dolore acuto.

In assenza di miglioramento dopo alcuni giorni, i vantaggi clinici del trattamento devono essere rivalutati.

È necessario prestare attenzione alla presenza di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica in anamnesi, al fine di assicurare un trattamento completo prima dell'inizio della terapia con meloxicam. Occorre inoltre considerare costantemente la possibilità di recidiva nei pazienti trattati con meloxicam e in quelli con anamnesi di tali condizioni.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Come con altri FANS, emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione potenzialmente letali possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi precedenti o con malattie gastrointestinali gravi in anamnesi.

Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione è maggiore con dosi elevate di FANS, nei pazienti con ulcera in anamnesi (soprattutto se complicata da emorragia o perforazione) e nei pazienti anziani. A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con la dose efficace più bassa. Per questi pazienti si deve considerare una terapia combinata con farmaci protettivi (come misoprostolo o inibitori della pompa protonica), così come per i pazienti che necessitano di somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basso dosaggio o di altri farmaci che aumentano i rischi gastrointestinali (vedere informazioni riportate di seguito e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti con tossicità gastrointestinale in anamnesi, specialmente ai pazienti anziani, si deve raccomandare di riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (soprattutto emorragia gastrointestinale), in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Non è raccomandato l'uso di meloxicam nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come eparina come terapia radicale o in ambito geriatrico, anticoagulanti come warfarin o altri FANS, inclusi acido acetilsalicilico in dosi ≥500 mg per dose o ≥3 g di dose giornaliera totale.

In caso di emorragia gastrointestinale o ulcera, il farmaco deve essere interrotto.

I FANS devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con malattie gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sul fegato.

Fino al 15% dei pazienti che assumono FANS (incluso meloxicam) può presentare un aumento di uno o più test epatici. Tali alterazioni di laboratorio possono progredire, rimanere invariate o essere transitorie durante il proseguimento del trattamento. Aumenti marcati di ALT o AST (circa 3 volte o più rispetto al valore normale) sono stati osservati nell'1% dei pazienti durante studi clinici con FANS. Sono stati inoltre riportati casi rari di gravi reazioni epatiche, inclusa itterizia, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, alcune delle quali con esito fatale.

I pazienti con sintomi o sospetto di disfunzione epatica o con alterazioni dei test epatici devono essere valutati per lo sviluppo di sintomi di insufficienza epatica più grave durante il trattamento. Se i segni e sintomi clinici indicano lo sviluppo di malattia epatica o se si osservano manifestazioni sistemiche della malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), il farmaco deve essere interrotto.

Effetti sul sistema cardiovascolare.

Si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata in anamnesi, poiché con l'uso di FANS sono stati osservati ritenzione idrica ed edema.

Nei pazienti con fattori di rischio, si raccomanda un monitoraggio clinico della pressione arteriosa all'inizio del trattamento, specialmente all'inizio del trattamento con meloxicam.

Dati di studi ed epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate e con trattamento prolungato) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici vascolari (ad esempio infarto del miocardio o ictus). I dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con il meloxicam.

La terapia con meloxicam deve essere effettuata solo dopo un'attenta valutazione nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica documentata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare. Una simile valutazione è necessaria prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

I FANS possono aumentare il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi, infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. L'aumento del rischio è correlato alla durata del trattamento. I pazienti con malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolari possono avere un rischio aumentato.

Effetti sulla cute.

Durante l'uso di meloxicam sono state riportate gravi reazioni cutanee potenzialmente letali: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio maggiore di sviluppare sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica si verifica nelle prime settimane di trattamento. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e deve essere monitorata attentamente la risposta cutanea. Se un paziente presenta sintomi o segni di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), il farmaco deve essere interrotto. È fondamentale diagnosticare precocemente e interrompere l'assunzione di qualsiasi farmaco che possa causare gravi reazioni cutanee: sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. Ciò è associato a una prognosi migliore in caso di gravi reazioni cutanee. Se un paziente ha sviluppato sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica durante il trattamento con meloxicam, il farmaco non deve mai essere riutilizzato in futuro.

Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaco con l'uso di meloxicam.

Il farmaco non deve essere riutilizzato nei pazienti con anamnesi di eruzione fissa da farmaco associata all'uso di meloxicam.

Una possibile reattività crociata può verificarsi con altri oxicam.

Reazioni anafilattiche.

Come con altri FANS, reazioni anafilattiche possono verificarsi in pazienti senza nota sensibilità al meloxicam. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con triade dell'aspirina. Questo complesso sintomatico si verifica in pazienti con asma, nei quali è stata riportata rinite con o senza polipi nasali o che hanno manifestato broncospasmo grave, potenzialmente fatale, dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS. Devono essere intraprese misure di emergenza in caso di reazione anafilattoide.

Effetti sui parametri di funzionalità epatica e renale.

Come con la maggior parte dei FANS, sono stati descritti casi isolati di aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina plasmatica o di altri parametri di funzionalità epatica, così come aumento della creatinina e dell'azotemia plasmatica e altre alterazioni di laboratorio. Nella maggior parte dei casi, tali alterazioni sono state lievi e transitorie. In caso di conferma di alterazioni significative o persistenti, il farmaco deve essere interrotto e devono essere effettuati test di controllo.

Effetti sui reni.

I FANS, attraverso l'inibizione dell'effetto vasodilatatore renale delle prostaglandine, possono indurre insufficienza renale funzionale a causa della riduzione della filtrazione glomerulare. Questo effetto indesiderato è dose-dipendente. All'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, si raccomanda un attento monitoraggio della diuresi e della funzionalità renale nei pazienti con i seguenti fattori di rischio: età avanzata; somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA II), sartani, diuretici; ipovolemia (di qualsiasi origine); insufficienza cardiaca congestizia; insufficienza renale; sindrome nefrotica; nefropatia da lupus; grave disfunzione epatica (albumina plasmatica <25 g/l o ≥10 g/l secondo la classificazione Child-Pugh).

In rari casi, i FANS possono causare nefrite interstiziale, glomerulonefrite, necrosi midollare renale o sindrome nefrotica.

La dose di meloxicam nei pazienti con insufficienza renale terminale in trattamento dialitico non deve superare 7,5 mg. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la dose non deve essere ridotta (clearance della creatinina >25 ml/min).

Effetti sull'equilibrio idroelettrolitico.

I FANS possono aumentare la ritenzione di sodio, potassio e acqua e influire sugli effetti natriuretici dei diuretici. Inoltre, può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo dei farmaci ipotensivi. Di conseguenza, in pazienti sensibili possono accelerarsi o peggiorare edema, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio clinico nei pazienti con tali rischi (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Iperkaliemia.

Durante l'uso di meloxicam può svilupparsi iperkaliemia, che può essere indotta da diabete mellito o dall'uso concomitante di farmaci che aumentano la kaliemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali casi, è necessario effettuare regolarmente il controllo del livello di potassio nel plasma.

Combinazione con pemetrexed.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata che ricevono pemetrexed, il trattamento con meloxicam deve essere sospeso almeno 5 giorni prima, nel giorno e almeno 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani e pazienti con rischio aumentato di effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono spesso peggiori nei pazienti anziani, deboli o debilitati, che richiedono un attento monitoraggio. Come con altri FANS, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani, nei quali è più probabile un deterioramento della funzionalità renale, epatica e cardiaca. I pazienti anziani hanno una frequenza maggiore di effetti indesiderati con l'uso di FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Mascheramento dei sintomi di malattie infettive.

Il meloxicam, come ogni altro FANS, può mascherare i sintomi di malattie infettive.

Reazioni nel sito di iniezione.

Come con l'applicazione intramuscolare di altri FANS, può verificarsi ascesso o necrosi nel sito di iniezione.

Effetti sulla fertilità.

Il meloxicam può avere effetti negativi sulla funzione riproduttiva e non è raccomandato alle donne che desiderano rimanere incinte. Alle donne che pianificano una gravidanza o che sono in trattamento per infertilità, si deve considerare la possibilità di interrompere il farmaco (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Mascheramento di infiammazione e febbre.

L'azione farmacologica del meloxicam nel ridurre febbre e infiammazione può complicare la diagnosi in caso di sospetto stato doloroso non infettivo.

Trattamento con corticosteroidi.

Il meloxicam non può sostituire i corticosteroidi nel trattamento dell'insufficienza da corticosteroidi.

Reazioni ematologiche.

Anemia può verificarsi in pazienti che assumono FANS, inclusi meloxicam. Ciò può essere correlato alla ritenzione idrica, emorragia gastrointestinale di origine sconosciuta (macroscopica o non completamente descritta) o a un effetto incompletamente caratterizzato sull'eritropoiesi. Con l'uso prolungato del farmaco, si deve controllare l'emoglobina o l'ematocrito se sono presenti sintomi e segni di anemia.

I FANS inibiscono l'aggregazione piastrinica e possono prolungare il tempo di sanguinamento in alcuni pazienti. A differenza dell'acido acetilsalicilico, il loro effetto sulla funzione piastrinica è quantitativamente minore, di breve durata e reversibile. Durante il trattamento, si deve monitorare attentamente lo stato di pazienti con possibili effetti indesiderati sulla funzione piastrinica, in particolare alterazioni della coagulazione, o pazienti che assumono anticoagulanti.

Uso in pazienti con asma.

I pazienti con asma possono avere asma sensibile all'aspirina. L'uso di acido acetilsalicilico (aspirina) in tali pazienti è associato a broncospasmo grave, potenzialmente fatale. A causa della reattività crociata, inclusa broncospasmo, tra acido acetilsalicilico e altri FANS, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con asma.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala da 1,5 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione e del feto. I dati epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo e di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nel primo trimestre di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l'aumento della dose e della durata del trattamento.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di meloxicam può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di coartazione del dotto arterioso dopo trattamento nel II trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali si è risolta dopo l'interruzione del trattamento.

Durante il I e II trimestre di gravidanza, il medicinale non deve essere utilizzato, salvo in caso di assoluta necessità. Se una donna cerca di rimanere incinta o assume meloxicam durante il I e II trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere le più basse possibili.

Dopo l'esposizione a meloxicam per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione, si deve considerare un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e coartazione del dotto arterioso. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios o coartazione del dotto arterioso.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono comportare rischi per il feto:

• tossicità cardio-polmonare (precoce coartazione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligoidroamnios (vedere sopra);

possibili rischi negli ultimi stadi di gravidanza per madre e neonato:

• prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante anche a dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, con ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, il medicinale è controindicato nel III trimestre di gravidanza.

Allattamento.

Sebbene non vi siano dati specifici sul meloxicam, è noto che i FANS possono passare nel latte materno. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per le donne durante l'allattamento.

Fertilità.

Il meloxicam, come altri medicinali che inibiscono la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandina, può avere effetti negativi sulla funzione riproduttiva ed è sconsigliato alle donne che desiderano rimanere incinte. Pertanto, per le donne che pianificano una gravidanza o che sono in trattamento per infertilità, si deve considerare la possibilità di interrompere il farmaco.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del meloxicam sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, sulla base del profilo farmacodinamico e degli effetti indesiderati osservati, si può presumere che il meloxicam non abbia effetti o abbia effetti trascurabili su tali attività. Tuttavia, ai pazienti che presentano disturbi della funzione visiva, inclusa visione offuscata, vertigini, sonnolenza, vertigini o altri disturbi del sistema nervoso centrale, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione intramuscolare.

Dosaggio.

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 15 mg (1 iniezione) una volta al giorno.

Non superare la dose di 15 mg al giorno.

Il trattamento deve limitarsi a 1 iniezione all'inizio dell'uso, con una durata massima di 2-3 giorni in casi eccezionali giustificati (ad esempio, quando la somministrazione orale o rettale non è possibile). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È necessario valutare periodicamente il bisogno del paziente di un sollievo sintomatico e la sua risposta al trattamento.

Categorie di pazienti particolari.

Pazienti anziani e pazienti con aumentato rischio di reazioni avverse.

La dose raccomandata per i pazienti anziani è di 7,5 mg al giorno. Nei pazienti con aumentato rischio di reazioni avverse si deve iniziare il trattamento con 7,5 mg al giorno (metà fiala da 1,5 ml) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi, la dose non deve superare i 7,5 mg al giorno (metà fiala da 1,5 ml).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata o media (ossia con clearance della creatinina superiore a 25 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Per quanto riguarda i pazienti con grave insufficienza renale non sottoposti a dialisi, vedere la sezione «Controindicazioni».

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna riduzione della dose. Per quanto riguarda i pazienti con grave insufficienza epatica, vedere la sezione «Controindicazioni».

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato lentamente mediante iniezione intramuscolare profonda nel quadrante superiore esterno della natica, rispettando rigorosamente le norme di asepsi. In caso di somministrazione ripetuta, si raccomanda di alternare la natica destra e sinistra. Prima dell'iniezione è importante verificare che la punta dell'ago non sia penetrata in un vaso sanguigno.

L'iniezione deve essere interrotta immediatamente in caso di forte dolore durante la somministrazione.

In caso di protesi dell'anca, l'iniezione deve essere effettuata nell'altra natica.

Per la prosecuzione del trattamento si devono utilizzare le forme orali di meloxicam.

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sintomi.

I sintomi di un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a sonnolenza, letargia, nausea, vomito e dolore epigastrico, che in genere sono reversibili con un trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Un'intossicazione grave può portare a ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, disfunzione epatica, depressione respiratoria, coma, convulsioni, insufficienza cardiovascolare e arresto cardiaco. Sono state riportate reazioni anafilattoidi durante il trattamento terapeutico con FANS, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare una terapia sintomatica e di supporto. Studi hanno dimostrato un aumento dell'eliminazione del meloxicam con l'assunzione di 4 g di colestiramina tre volte al giorno.

Effetti indesiderati.

I dati degli studi e i dati epidemiologici permettono di ipotizzare che l'uso di alcuni FANS (in particolare a dosi elevate e durante un trattamento prolungato) possa essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici vascolari, come infarto del miocardio o ictus (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Edemi, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca sono stati osservati durante il trattamento con FANS.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati sono di origine gastrointestinale. Possono verificarsi ulcera peptica, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta letali, soprattutto nei pazienti di età avanzata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Durante il trattamento sono stati osservati nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, vomito di sangue, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Gastrite è stata osservata con minore frequenza.

Sono stati riportati gravi effetti cutanei: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Criteri di valutazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

non comune – anemia; raro – alterazioni degli esami ematici rispetto alla norma (incluso il cambiamento del numero di leucociti), leucopenia, trombocitopenia; molto raro – agranulocitosi (vedere la sezione «Effetti indesiderati gravi e/o comuni specifici»).

Dal sistema immunitario:

non comune – reazioni allergiche (esclusi gli episodi anafilattici o anafilattoidi); frequenza non nota – reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusa la reazione di shock.

Dal sistema psichico:

rado – alterazione dell'umore, incubi; frequenza non nota – confusione mentale, disorientamento, insonnia.

Dal sistema nervoso:

comune – cefalea; non comune – vertigini, sonnolenza.

Da organi della vista:

rado – disturbi della funzione visiva, inclusa visione offuscata, congiuntivite.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare:

non comune – vertigini; raro – acufeni.

Dal cuore:

rado – palpitazioni.

In relazione all'uso di FANS sono stati riportati anche casi di insufficienza cardiaca.

Dal sistema vascolare:

non comune – aumento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), vampate di calore.

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino:

rado – asma in pazienti con reazioni allergiche all'acido acetilsalicilico o ad altri FANS; frequenza non nota – infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse.

Dal tratto gastrointestinale:

molto comune – disturbi gastrointestinali come dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza, meteorismo, diarrea; non comune – emorragia gastrointestinale occulto o macroscopica, stomatite, gastrite, eruttazione; raro – colite, ulcera gastroduodenale, esofagite; molto raro – perforazione gastrointestinale; frequenza non nota – pancreatite.

L'ulcera peptica, la perforazione o l'emorragia gastrointestinale possono essere gravi e potenzialmente letali, soprattutto nei pazienti di età avanzata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Dal sistema epatobiliare:

non comune – alterazioni degli esami di funzionalità epatica (ad esempio, aumento dei livelli di transaminasi o bilirubina); molto raro – epatite; frequenza non nota – ittero, insufficienza epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

non comune – edema angioneurotico, prurito, eruzioni cutanee; raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria; molto raro – dermatite bollosa, eritema multiforme; frequenza non nota – reazioni di fotosensibilizzazione, dermatite esfoliativa, eruzione fissa da farmaco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Dal sistema urinario:

non comune – ritenzione di sodio e acqua, iperkaliemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), alterazioni degli esami di funzionalità renale (aumento dei livelli di creatinina e/o urea nel plasma); molto raro – insufficienza renale acuta, in particolare nei pazienti a rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); frequenza non nota – infezioni delle vie urinarie, alterazioni della frequenza della minzione.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

frequenza non nota – infertilità femminile, ritardo dell'ovulazione.

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo:

frequenza non nota – artralgia, dolore alla schiena, segni e sintomi correlati alle articolazioni.

Da organismo nel suo complesso e reazioni nel sito di somministrazione:

comune – indurimento nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione; non comune – edemi, inclusi edemi degli arti inferiori; frequenza non nota – sintomi simil-influenzali.

Effetti indesiderati gravi e/o comuni specifici.

Sono stati riportati casi molto rari di agranulocitosi in pazienti che assumevano meloxicam e altri medicinali potenzialmente mielotossici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti indesiderati precedentemente non osservati con il meloxicam, ma tipici di altri farmaci di questa classe farmacoterapeutica.

Danno renale organico, che probabilmente porta a insufficienza renale acuta: sono stati riportati casi molto rari di nefrite interstiziale, necrosi tubulare acuta, sindrome nefrotica e necrosi papillare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati osservati dopo la commercializzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

A causa della possibile incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci nello stesso siringa.

Confezione.

1,5 ml di soluzione in una fiala di vetro; 3 fiale in un imballaggio blister; 1 imballaggio blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.O. Rompharm Company S.R.L., Romania /
S.C. Rompharm Company S.R.L., Romania.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Città di Otopeni, strada Eroilor n. 1A, 075100, giud. Ilfov /
Otopeni city, Eroilor str. n. 1A, 075100, jud. Ilfov.

Richiedente.

S.R.L. «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.